2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法

2023-07-09 04:20:11 3

專利名稱：：2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法
技術領域：
：本發明涉及降血脂藥物匹伐他汀的合成中間體2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3_甲醇的製備方法。
背景技術：
：2-環丙基-4_(4'_氟苯基)喹啉-3-羧酸酯及其還原產物2-環丙基_4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇均是合成HMG-CoA還原酶抑制劑類降血脂藥物匹伐他汀(Pitavastatin)的關鍵中間體。文獻報導2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的合成方法一般採用等摩爾量的酸作為催化劑催化2-氨基-4'_氟_二苯甲酮與3-環丙基-3-氧代丙酸酯進行環合反應製得，所用催化劑無法回收套用。請參見下表l，其中列舉了現有技術中所採用的各種2-氨基-4'-氟-二苯甲酮與3-環丙基-3-氧代丙酸酯進行環合反應的製備方法。表1中編號16的文獻中均採用等摩爾量的酸作為催化劑進行所述反應，編號7的文獻中採用0.25倍摩爾量濃硫酸作為催化劑在醋酸中反應，但所得收率只有73.9%。表l文獻中通過環合反應製備2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的方法tableseeoriginaldocumentpage3tableseeoriginaldocumentpage4
發明內容本發明需要解決的技術問題是提供一種2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法，以克服上述現有技術存在的缺陷，提供更有利於工業化生產的製備方法。本發明所提供的用於製備2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇的技術方案如下。式I所示化合物2-氨基-4'-氟_二苯甲酮與式11所示化合物3-環丙基_3-氧代丙酸酯在催化量的路易斯酸催化下進行環合反應製得式III所示化合物2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品；該2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉_3-羧酸酯的粗品直接經MgCl廠KBH4還原製得式IV所示化合物2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3_甲醇。tableseeoriginaldocumentpage4其中R二甲基或乙基。在本發明中，所說的路易斯酸選自下列物質中的一種或多種I2、Zn(0Tf)2、Yb(0Tf)3、Bi(0Tf)3、SnCl4、TiCl4、TiCl4、Cp2TiCl2、MgCl2。所述催化量，即路易斯酸的用量相對於2-氨基-4'-氟-二苯甲酮為lmol%40mol%。本發明技術方案中所採用的路易斯酸催化劑具有較高的轉換率，高達92%以上，在催化量下即可以使所述的環合反應較為徹底地進行。因此，按照本發明的技術方案，該環合反應的產物的粗品通常具有較高的純度，不需要後處理即可用作進行下一步反應的起始原料。在本發明中，所說的路易斯酸優選為Zn(OTfh，因為其效果過好，而且相對價廉、易回收。所述催化量，即其用量相對於2-氨基-4'-氟-二苯甲酮優選為5!1101%10mol%。本發明是在有機溶劑中進行的，適合本發明的有機溶劑選自醇類溶劑，如甲醇，乙醇、丙醇、異丙醇或上述溶劑的混合物。本發明中的反應溫度可以為2(TC到20(TC之間，提高溫度有利於加快反應速度，優選為所用溶劑的回流溫度。將上述方法所得的環合產物，即2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品直接用還原劑MgCl廠KBH4進行還原，得到2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇，兩步收率可達80%以上。本發明的優點主要可以分為兩方面1、根據本發明提供的製備方法，2-氨基-4'_氟_二苯甲酮與3-環丙基-3-氧代丙酸酯進行環合反應時，只需要催化量的路易斯酸，例如510mol^的Zn(0Tf)2即可；並且該路易斯酸方便回收套用，回收方法簡單。以Zn(OTfh為例，在反應結束後用水洗滌可將其轉移至水層，再將水層蒸乾即得回收的Zn(OTf)"這可以有效降低生產成本，而且避免了由於使用等當量的酸作為催化劑帶來的環境汙染問題；2、本發明所述的環合反應製備2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯與還原反應製備2-環丙基-4_(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇這兩步反應可以進行連續操作，換言之，這種生產方法不需要對前一步反應所得到的粗品進行額外的處理即可以進行下一步的反應，所得的環合產物的粗品用MgCl廠KBH4進行還原，兩步收率可達80X以上。如果在實際的工業化生產中應用本發明提供的方法，可以避免對所述2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉_3-羧酸酯的粗品的處理步驟，精簡了工藝步驟的同時也有利於提高生產效率。因此，本發明採用催化量的可回收的路易斯酸作為環合反應的催化劑，使得成本大大降低，而將環合反應製備2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯與還原反應製備2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇這兩步進行連續操作，進一步減少了操作流程，更有利於工業化生產。具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限制。實施例1將式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(20.0g，92.9mmol)、式II所示的3-環丙基-3-氧代丙酸酉旨(R=乙基，17.42g，111.5,1)、Zn(OTf)2(1.69g，4.6,1)加入到乙醇(300ml)中，加熱回流30小時後，緩慢蒸餾出部分乙醇，直至原料式I化合物基本消失，停止反應，減壓蒸除溶劑，殘餘物經乙酸乙酯(500ml)溶解，用水(70ml)洗滌有機層溶液，將所得水層分出再濃縮至幹，烘乾得到1.66gZn(OTf)2。乙酸乙酯層經無水MgS04乾燥、減壓濃縮至幹得31.30g式III所示2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品[ESI-MSm/z:[M+l]+336,H-NMR(CDCl3):S1.05(m，5H，C02CH2CH3+CHCH2CH2)，1.36(m，2H，CHCH2CH2)，2.22(m，1H，CHCH2CH2)，4.11(t，2H，CC^C^CHs)，7.17(m，2H，Ar—H)，7.35(m，3H，Ar-H)，7.47(d，1H，Ar-H)，7.65(m，1H，Ar-H)，7.98(m，1H，Ar-H)]。將KBH4(6.81g，0.12mol)、MgCl2(11.40g，0.12mol)投入THF(180ml)中，攪拌下力口熱回流2小時，加入上述製得的2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(200ml)，升溫蒸出大部分THF使反應溫度升至105。C並保溫10小時，冷至室溫，緩慢加入飽和食鹽水(80ml)淬滅反應，分出有機層，水層再用甲苯(100mlX3)萃取，有機層合併後再經飽和食鹽水(100ml)洗滌、無水MgS04乾燥、濃縮、乙酸乙酯-石油醚重結晶得到22.90g2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇，兩步收率84.0%，mp130_132°C。ESI-MSm/z:[M+l]+294一H—NMR(CDC13):S1.07(m，2H，CHCH2C^)，1.37(m，2H，CHC^CH2)，1.72(brs，lH，OH)，2.57(m，1H，CHCH2CH2)，4.73(s，2H，C仏OH)，7.16—7.30(m，6H，Ar_H)，7.35(m，3H，Ar_H)，7.58(m，1H，Ar_H)，7.95(m，1H，Ar_H).實施例2將式I所示化合物2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(10.0g，46.5mmol)、式II所示化合物3-環丙基-3-氧代丙酸酯(R=甲基，7.93g，55.8mmo1)、Zn(OTf)2(0.85g，2.3mmol)加入到乙醇(300ml)中，加熱回流30小時後，緩慢蒸餾出部分乙醇，直至原料式I化合物基本消失，停止反應，減壓蒸除溶劑，殘餘物經乙酸乙酯(250ml)溶解，用水(50ml)洗滌有機層溶液，將所得水層分出再濃縮至幹，烘乾得到0.81gZn(OTf)2。乙酸乙酯層經無水MgS(^乾燥、減壓濃縮至幹得14.85g式III所示2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸甲酯的粗品[ESI-MSm/z:[M+l]+322,H-腿(CDCl3):Sl.02(m，2H，CHCH2CH2)，1.38(m，2H，CHCH2CH2)，2.23(m，1H，CHCH2CH2)，3.65(s，3H，C02CH3)，7.1—7.5(m，6H，Ar—H)，7.69(m，1H，Ar-H)，7.99(m，1H，Ar-H)]。將KBH4(3.43g，60.5mmol)、MgCl2(5.51g，60.5mmo1)投入THF(90ml)中，攪拌下力口熱回流2小時，加入上述製得的式III所示2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(100ml)，升溫蒸出大部分THF使反應溫度升至105t:並保溫10小時，冷至室溫，緩慢加入飽和食鹽水(40ml)淬滅反應，分出有機層，水層再用甲苯(60mlX3)萃取，有機層合併後依次經飽和食鹽水洗滌、無水MgS04乾燥、濃縮、乙酸乙酯_石油醚重結晶得到11.30g式IV所示化合物2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇，兩步收率82.9%。ESI-MSm/z:[M+l]+294,H—NMR(CDCl3):S1.07(m，2H，CHCH2CH2)，1.37(m，2H，CHCH2CH2)，1.72(brs，1H，OH)，2.57(m，1H，2)，4.73(s，2H，CH2OH)，7.16—7.30(m，6H，Ar-H)，7.35(m，3H，Ar-H)，7.58(m，1H，Ar-H)，7.95(m，1H，Ar-H).實施例3將式I所示化合物2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(10.0g，46.5mmol)、式II所示化合物3-環丙基-3-氧代丙酸酯(R=乙基，8.71g，55.8mmo1)、Zn(OTf)2(1.69g，4.6mmo1)加入到乙醇(150ml)中，加熱回流30小時後，緩慢蒸餾出部分乙醇，直至原料式I化合物基本消失，停止反應，減壓蒸除溶劑，殘餘物經乙酸乙酯(300ml)溶解，用水(60ml)洗滌有機層溶液，將所得水層分出再濃縮至幹，烘乾得到1.67gZn(OTf)2。乙酸乙酯層經無水MgS04乾燥、減壓濃縮至幹得15.62g式III所示化合物2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品。將KBH4(3.43g，60.5mmol)、MgCl2(5.51g，60.5mmo1)投入THF(90ml)中，攪拌下力口熱回流2h，加入上述製得的式III化合物的粗品的甲苯溶液(100ml)，升溫蒸出大部分THF使反應溫度升至105t:並保溫10小時，冷至室溫，緩慢加入飽和食鹽水(40ml)淬滅反應，分出有機層，水層再用甲苯(60mlX3)萃取，有機層合併後依次經飽和食鹽水洗滌、無水MgS(^乾燥、濃縮、乙酸乙酯_石油醚重結晶得到11.51g式IV化合物2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉_3-甲醇，兩步收率84.4%。ESI-MSm/z:[M+l]+294,H-NMR(CDCl3):S1.07(m，2H，CHCH2C&)，1.37(m，2H，CHCH2CH2)，1.72(brs，1H，OH)，2.57(m，1H，CHCH2CH2)，4.73(s，2H，CH20H)，7.16-7.30(m，6H，Ar_H)，7.35(m，3H，Ar_H)，7.58(m，1H，Ar_H)，7.95(m，1H，Ar_H)實施例4將式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(20.0g，92.9mmol)、式II所示的3-環丙基-3-氧代丙酸酯(R=乙基，17.42g，lll.5mmol)、Zn(0Tf)2(13.52g，37.2,1)加入到乙醇(300ml)中，加熱回流30小時後，緩慢蒸餾出部分乙醇，直至原料式I化合物基本消失，停止反應，減壓蒸除溶劑，殘餘物經乙酸乙酯(500ml)溶解，用水(70ml)洗滌有機層溶液，將所得水層分出再濃縮至幹，烘乾得到13.35gZn(OTf)2。乙酸乙酯層經無水MgS04乾燥、減壓濃縮至幹得31.52g式III所示2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品。將KBH4(6.81g，0.12mol)、MgCl2(11.40g，0.12mol)投入THF(180ml)中，攪拌下力口熱回流2小時，加入上述製得的2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(200ml)，升溫蒸出大部分THF使反應溫度升至105。C並保溫10小時，冷至室溫，緩慢加入飽和食鹽水(80ml)淬滅反應，分出有機層，水層再用甲苯(100mlX3)萃取，有機層合併後再經飽和食鹽水(100ml)洗滌、無水MgS04乾燥、濃縮、乙酸乙酯-石油醚重結晶得到22.79g2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉_3_甲醇，兩步收率83.6%。ESI-MSm/z:[M+l]+294一H-NMR(CDCl3):S1.07(m，2H，CHCH2C^)，1.37(m，2H，CHCH2CH2)，1.72(brs，1H，OH)，2.57(m，1H，CHCH2CH2)，4.73(s，2H，C^OH)，7.16—7.30(m，6H，Ar—H)，7.35(m，3H，Ar—H)，7.58(m，1H，Ar-H)，7.95(m，1H，Ar-H).實施例5將式I所示的2-氨基-4'-氟-二苯甲酮(5.0g，23.2mmol)、式II所示的3-環丙基-3-氧代丙酸酉旨(R=乙基，4.36g，27.9,1)、Zn(OTf)2(84mg，0.232,1)加入到乙醇(80ml)中，加熱回流50小時後，緩慢蒸餾出乙醇，停止反應，殘餘物經乙酸乙酯(500ml)溶解，用水(70ml)洗滌有機層溶液，將所得水層分出再濃縮至幹，烘乾得到70mgZn(OTf)2。乙酸乙酯層經無水MgS04乾燥、減壓濃縮至幹得6.12g式III所示2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸乙酯的粗品。將KBH4(2.38g，42mmol)、MgCl2(3.99g，42mmo1)投入THF(60ml)中，攪拌下加熱回流2小時，加入上述製得的2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯的粗品的甲苯溶液(70ml)，升溫蒸出大部分THF使反應溫度升至105。C並保溫10小時，冷至室溫，緩慢加入飽和食鹽水(80ml)淬滅反應，分出有機層，水層再用甲苯(50mlX3)萃取，有機層合併後再經飽和食鹽水(40ml)洗滌、無水MgS(^乾燥、濃縮、矽膠柱層析(洗脫劑石油醚乙酸乙酯=5:1)得到1.79g2-環丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉-3-甲醇，兩步收率26.3%。ESI-MSm/z:[M+l]+294,H-NMR(CDCl3):Sl.07(m，2H，CHCH2CH2)，1.37(m，2H，CHCH2CH2)，1.72(brs，1H，OH)，2.57(m，1H，CHCH2CH2)，4.73(s，2H，CH2OH)，7.16—7.30(m，6H，Ar-H)，7.35(m，3H，Ar-H)，7.58(m，1H，Ar-H)，7.95(m，1H，Ar-H)。權利要求一種2-環丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟其中R＝甲基或乙基；2-氨基-4′-氟-二苯甲酮(I)與3-環丙基-3-氧代丙酸酯(II)在催化量的路易斯酸催化下進行環合反應製得2-環丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯(III)的粗品；所獲得的2-環丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯(III)的粗品直接經MgCl2-KBH4還原製得2-環丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-甲醇(IV)。F2008102044282C0000011.tif2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於，所說的路易斯酸選自下列物質中的一種或多禾中:12、Zn(0Tf)2、Yb(0Tf)3、Bi(0Tf)3、SnCl4、TiCl4、TiCl4、Cp2TiCl2、MgCl2。3.根據權利要求2所述的方法，其特徵在於，所說的路易斯酸為為Zn(0Tf)2。4.根據權利要求1或2所述的方法，其特徵在於，所述的催化劑用量，即路易斯酸的用量相對於2-氨基-4'-氟-二苯甲酮為lmol%40mol%。5.根據權利要求4所述的方法，其特徵在於，所述的催化量，即路易斯酸的用量相對於2-氨基-4'-氟-二苯甲酮為5mol%10mol%。全文摘要本發明提供了一種2-環丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-甲醇的製備方法，其特徵在於，2-氨基-4′-氟-二苯甲酮(I)與3-環丙基-3-氧代丙酸酯(II)在催化量的Zn(OTf)2催化下進行環合反應製得2-環丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-羧酸酯(III)，III的粗品經MgCl2-KBH4還原製得2-環丙基-4-(4′-氟苯基)喹啉-3-甲醇(IV)。本發明所用環合催化劑Zn(OTf)2的用量小且方便回收套用，降低環境汙染，反應收率高、操作簡便，適於規模化生產。文檔編號C07D215/14GK101747265SQ200810204428公開日2010年6月23日申請日期2008年12月11日優先權日2008年12月11日發明者張椿年,張福利,邱友春申請人:上海醫藥工業研究院