一類五元雜環並吡啶類化合物及其製備方法和用途
2023-07-08 22:01:21
一類五元雜環並吡啶類化合物及其製備方法和用途
【專利摘要】本發明涉及一類如下通式(I)表示的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其製備方法，包含該化合物的藥物組合物，以及這些化合物在製備預防和/或治療蛋白酪氨酸激酶紊亂相關疾病和腫瘤的藥物中的用途。
【專利說明】一類五元雜環並吡啶類化合物及其製備方法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性特別是c-Met活性的五元雜環並 吡啶類化合物及其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物，其製備方法、包含該化 合物的藥物組合物，以及這些化合物作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑，尤其是作為c-Met抑制 齊U，在製備預防和/或治療蛋白酪氨酸激酶紊亂相關疾病和腫瘤的藥物中的用途。
【背景技術】
[0002] 據衛生部公布的2007-2012我國城鄉居民主要死亡原因的數據顯示，惡性腫瘤、 腦血管病和心臟病為城市居民前三位的死因，農村居民前三位死因則分別為惡性腫瘤、腦 血管病和呼吸系統疾病，其中惡性腫瘤的死亡率處於不斷上升階段。由此可見，惡性腫瘤已 成為我國居民的首要死亡原因，並且呈加速發展趨勢。
[0003] 蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases, PTKs)與腫瘤的發生和發展密切相 關。蛋白酪氨酸激酶的活性過高，導致其下遊信號途徑激活，從而導致細胞分化、增殖、遷 移、抑制細胞凋亡，最終導致腫瘤的形成和轉移[Top Med Chem，2007(l):83-132]。因此， 蛋白酪氨酸激酶抑制劑已成為發展最迅速的一類抗腫瘤藥物，至2012年底已有拉帕替尼 (18口81：；[11；[13)、舒尼替尼（81111；[1：；[111；[13)、克唑替尼（01^201：；[11；[13)等數個小分子蛋白酪氨酸激 酶抑制劑先後上市。與傳統的細胞毒類抗腫瘤藥物相比，這類藥物選擇性好、療效高、毒副 作用小，已成為當前抗腫瘤藥物研究的熱點。
[0004] 但是這些上市藥物都存在一些缺點，如早期上市的藥物抗腫瘤活性需要進一步提 高，伊馬替尼使用後出現耐藥性問題；蘋果酸舒尼替尼存在一些難以克服的副作用，如：左 心室功能紊亂、血壓升高、手足症候群等[Clin. Cancer Res. 2003, 9 (1),327-337];拉帕替 尼水溶性較差，口服生物利用度較低。
[0005] 因此，本領域迫切需要開發出結構新穎、活性強、毒副作用小的新型蛋白酪氨酸激 酶抑制劑。c-Met作為一種受體型蛋白酪氨酸激酶，在正常細胞與腫瘤細胞中均有表達。 正常的HGF/c-Met信號轉導在胚胎發育、組織損傷修復中起重要作用，而異常的HGF/c-Met 信號轉導與腫瘤發生，尤其是侵襲和轉移密切相關（Gao GF，Vande Woude GF.HGF/SR-Met signaling in tumor progression. Cell Res, 2005, 15 (1):49-51)。c-Met 的過表達可見於 人肝癌、膽管癌、胰腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胸膜間質瘤等，尤其是在發生轉移的腫瘤中。它的 作用可能包括影響腫瘤細胞間的黏附、促進細胞外基質降解、誘導血管發生以及促進細胞 增殖等。這些都說明c-Met是一個重要的腫瘤治療靶點。目前，阻斷HGF/c-Met的信號轉 導是抗腫瘤治療的重要策略之一。由於c-Met抑制劑類，尤其是小分子抑制劑類抗腫瘤藥 物多處於臨床研究，尚未進入市場，而抗體藥物往往比較昂貴，給該類藥物的研發提供了廣 闊的空間。因此，c-Met激酶是一個富有前景的抗腫瘤藥物研究的靶標。儘管目前針對這 一信號通路發展的抑制劑較多，但結構還十分有限。本專利針對文獻報導的一些小分子抑 製劑結構設計了一類新型的五元雜環並吡啶類化合物，發現它們具有較好的c-Met抑制活 性。
【發明內容】
[0006] 本發明的一個目的是提供一類五元雜環並吡啶類化合物或其藥學上可接受的鹽 或藥學上可接受的溶劑合物，所述化合物具有如下述通式I所示的結構，其為一類蛋白酪 氨酸激酶抑制劑，特別對c-Met具有較好的抑制作用。
[0007] 本發明的另一個目的是提供下述通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽或 藥學上可接受的溶劑合物的製備方法。
[0008] 本發明的再一個目的是提供通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上 可接受的溶劑合物在製備用作蛋白酪氨酸激酶抑制劑，特別c-Met抑制劑的藥物中的應 用。
[0009] 本發明的再一個目的是提供通式I所示的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上 可接受的溶劑合物在製備用於預防或治療與生物體內的蛋白酪氨酸激酶紊亂相關的細胞 異常增殖、形態變化以及運動功能亢進相關的疾病以及與血管新生或癌轉移相關的疾病的 藥物中的應用，尤其是在製備用於治療或預防腫瘤生長與轉移的藥物中的應用。
[0010] 本發明的又一目的是提供包含通式I表示的化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學 上可接受的溶劑合物或者其混合物作為活性成分的藥物組合物，所述藥物組合物可進一步 包含藥學上可接受的輔料。
[0011] 本發明的又一目的是提供上述藥物組合物在用於預防或治療與生物體內的蛋白 酪氨酸激酶紊亂相關的細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進相關的疾病以及與血管 新生或癌轉移相關的疾病的藥物中的應用，尤其是在製備用於治療或預防腫瘤生長與轉移 的藥物中的應用。
[0012] 本發明的另一個目的是提供一種治療與生物體內的蛋白酪氨酸激酶紊亂相關的 細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進相關的疾病以及與血管新生或癌轉移相關的疾 病的方法，所述方法包括向患者施用治療有效量的包含通式I表示的化合物、其藥學上可 接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物或者其混合物作為活性成分的藥物組合物。
[0013] 本發明所述的五元雜環並吡啶類化合物的結構如下述通式I所示：
[0014]
【權利要求】
1. 一類如下通式（I)表示的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上 可接受的溶劑合物， 其中，
X、Y和Z各自獨立地為N或C，並且X、Y和Z中的至少一個為N ; ----表不單鍵或雙鍵； R1為取代或未取代的C6-C2tl芳基；取代或未取代的含有1-5個選自N、O和S中的雜原 子的5?10元雜芳基；或者取代或未取代的含有1-5個選自N、O和S中的雜原子的4? 10元雜環基；其中，所述取代的取代基為滷素；硝基；氰基；未取代或被滷素或嗎啉基取代 的C 1-C6烷基A1-C6烷氧基A1-C 6烷羰基A1-C6烷氧羰基；-NRaRb ;-C (O) (NRaRb);未取代或 被1?4個R3取代的苯基；或者未取代或被1?4個R 4取代的含有1-5個選自N、0和S中 的雜原子的4?7元雜芳基； R2為取代或未取代的C6-C2tl芳基；取代或未取代的含有1-5個選自N、0和S中的雜原 子的5?10元雜芳基；或者取代或未取代的含有1-5個選自N、0和S中的雜原子的4? 10元雜環基；其中，所述取代的取代基為滷素；硝基；氰基A-C 4亞烷基二氧基；未取代或 被滷素或-NRciRd取代的C1-C 6烷基A1-C6烷氧基K1-C6磺醯胺基；-NR aRb ;-C(0)R' ；嗎啉基； 或者未取代或被R' '取代的哌啶基； 其中，R3為滷素；硝基；氰基A-C4亞烷基二氧基；未取代或被滷素或嗎啉基取代的 C1-C6烷基A1-C6烷氧基；-NR aRb ;-C(0)R' ；或者嗎啉基； R4為滷素；硝基；氰基；未取代或被滷素取代的C1-C6烷基A 1-C6烷氧基；-NRaRb ;-C(O) R' ；或者未取代或被C1-C6烷氧羰基取代的哌啶基； R'為C1-C6烷基A1-C6烷氧基；-NR aRb ;或者未取代或被滷素或C1-C6烷基取代的4?7 元雜環基； R' '為C1-C6烷基；C3-C6環烷基A 1-C6烷羰基A1-C6烷氧羰基；C3-C 6環烷基羰基；或者 未取代或被選自滷素、C1-C6烷基、滷素取代C1-C6烷基中的取代基取代的苯甲醯基； Ra和Rb各自獨立地為氫或者C1-C6烷基； R。和Rd各自獨立地為氫或者C1-C6烷基；或者，R。和Rd與連接的N原子一起形成3-7 元的雜環基。
2. 根據權利要求1所述的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可 接受的溶劑合物，其中， X、Y和Z各自獨立地為N或C，並且X、Y和Z中的至少一個為N ; 表不單鍵或雙鍵； R1為取代或未取代的C6-Cltl芳基；取代或未取代的含有1-5個選自N、O和S中的雜原 子的5?10元雜芳基；或者取代或未取代的含有1-5個選自N、O和S中的雜原子的5? 10元雜環基；其中，所述取代的取代基為滷素；硝基；氰基；未取代或被滷素或嗎啉基取代 的C 1-C5烷基A1-C5烷氧基A1-C 5烷羰基A1-C5烷氧羰基；-NRaRb ;-C (O) (NRaRb);未取代或 被1?3個R3取代的苯基；或者未取代或被1?3個R 4取代的含有1-3個選自N、0和S中 的雜原子的5?7元雜芳基； R2為取代或未取代的C6-Cltl芳基；取代或未取代的含有1-5個選自N、0和S中的雜原 子的5?10元雜芳基；或者取代或未取代的含有1-5個選自N、0和S中的雜原子的5? 10元雜環基；其中，所述取代的取代基為滷素；硝基；氰基A-C 4亞烷基二氧基；未取代或 被滷素、-NReRd取代的C1-C 5烷基A1-C5烷氧基A1-C5磺醯胺基；-NR aRb ;-C(0)R' ；嗎啉基； 或者未取代或被R' '取代的哌啶基； R3為滷素；硝基；氰基A1-C4亞烷基二氧基；未取代或被滷素或嗎啉基取代的C 1-C5烷 基A-C5烷氧基；-NRaRb ;-C(0)R' ；或者嗎啉基； R4為滷素；硝基；氰基；未取代或被滷素取代的C1-C5烷基A 1-C5烷氧基；-NRaRb ;-C(O) R' ；或者未取代或被C1-C5烷氧羰基取代的哌啶基； R'為C1-C5烷基A1-C5烷氧基；-NR aRb ;或者未取代或被滷素或C1-C5烷基取代的5?6 元雜環基； R' '為C1-C5烷基；C3-C6環烷基A 1-C5烷羰基A1-C5烷氧羰基；C3-C 6環烷基羰基；或者 未取代或被選自滷素、C1-C5烷基、滷素取代C1-C5烷基中的取代基取代的苯甲醯基； Ra和Rb各自獨立地為氫或者C1-C5烷基； R。和Rd各自獨立地為氫或者C1-C5烷基；或者，R。和Rd與連接的N原子一起形成3-7 元的雜環基。
3.根據權利要求2所述的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可 接受的溶劑合物，其中， X、Y和Z中的一個或兩個為N，其餘為C ; R1為取代或未取代的C6-Cltl芳基；或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S中 的雜原子的5?10元雜芳基；其中，所述取代的取代基為滷素；硝基；氰基；未取代或被滷 素或嗎啉基取代的C1-C 4烷基A1-C4烷氧基A1-C4烷羰基A 1-C4烷氧羰基；-NRaRb ;-C(0) (NRaRb);未取代或被1?3個R3取代的苯基；或者未取代或被1?3個R 4取代的含有1-3 個選自N、0和S中的雜原子的5?7元雜芳基； R2為取代或未取代的C6-Cltl芳基；取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S中的雜原 子的5?10元雜芳基；或者取代或未取代的含有1-3個選自N、0和S中的雜原子的5? 10元雜環基；其中，所述取代的取代基為滷素；硝基；氰基A 1-C2亞烷基二氧基；未取代或 被滷素或-NRciRd取代的C 1-C4烷基A1-C4烷氧基K1-C 4磺醯胺基；-NRaRb ;-C(0)R' ；嗎啉基； 或者未取代或被R' '取代的哌啶基； 其中，R3為滷素；硝基；氰基A-C2亞烷基二氧基；未取代或被滷素或嗎啉基取代的 C1-C4烷基；C「C4烷氧基；-NRaR b ;-C(0)R' ；或者嗎啉基； R4為滷素；硝基；氰基；未取代或被滷素取代的C1-C4烷基A 1-C4烷氧基；-NRaRb ;-C(O) R' ；或者未取代或被C1-C4烷氧羰基取代的哌啶基； R'為C1-C4烷基；C「C4烷氧基；-NR aRb ;或者4-甲基哌嗪基； R' '為C1-C4烷基；C3-C6環烷基A 1-C4烷羰基A1-C4烷氧羰基；C3-C 6環烷基羰基；或者 對三氟甲基苯甲醯基； Ra和Rb各自獨立地為氫或者C1-C4烷基； R。和Rd各自獨立地為氫或者C1-C4烷基；或者，R。和Rd與連接的N原子一起形成3-7 元的雜環基。
4.根據權利要求3所述的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可 接受的溶劑合物，其中，
其中，RfflS滷素；硝基；氰基；未取代或被滷素或嗎啉基取代的C1-C4烷基士-仏烷氧 基A1-C4烷羰基A1-C4烷氧羰基；-NR aRb ;-C (O) (NRaRb);未取代或被1?3個R3取代的苯 基；或者未取代或被1?3個R 4取代的含有1-3個選自N、0和S中的雜原子的5?7元雜 芳基。 Rn為滷素；硝基；氰基；C「C2亞烷基二氧基；未取代或被齒素、二甲氨基、4-嗎啉基、 1-氮雜環丙基、1-氮雜環丁基、1-四氫吡咯基、1-哌啶基或1-高哌啶基取代的C1-C4烷基； C1-C4烷氧基A1-C4磺醯胺基；-NR aRb ;-C(0)R' ;4_嗎啉基；或者未取代或被R' '取代的哌啶 基； R3為滷素；硝基；氰基A1-C2亞烷基二氧基；未取代或被滷素或嗎啉基取代的C 1-C4烷 基；C「C4烷氧基；-NRaRb ;-C(0)R' ；或者4-嗎啉基； R4為滷素；硝基；氰基；未取代或被滷素取代的C1-C4烷基A 1-C4烷氧基；-NRaRb ;-C(O) R' ；4_哌啶基；或者1-叔丁氧基-4-哌啶基； R'為C1-C4烷基；C「C4烷氧基；-NR aRb ;或者4-甲基哌嗪基； R' '為C1-C4烷基；C3-C6環烷基A 1-C4烷羰基A1-C4烷氧羰基；C3-C 6環烷基羰基；或者 對三氟甲基苯甲醯基； Ra和Rb各自獨立地為氫或者C1-C4烷基。
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽 或藥學上可接受的溶劑合物，其中， 通式I所示的五元雜環並吡啶類化合物為如下通式（Π )、（III)或（IV)所示的五元雜 環並吡啶類化合物，
其中，R1和R2的定義與相應權利要求中的定義相同。
6. 根據權利要求1所述的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可 接受的溶劑合物，其中，所述五元雜環並吡啶類化合物選自以下化合物：
7. 根據權利要求1-6中任一項所述的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽 或藥學上可接受的溶劑合物在製備用於預防或治療與生物體內的蛋白酪氨酸激酶紊亂相 關的細胞異常增殖、形態變化以及運動功能亢進相關的疾病以及與血管新生或癌轉移相關 的疾病的藥物中的用途。
8. 根據權利要求1-6中任一項所述的五元雜環並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽 或藥學上可接受的溶劑合物在製備作為蛋白酪氨酸激酶抑制劑的藥物中的用途，尤其是在 製備作為c-Met抑制劑的藥物中的用途。
9. 一種藥物組合物，其包含治療有效量的選自權利要求1-6中任一項所述的五元雜環 並吡啶類化合物、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑合物中的一種或多種以及藥 學上可接受的輔料。
【文檔編號】A61K31/5025GK104230922SQ201310245354
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2013年6月19日 優先權日:2013年6月19日
【發明者】沈競康, 馬宇馳, 耿美玉, 熊兵, 艾菁, 陳丹琦, 孟韜, 馬蘭萍 申請人:中國科學院上海藥物研究所