用於合成用於治療C型肝炎的化合物的方法
2023-07-04 19:31:51 1
專利名稱：用於合成用於治療C型肝炎的化合物的方法
技術領域：
—般地，本發明公開內容一般性地涉及合成((1S)-l-(((2S)-2-(5-(4' _(2_((2S )-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁醯基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯 苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽的方 法。本發明公開內容一般性地還涉及在此方法中使用的中間體。
背景技術：
C型肝炎病毒(HCV)是一種主要的人類病原體，感染全世界約1.7億人，其為1型 人類免疫缺陷性病毒感染數目的大約5倍。這些HCV感染個體的大部分發展為嚴重的進行 性肝疾病，包括肝硬化和肝細胞癌。 目前，最有效的HCV療法使用a -幹擾素和利巴韋林(ribavirin)的聯合，導致在 40 %的患者中持續有效。最近的臨床結果證明，作為單一療法，聚乙二醇化的(pegylated) a-幹擾素要優於未改性的a-幹擾素。然而，即便用含聚乙二醇化的a-幹擾素和利巴韋 林的聯合的實驗性治療方案，仍然有大部分的患者對病毒載量沒有持續減少。因此，存在明 顯和未被滿足的需要開發治療HCV感染的有效療法。
發明內容
化合物((1S)-l-(((2S)-2-(5-(4' -(2-((2S) + ((2S)_2_((甲氧羰基)氨 基)_3-甲基丁醯基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-妣 咯烷基)羰基)_2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽可用於治療HCV感染。
H3CO
、、、、、
2HCI 0CH3
(I) 為了大規模生產的目的，需要有效的和節約成本的高產率合成化合物(I)及相關 類似物。 在第一方面中，本發明公開內容提供了一種製備式(7)的化合物或其藥學上可接
受的鹽的方法；
6formula see original document page 7 其中 n是0、l或2; s是0、l、2、3或4; u和v各自獨立地選自0、1、2或3 ; x選自0、s、s(o)、so2、ch2、chr5禾口 c(r5)2 ; 條件是當n是0時，X選自ch2、CHR5和C(R5)2 ; R1和R2各自獨立地選自烷氧基、烷基和滷代；禾口 當s是2、3或4時，所述環上的每個RS獨立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述 烷基可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環，其中所述3-至6-元環任選被一 個或兩個烷基取代； 條件是取代所述咪唑環的兩個雜環是相同的； 所述方法包含 (a)將式(3)的化合物
formula see original document page 7(3); 其中 u、 v、 R1和R2如式(7)所述；禾口 LG是離去基團； 與式(4)的化合物反應
formula see original document page 7
(4); 其中PG是氮保護基； (b)步驟(a)的產物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基 甲酸銨和氨的試劑處理；禾口 (c)步驟(b)的產物用脫保護劑處理。
在第一萬面的第一實施萬案中，n是l ;s是0;u和v各自是0;和X是CH^
在第一方面的第二實施方案中，LG是滷化物。在第一方面的第三實施方案中，所 述滷化物是溴化物。 在第一方面的第四實施方案中，步驟(a)用鹼進行。在第一方面的第五實施方案 中，所述鹼是二異丙基乙胺。 在第一方面的第六實施方案中，在步驟(b)中使用的所述試劑是乙酸銨。 在第一方面的第七實施方案中，PG通過下式表示
formula see original document page 8
射
/表示與所述母體分子部分的連接點；禾口
R'選自烷基、芳基和芳基烷基。在第一方面的第八實施方案中，PG是叔丁氧羰基。 在第一方面的第九實施方案中，步驟(c)的脫保護劑是酸。在第一方面的第十實 施方案中，所述酸是鹽酸。 在第二方面中，本發明公開內容提供了一種製備式(I)化合物的方法，
formula see original document page 8
(1)， 其中 n是0、l或2; s是0、l、2、3或4; u和v各自獨立地選自0、1、2或3 ; X選自0、 S、 S (0) 、 S02、 CH2、 CHR5和C (R5) 2 ; 條件是當n是0時，X選自CH2、 CHR5和C (R5) 2 ; R1和R2各自獨立地選自烷氧基、烷基和滷代；禾口 當s是2、3或4時，所述環上的每個R5獨立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述 烷基可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環，其中所述3-至6-元環任選被一 個或兩個烷基取代； 條件是取代所述咪唑環的兩個雜環是相同的；禾口 R9選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、 芳基鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)鏈烯基、(環烷基)烷 基、環烷基氧基烷基、卣代烷基、雜環基、雜環基鏈烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環氧 基烷基、羥基烷基、-NR。Rd、 (NR。Rd)鏈烯基、(NR。Rd)烷基和(NR。Rd)羰基；
所述萬法包含
(a)將式(3)的化合物
(3);
射
u、v、R1和R2如式(7)所述；和
LG是離去基團；
與式(4)的化合物反應
幽
(R5)s
(4); 其中PG是氮保護基； (b)步驟(a)的產物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基 甲酸銨和氨的試劑處理；禾口 (c)步驟(b)的產物用脫保護劑處理，以得到式(7)的化合物
H
(R5)s
(7);和
(d)式(7)的化合物用式(8)的化合物處理
o
(8); 其中W如上所定義。 在第二方面的第一實施方案中，n是1 ;s是0 ;u和v各自是0 ;和X是C^。
在第二方面的第二實施方案中，LG是滷化物。在第二方面的第三實施方案中，所 述滷化物是溴化物。 在第二方面的第四實施方案中，步驟(a)用鹼進行。在第二方面的第五實施方案
9中，所述鹼是二異丙基乙胺。 在第二方面的第六實施方案中，在步驟(b)中使用的試劑是乙酸銨。 在第二方面的第七實施方案中，PG通過下式表示 其中 /表示與所述母體分子部分的連接點；禾口 R'選自烷基、芳基和芳基烷基。在第二方面的第五實施方案中，PG是叔丁氧羰基。
在第二方面的第八實施方案中，所述步驟(c)的脫保護劑是酸。在第二方面的第 九實施方案中，所述酸是鹽酸。 本發明公開內容的其它實施方案可以包含在此公開的兩種或多種實施方案和/ 或方面的適宜組合。 本發明公開內容的還有其它實施方案和方面根據下面所提供的說明書將是明顯 的。 本發明公開內容的化合物還可以作為互變異構體的形式存在；因此，本發明公開 內容還包括所有的互變異構形式。 如本說明書中所使用的那樣，下列術語具有所述的含義 在此所使用的術語〃 鏈烯基〃 是指含有至少一個碳-碳雙鍵的2-6個碳原子的直 鏈或支鏈基團。 在此所使用的術語〃 鏈烯氧基〃 是指通過氧原子與母體分子部分連接的鏈烯基。
在此所使用的術語〃 鏈烯氧基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的鏈烯氧基。 在此所使用的術語〃 烷氧基〃 是指通過氧原子與母體分子部分連接的烷基。
在此所使用的術語〃 烷氧基烷基〃 是指被一個、兩個或三個烷氧基取代的烷基。
在此所使用的術語〃 烷氧基烷基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的烷
氧基烷基。 在此所使用的術語〃 烷氧羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的烷氧基。
在此所使用的術語〃 烷氧羰基烷基〃 是指被一個、兩個或三個烷氧羰基取代的烷基。 在此所使用的術語〃 烷基〃 是指衍生自含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴 的基團。在本發明公開內容的化合物中，當m和/或n為l或2時；X和/或Y分別為CHR5 和/或CHR6，以及R5和/或R6為烷基，每個烷基可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合的 3-至6-元環，以得到如下所示的結構之一
formula see original document page 11
是烷基。當w是2時，所述兩個R^烷 其中z是l、2、3或4，w是0、l或2，以及R 基可以是相同的或不同的。
在此所使用的術語'
在此所使用的術語'基。 在此所使用的術語〃 烷基羰基氧基〃 是指通過氧原子與母體分子部分連接的烷
是指通過羰基與母體分子部分連接的烷基。
是指被一個、兩個或三個烷基羰基取代的烷
是指通過硫原子與母體分子部分連接的烷基。 是指通過磺醯基與母體分子部分連接的烷基。 是指苯基，或雙環稠合環系，其中所述環的一個或兩 在此所使用的術語"
在此所使用的術語"
在此所使用的術語' 個是苯基。雙環稠合環系由與4-至6-元芳香族或非芳香族碳環稠合的苯基組成。本發明 公開內容的芳基可以通過該基團內任何可取代的碳原子與母體分子部分連接。芳基的代表 性例子包括，但不局限於，茚滿基、茚基、萘基、苯基和四氫萘基。本發明公開內容的芳基任 選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、 烷基、烷基羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卣代、卣代烷氧基、滷 代烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRXRy、 (NRXRO烷基、氧代 和-P (0) 0R2，其中每個R獨立地選自氫和烷基；以及其中所述芳基烷基和雜環基烷基的烷 基部分是未取代的以及其中所述第二個芳基、所述芳基烷基的芳基部分、所述芳基羰基的 芳基部分、雜環基和雜環基烷基和雜環基羰基的雜環基部分進一步任選被一個、兩個或三 個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、卣代、卣代烷氧基、卣代烷基和
在此所使用的術語" 在此所使用的術語'
芳基。
的烷基。 在此所使用的術語'
的芳基烷氧基烷基。 在此所使用的術語'
是指被一個、兩個或三個芳基取代的鏈烯基。 '是指通過一個烷氧基與母體分子部分連接的
在此所使用的術語〃 芳基烷氧基烷基〃 是指被一個、兩個或三個芳基烷氧基取代
芳基烷氧基烷基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接
芳基烷氧羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的芳基 在此所使用的術語〃 芳基烷基〃 是指被一個、兩個或三個芳基取代的烷基。所述 芳基烷基的烷基部分任選進一步被一個或兩個其它基團取代，所述其它基團獨立地選自烷
11氧基、烷基羰基氧基、滷代、滷代烷氧基、滷代烷基、雜環基、羥基和_NRERd，其中所述雜環基
任選進一步被一個或兩個獨立地選自烷氧基、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷氧基、未取
代芳基烷氧羰基、滷代、滷代烷氧基、滷代烷基、羥基和-NRxRy的取代基取代。 在此所使用的術語〃 芳基烷基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的芳基院基。 在此所使用的術語〃 芳基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的芳基。
在此所使用的術語〃 芳氧基〃 是指通過氧原子與母體分子部分連接的芳基。
在此所使用的術語〃 芳氧基烷基〃 是指被一個、兩個或三個芳氧基取代的烷基。
在此所使用的術語〃 芳氧羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的芳氧基。
在此所使用的術語〃 芳基磺醯基〃 是指通過磺醯基與母體分子部分連接的芳基。
在此所使用的術語〃 鹼〃 是指在沒有充當親核試劑的反應期間能夠接受質子的 試劑。鹼的實例包括二甲矽烷基醯胺如六甲基二矽氮烷(disilazide)鋰，非親核性胺如三 乙胺、二異丙基乙胺和二異丙胺；雜環胺如咪唑、吡啶、噠嗪和嘧啶；以及雙環胺如DBN(l， 5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯)和DBU(l，8-二氮雜雙環[5.4.0] i^—碳-7-烯。對於 具體轉化所選的鹼將取決於起始物質的性質、在其中進行反應的溶劑或諸溶劑以及反應進 行時的溫度。 在此所使用的術語 〃 羰基 〃 是指-C (0) _。
在此所使用的術語 〃 羧基 〃 是指-C02H。
在此所使用的術語〃 氰基〃 是指-CN。 在此所使用的術語〃 環烷基〃 是指具有3-7個碳原子以及0個雜原子的飽和單環 烴環系。環烷基的代表性例子包括，但不局限於，環丙基、環戊基和環己基。本發明公開內容 的環烷基任選被一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、 烷基、芳基、氰基、滷代、滷代烷氧基、滷代烷基、雜環基、羥基、羥基烷基、硝基和-NRxRy，其中 所述芳基和雜環基進一步任選被一個、兩個或三個獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、卣代、滷 代烷氧基、卣代烷基、羥基和硝基的取代基取代。 在此所使用的術語〃 (環烷基)鏈烯基〃 是指被一個、兩個或三個環烷基取代的 鏈烯基。 在此所使用的術語〃 (環烷基)烷基〃 是指被一個、兩個或三個環烷基取代的烷 基。所述(環烷基)烷基的烷基部分進一步任選被一個或兩個獨立地選自羥基和-NlTRd的 基團取代。 在此所使用的術語〃 環烷基氧基〃 是指通過氧原子與母體分子部分連接的環烷基。 在此所使用的術語〃 環烷基氧基烷基〃 是指被一個、兩個或三個環烷基氧基取代 的烷基。 在此所使用的術語〃 環烷基磺醯基〃 是指通過磺醯基與母體分子部分連接的環院基。 在此所使用的術語〃 脫保護劑〃 是指能夠除去氮保護基的物質。脫保護劑的實例 包括酸如三氟乙酸和鹽酸；甲矽烷基試劑如三甲基甲矽烷基碘；以及環胺如嗎啉。脫保護 劑的其它實例，以及這些試劑可以被除去的保護基，可以在Greene，T. W. and Wuts，P. G. M.，
12"Protective Groups inOrganic Synthesis", 3"片反中找至lj。
在此所使用的術語〃 甲醯基〃 是指-CHO。
焼基。
在此所使用的術語" 在此所使用的術語'
滷代〃 和〃 滷化物〃 是指F、Cl、Br、或I。
滷代烷氧基〃 是指通過氧原子與母體分子部分連接的滷代
在此所使用的術語〃 滷代烷氧羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的滷代 在此所使用的術語〃 卣代烷基〃 是指被一個、兩個、三個或四個卣原子取代的烷基。 在此所使用的術語
和硫的雜原子的四-、五-、;
雜環基〃 是指含有一個、兩個、三個或四個獨立地選自氮、氧
-或七-元環。所述四元環具有o個雙鍵，所述五元環具有
0-2個雙鍵，以及所述六-和七-元環具有0-3個雙鍵。術語〃 雜環基〃 還包括雙環基團， 其中所述雜環基環與另一單環雜環基或4-至6-元芳香族或非芳香族碳環稠合；以及橋連 雙環基團如7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-7-基、2-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-2-基和2-氨雜雙環 [2.2.2]辛-3-基。本發明公開內容的雜環基可以通過該基團內的任何碳原子或氮原子與 母體分子部分連接。雜環基的實例包括，但不局限於，苯並噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氫吲 哚基、噴哚基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、妣唑基、妣啶基、妣咯 烷基、吡咯並吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎啉基、7-氮雜雙環[2. 2. 1]庚-7-基、 2-氮雜雙環[2. 2. 2]辛-2-基和2-氮雜雙環[2. 2. 2]辛_3_基。本發明公開內容的雜環基 任選被1 、 2 、 3 、 4或5個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、 烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基、芳基羰基、氰基、卣代、卣代烷氧基、卣代烷基、第二個雜環 基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥基烷基、硝基、-NRXRy、 (NRXR0烷基和氧代，其中所述 芳基烷基和雜環基烷基的烷基部分是未取代的，以及其中所述芳基、所述芳基烷基的芳基 部分、所述芳基羰基的芳基部分、第二雜環基和所述雜環基烷基和雜環基羰基的雜環基部 分進一步任選被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、 滷代、滷代烷氧基、滷代烷基和硝基。 在此所使用的術語〃 雜環基鏈烯基〃 是指被一個、兩個或三個雜環基取代的鏈烯 基。
環基。 在此所使用的術語
環基烷氧基。 在此所使用的術語
在此所使用的術語〃 雜環基烷氧基〃 是指通過烷氧基與母體分子部分連接的雜
雜環基烷氧羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的雜 雜環基烷基
是指被一個、兩個或三個雜環基取代的烷基。 所述雜環基烷基的烷基部分任選進一步被一個或兩個其它基團取代，所述其它基團獨立地 選自烷氧基、烷基羰基氧基、芳基、滷代、滷代烷氧基、滷代烷基、羥基和^『1^，其中所述芳 基任選進一步被一個或兩個獨立地選自烷氧基、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷氧基、未 取代芳基烷氧羰基、滷代、滷代烷氧基、滷代烷基、羥基和-NRxRy的取代基取代。
在此所使用的術語〃 雜環基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的雜環基。
在此所使用的術語〃 雜環基氧基〃 是指通過氧原子與母體分子部分連接的雜環基。 在此所使用的術語〃 雜環基氧基烷基〃 是指被一個、兩個或三個雜環基氧基取代 的烷基。 在此所使用的術語〃 雜環基氧基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的雜
環基氧基。 在此所使用的術語 〃 羥基 〃 是指-OH。 在此所使用的術語〃 羥基烷基〃 是指被一個、兩個或三個羥基取代的烷基。 在此所使用的術語〃 羥基烷基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的羥基院基。 在此所使用的術語〃 離去基團〃 是指在SN2反應中能夠被親核試劑置換的基團。 代表性的離去基團包括磺酸酯如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和苄基磺酸酯；和滷化物如溴、氯和 碘。 在此所使用的術語〃 硝基〃 是指_冊2。 在此所使用的術語〃 -NRERd〃是指兩個基團，lT和Rd，其通過氮原子與母體分子部 分連接。『和Rd獨立地選自氫、鏈烯氧基羰基、烷氧基烷基羰基、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、 烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧羰基、芳基磺醯 基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、卣代烷氧羰基、雜環基、雜環基烷氧羰基、雜環基烷基、 雜環基烷基羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥基烷基羰基、(Nino烷基、(NR6Rf)烷基 羰基、(NlTRf)羰基、(NlTRf)磺醯基、-C(NCN)0R'和-C (NCN) NRxRy，其中R'選自烷基和未取 代的苯基，以及其中所述芳基烷基、芳基烷基羰基、雜環基烷基和雜環基烷基羰基的烷基部 分任選進一步被一個-NR6Rf基團取代；以及其中所述芳基，所述芳基烷氧羰基、芳基烷基、 芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧羰基和芳基磺醯基的芳基部分，所述雜環基以及所述雜環基 烷氧羰基、雜環基烷基、雜環基烷基羰基、雜環基羰基和雜環基氧基羰基的雜環基部分任選 進一步被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、滷代、 滷代烷氧基、卣代烷基和硝基。 在此所使用的術語〃 (NReRd)鏈烯基〃 是指被一個、兩個或三個-NReRd取代的鏈烯基。 在此所使用的術語〃 (NReRd)烷基〃 是指被一個、兩個或三個-NRcRd基團取代的 烷基。所述(NRERd)烷基的烷基部分進一步任選被一個或兩個其它基團取代，所述其它基團 選自烷氧基、烷氧基烷基羰基、烷氧羰基、烷基硫烷基、芳基烷氧基烷基羰基、羧基、雜環基、 雜環基羰基、羥基和(NlTRf)羰基；其中所述雜環基進一步任選被一個、兩個、三個、四個或 五個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷氧基、烷基、氰基、卣代、卣代烷氧基、卣代烷基 和硝基。 在此所使用的術語〃 (NReRd)羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的_NReRd 基團。 在此所使用的術語〃 -NR6Rf〃是指兩個基團，R6和Rf，其通過氮原子與母體分子部 分連接。R6和Rf獨立地選自氫、烷基、未取代芳基、未取代芳基烷基、未取代環烷基、未取代 (環烷基)烷基、未取代雜環基、未取代雜環基烷基、(NRXR0烷基和(NRXRy)羰基。
在此所使用的術語〃 (NR6Rf)烷基〃 是指被一個、兩個或三個-NReRf基團取代的烷基。 在此所使用的術語〃 (NReRf)烷基羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的 (NReRf)烷基。 在此所使用的術語〃 (NR6Rf)羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的_NReRf 基團。 在此所使用的術語〃 (NR6Rf)磺醯基〃 是指通過磺醯基與母體分子部分連接 的-N『Rf基團。
在此所使用的術語〃 -NRxRy〃是指兩個基團，Rx和Ry，其通過氮原子與母體分子部
分連接。Rx和Ry獨立地選自氫、烷氧羰基、烷基、烷基羰基、未取代芳基、未取代芳基烷氧羰 基、未取代芳基烷基、未取代環烷基、未取代雜環基和(NIT R")羰基，其中IT和R"獨立 地選自氫和烷基。
(NRXRy)烷基〃 是指被一個、兩個或三個-NRXRy基團取代的烷
基。
在此所使用的術語'
在此所使用的術語〃 (NRXR0羰基〃 是指通過羰基與母體分子部分連接的-NRxRy
在此所使用的術語' 在此所使用的術語'
氧代〃 是指=0。
氮保護基〃 表示基團，其在合成步驟期間意欲保護氨基不發 生不希望的反應。常見的N-保護基包含醯基如乙醯基、苯甲醯基、2-溴乙醯基、4-溴苯甲 醯基、叔丁基乙醯基、甲醛(carboxaldehyde)、2-氯乙醯基、4-氯苯甲醯基、a _氯丁醯基、 4-硝基苯甲醯基、o-硝基苯氧基乙醯基、鄰苯二甲醯基、新戊醯基、丙醯基、三氯乙醯基和 三氟乙醯基；磺醯基如苯磺醯基和對甲苯磺醯基；氨基甲酸酯形成基團如苄氧羰基、苄氧 羰基(Cbz)、叔丁氧羰基(Boc)、對氯苄氧羰基、對甲氧基苄氧羰基等。
在此所使用的術語 〃 磺醯基 〃 是指_S02-。 在本發明公開內容中的所有方法可以作為連續方法進行。在此所使用的術語〃 連 續法〃 表示所述步驟的進行不需要分離中間體。
方案l
(R2>u (， 方案1說明了式(I)化合物的合成。式(3)的化合物，其可以使用實施例中所述 的方法進行合成，可以與式(4)的化合物(其是市場上可買到的或通過本領域普通技術人 員已知的方法合成)在非親核性鹼存在下反應，得到式(5)的化合物。非親核性鹼的例子 包括二異丙基乙胺、三乙胺、六甲基二矽烷和二異丙胺等。在此反應中使用的溶劑的實例包 括乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、甲苯、四氫吡喃、丙酮、DMS0、 DMF、 DMA、 NMP和二氯甲烷。該反應典型地在約2(TC至約4(TC的溫度下進行，所述反應時間典型地約 為1至約12小時。 通過用乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基甲酸銨或氨處理，式 (5)的化合物可以被轉化為式(6)的化合物。在此反應中使用的溶劑的實例包括甲苯、二甲 苯、均三甲基苯和乙酸。該反應典型地在約85t:至約ll(TC的溫度下進行，所述反應時間典 型地約為10至約20小時。 通過含在式(6)化合物中的保護基的脫保護反應，可以製得式(7)的化合物。代 表性的脫保護劑包括HC1 (用於叔丁氧羰基保護基)，三甲基甲矽烷基碘(用於甲氧基_和 乙氧羰基保護基)，和嗎啉(用於9-荷基甲氧羰基保護基)。反應條件和時間隨所選的脫 保護劑而改變並且對本領域普通技術人員來說它們是已知的。 通過與適當取代的胺基酸在偶合劑如1， 1' _羰基二咪唑、二 (2-氧代-3-噁唑烷 基)次膦醯氯(phosphinic chloride) 、l-羥基-7-氮雜苯並三唑、l-羥基苯並三唑水合 物、3-羥基-1 ， 2， 3-苯並三嗪-4 (3H)-酮、1- (3- 二甲氨基丙基)_3_乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽、4-硝基苯酚、五氟苯酚、2-羥基吡啶、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基鄰苯二醯胺、2-巰基 苯並噁唑、三甲基乙醯氯、氯甲酸異丁酉旨、氯代二甲氧基三唑、草醯氯、2-羥基吡啶-^氧化
16物、5-硝基-2-羥基吡啶、Boc-L-纈氨酸酐及其混合物存在下偶合，式(7)的化合物可以轉 化為式(I)的化合物。溶劑的實例包括乙酸異丙酯、丙酮、NMP、二氯甲烷、2-甲基四氫呋喃、 乙酸乙酯和乙腈。具體的條件將隨偶合劑的性質而改變並且對本領域普通技術人員而言是 已知的。
具體實施例方式
下列非限制性實施例用於說明本發明公開內容。 實施例formula see original document page 17 化合物(3)的製備 在裝備有氮氣管線、懸吊的攪拌器和熱電偶的1升三頸圓底燒瓶中裝入 20g(83. 9mmo1， 1當量)1， 1'-(聯苯-4，4' -二基)二乙酮，200mL CH2C12和8. 7mL(27. lg， 169. 3mmo1，2. 02當量)溴。將所述混合物在氮氣中在環境條件下攪拌約20小時。所得淤槳 中加入200mL CH^l^通過真空蒸餾濃縮至約150mL。然後，所述淤槳進行溶劑交換，換成四 氫呋喃(THF)，通過真空蒸餾得到200mL的目標體積。將該淤漿在1小時內冷卻至20_25°C ， 在20-25t:下再攪拌另一小時。過濾灰白色結晶固體，用150mL (^2(]12洗滌。所述產物在 真空中在60。C乾燥，得到27. 4g(69. 2,1,82% )所需產物: 力NMR(400MHz， CDC13) S 7. 95—7. 85 (m， 4H) ， 7. 60—7. 50 (m， 4H) ， 4. 26 (s， 4H) ;13C NMR(100MHz， CDC13) S 191. 0， 145. 1， 133. 8， 129. 9， 127. 9， 30. 8 ;IR(KBr， cm—1) 3007， 2950， 1691， 1599， 1199 ;分析計算值C16H12Br202 :C，48. 52 ;H，3. 05 ;Br，40. 34.實測值C，48. 53 ; H， 3. 03 ;Br， 40. 53. HRMS計算值C16H13Br202 (M+H ;DCI+) :394. 9282.實測值:394. 9292. mp 224-226 °C .formula see original document page 17 化合物(5)的製備
向安裝有氮氣管線、熱電偶和懸吊攪拌器的500mL夾套燒瓶中加入 20g(50. 5mmo1，1當量)的化合物3、22. 8g (105. 9mole， 2. 10當量)1_ (叔丁氧羰基)_L_脯 氨酸和200mL乙腈。將所述淤槳冷卻至20。C，接著加入18. 2mL(13. 5g， 104. 4,1， 2. 07當 量)二異丙基乙胺(DIPEA)。將所述淤漿溫熱至25t:並攪拌3小時。所得澄清有機溶液用 3xl00mL 13wt^NaCl水溶液洗滌。所述富含乙腈的溶液通過真空蒸餾將溶劑換成甲苯(目 標體積=215mL)，直到存在小於0. 5vol^的乙腈為止。化合物(6)的製備 向化合物5的甲苯溶液中加入78g(1.011moles，20當量)乙酸銨並加熱到 95-100°C。將所述混合物在95-10(TC下攪拌15小時。反應完成後，將所述混合物冷卻至 70-80°C ，加入7mL乙酸、40mL正丁醇和80mL 5vo1 %的乙酸水溶液。將所得雙相溶液進行相 分離，同時保持溫度〉5(TC。向所述富集有機相中加入80mL 5vo1 %乙酸水溶液、30mL乙酸 和20mL正丁醇，同時保持溫度> 50°C 。將所得雙相溶液進行相分離，同時保持溫度> 50°C ， 將所述富集有機相再用80mL 5vol^乙酸水溶液洗滌。然後，將富集有機相進行溶劑交換， 換成甲苯，通過真空蒸餾得到215mL的目標體積。在保持溫度> 6(TC的同時，加入64mL甲 醇。將所得淤漿加熱至70-75t:並熟化1小時。將所述淤漿在1小時內冷卻至20-25t:並 在此溫度下熟化另一小時。過濾淤漿，濾餅用200mL 10 : 3甲苯甲醇洗滌。所述產物在 真空中在70。C下進行乾燥，得到19. 8g(31. 7,1,63% )所需產物: 力NMR (400MHz， DMS0_d6) S 13. 00-1 1. 00 (s ， 2H) ， 7. 90-7. 75 (m， 4H)， 7. 75-7. 60 (m， 4H) ， 7. 60-7. 30 (s， 2H) ， 4. 92-4. 72 (m， 2H) ， 3. 65-3. 49 (m， 2H) ， 3. 49-3. 28 (m， 2H) ，2. 39-2. 1 (m，2H) ，2. 10-1. 87(m，6H) ， 1. 60-1. 33 (s，8H) ， 1. 33-1. 07 (s， 10H) ;13C NMR(100MHz， DMS0-d6) S 154. 1， 153. 8， 137. 5， 126. 6， 125. 0，78. 9，78. 5，55. 6，55. 0，47. 0， 46. 7， 33. 7， 32. 2， 28. 5， 28. 2， 24. 2， 23. 5 ;IR(KBr， cm-l) 2975， 2876， 1663， 1407， 1156， 1125 ; HRMS計算值C36H45N604(M+H ;ESI+) :625.3502.實測值625. 3502. mp 190_195°C (分解)。
化合物(6)的另一種製備 向化合物5的甲苯溶液中加入78g(1.011moles，20當量)乙酸銨並加熱到 95-100°C。將所述混合物在95-10(TC下攪拌15小時。反應完成後，所述混合物冷卻至50-6(TC，加入140mL 2 : 1乙酸水。將所得雙相溶液進行相分離，同時保持溫度> 50°C 。 有機層用70mL 1 : 1乙酸水洗滌。將富集水層混合，通過真空蒸餾移去殘餘的甲苯。在 保持溫度50-6(TC的同時，加入50mL甲醇，接著加入68mL 10N NaOH。將所得淤漿在1小 時內冷卻至20-25t:並在此溫度下熟化另一小時。過濾淤漿，濾餅用200mL水洗滌，接著用 75mL MeOH洗滌。所述產物在真空中在7(TC乾燥，得到27. 4g粗產物。在1L裝備有氮氣管 線、懸吊攪拌器和熱電偶的夾套燒瓶中裝入63mL NMP和25g上述粗產物。所述混合物加熱 至50-6(TC，加入83mL MeOH。將所得淤漿在50-6(TC下攪拌18小時。然後，向所述淤漿中 加入208mL MeOH，同時保持溫度> 50°C 。在1. 5小時內將所述淤漿冷卻至環境溫度並再攪 拌2小時。過濾固體，用75mL MeOH洗滌，在7(TC下真空乾燥，得到18. 0g(28. 8,1,62%
校準的)所需產物。
化合物(7)的製備 向250mL裝備有氮氣管線和懸吊攪拌器的反應器中加入25. Og化合物 6(40. Olmmol， 1當量)，接著加入250mL甲醇和32. 85mL(400. lmmol， 10當量)6M HCl水溶 液。將溫度增加到5(TC並在5(TC攪動5小時。將所得淤漿冷卻至20-25t:並在攪拌下保 持約18小時。過濾淤槳，得到一種固體，該固體依次用100mL 90%甲醇/水(V/V)和2x 100mL甲醇進行洗滌。所述溼濾餅在真空烘箱中在5(TC乾燥過夜，得到18. 12g(31. 8mmo1， 79.4% )所需產物。
化合物(7)的另一種製備 向裝備有機械攪拌器、熱電偶和氮入口的夾套反應器中裝入2.8L異丙醇、1.32L 水和lkg化合物6 (1. 6moles， 1當量)。然後，在環境溫度下，在30min內，向所述淤漿中裝入 1. 31L(1. 58kg， 16. Omoles， 10當量)濃鹽酸。將所得溶液加熱至50。C並攪拌2. 5小時。通 過加入7. 2L異丙醇對產物結晶，接著將所述淤漿冷卻至環境溫度。過濾收集產物，用3. 7L 20%水/異丙醇洗滌，接著用7.4L異丙醇洗滌。所述溼濾餅在真空烘箱中在5(TC乾燥，得 到0. 84kg(l. 44moles，90% )所需產物。
化合物(7)的重結晶 向250mL裝備有氮氣管線和懸吊攪拌器的反應器中加入17.8g上述化合物7，接著 加入72mL甲醇。將所得淤漿在5(TC攪拌4小時，冷卻至20-25。C並在20-25。C在攪拌下保 持1小時。淤漿過濾，得到一種結晶固體，該結晶固體用60mL甲醇洗滌。所得溼濾餅在真
19空烘箱中在5(TC乾燥4天，得到14. 7g(25. 7mmo1，82. 6% )純化產物
力NMR (400MHz ， DMS0-d6) S 10. 5-10. 25 (br， 2H) ， 10. 1-9. 75 (br， 2H) ， 8. 19 (s， 2H)， 7. 05 (d， J = 8. 4， 4H) ， 7. 92 (d， J = 8. 5， 4H) ， 5. 06 (m， 2H) ， 3. 5-3. 35 (m， 4H) ， 2. 6-2. 3 (m， 4H)， 2. 25-2. 15(m，2H) ，2. 18—1. 96(m，2H) ;13C NMR(100MHz， DMS0_d6) S 156. 6， 142. 5， 139. 3， 128. 1， 127. 5， 126. 1， 116. 9，53. 2，45. 8，29. 8，24. 3 ;IR(KBr， cm—0 3429， 2627， 1636， 1567， 1493， 1428， 1028.分析計算值C26H32N6C14 :C，54. 75 ;H，5. 65 ;C1，24. 86 ;用1. 9%水調節C， 53. 71 ;H， 5. 76 ;N， 14. 46 ;C1， 24. 39.實測值C， 53. 74 ;H， 5. 72 ;N， 14. 50 ;C1， 24. 49 ;KF = 1.9.mp 240°C (分解)。
formula see original document page 20 化合物(I)的製備 在裝備有氮氣管線和懸吊攪拌器的1升夾套燒瓶中依次加入100mL乙腈、 13. 69g(89. 4mmo1，2. 5當量)羥基苯並三唑水合物、15. 07g(86mmo1， 2. 4當量)N-(甲氧羰 基)-L-纈氨酸、16. 46g(85. 9mmo1， 2. 4當量)1_(3_ 二甲氨基丙基)_3_乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽和另外100mL的乙腈。將所得溶液在2(TC攪拌1小時，加入20. 4g(35. 8mmo1， 1當 量)純化的化合物7。將所述淤漿冷卻至約0t:，在30分鐘內加入18. 47g(142. 9mmo1，4當 量)二異丙基乙胺，同時保持溫度低於1(TC。在3小時內，將所述溶液緩慢地加熱到15°C 並在15t:保持12小時。向所得溶液中加入120mL 13wt% NaCl水溶液並加熱到5(TC達1 小時。冷卻至2(TC後，加入100mL乙酸異丙酯。該雙相溶液通過0. 45 y m過濾器過濾，將所 述混合物分離。將富集有機相用2x 240mL 0. 5N含13wt% NaCl的NaOH溶液洗滌，接著用 120mL 13wt^NaCl水溶液洗滌。然後，所述混合物通過真空蒸餾將溶劑換成乙酸異丙酯， 得到400mL的目標體積。將所得霧狀溶液冷卻至2(TC並通過0. 45 y m過濾器過濾。然後， 所述透明溶液通過真空蒸餾將溶劑換成乙醇，得到140mL的目標體積。在保持5(TC的溫度 下，加入66. 4mL(82. 3mmo1，2. 3當量)1. 24M在乙醇中的HC1。然後，向所述混合物中加入 33mg(0.04mmo1，0.001當量)的化合物(I)的晶種(參見下面製備)，所得淤槳在5(TC攪 拌3小時。將所述混合物在1小時內冷卻至2(TC並在此溫度下再熟化22小時。將所述淤 漿過濾，溼濾餅用100mL 2 : l丙酮乙醇洗滌。所述固體在真空烘箱中在7(TC乾燥，得到 22. 15g(27. 3mmo1，76. 3% )所需產物。
formula see original document page 20
化合物(I)的另一種製備 向裝備有機械攪拌器、熱電偶和氮氣入口的夾套反應器中依次裝入10L乙腈、 0. 671kg(4. 38moles，2. 50當量)1-羥基苯並三唑、0. 737kg(4. 21moles，2. 40當量)N-(甲 氧羰基)-L-纈氨酸和0. 790kg (4. 12moles， 2. 35當量)1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽。將所述混合物在20。C攪拌1小時，冷卻至5。C，加入lkg(l. 75moles， 1. 00 當量)化合物7。在保持溫度< 1(TC的同時，加入0.906kg(7.01moles，4當量)二異丙基 乙胺。將所述混合物在2小時內加熱至15-2(TC並再攪動15小時。反應結束後，所述混合 物用6. 0L 13wt% NaCl水溶液洗滌一次，用6. 1L(6. 12moles，3. 5當量)含13wt% NaCl的 1.0M Na0H水溶液洗滌兩次，接著用6.0L 13wt% NaCl水溶液洗滌一次。然後，通過共沸蒸 餾從富集有機溶液中除去水。將所述混合物冷卻至2(TC，攪動1小時，過濾。然後，將富集 有機溶液通過真空蒸餾進行溶劑交換，換成Et0H，得到5L的目標體積。在保持50°C的溫度 下，加入3. 2L(4. 0moles，2. 3當量)在Et0H中的1.25M HC1。所述混合物用1.6g化合物 (I)(參見下面製備)接種晶種並在5(TC攪動3小時。將所得淤漿冷卻至2(TC並攪動至少 3小時。過濾收集產物，用5L 2 : 1丙酮Et0H洗滌，得到1. 29kg(約90wt^產物)溼的 粗產物。向裝備有懸吊攪拌器、氮氣入口和熱電偶的反應器中裝入1. 11kg上述粗產物和7L 甲醇。所得溶液用Cuno Zeta Carbon (TM) 55SP處理。所述碳用15L Me0H洗滌，通過真空蒸 餾將合併的濾液和洗滌液濃縮至4L。向所述濃縮溶液中加入5L丙酮並用1. 6g化合物(I) (參見下面製備)接種晶種，同時保持溫度5(TC。加入額外10L丙酮，將所得淤漿在5(TC 攪拌3小時。將所述淤漿冷卻至2(TC並在2(TC攪動3小時。過濾收集產物，用5L 2 : 1 丙酮:Et0H洗滌，在真空中在50-6(TC乾燥，得到0.900kg(lllmoles，74^校準的)化合物
(1)。
H3CO 化合物(I)的碳處理和重結晶 化合物(I)的溶液通過將3. 17g上述化合物(I)溶解在22mL甲醇中製得。該溶 液在 5psig以 58mL/min的流速通過47mm Cuno Zeta Carbon 53SP過濾器。該碳過 濾器用32mL甲醇漂洗。將該溶液通過真空蒸餾濃縮至16mL。在保持溫度40_50°C的同時， 加入15. 9mL丙酮和5mg化合物(I)的晶種(參見下面的步驟)。然後，在30分鐘內，向所 得淤漿中加入32mL丙酮。將所述淤漿在5(TC保持2小時，在約1小時內冷卻至2(TC並在 2(TC保持約20小時。將所述固體過濾，用16mL 2 : 1丙酮甲醇洗滌，在真空烘箱中在 6(TC乾燥，得到2. 14g(67. 5% )提純的化合物(I): 力NMR(400MHz， DMS0-d6，80°C ) :8. 02 (d， J = 8. 34Hz， 4H) ， 7. 97 (s， 2H) ， 7. 86 (d， J = 8. 34Hz，4H) ，6. 75(s，2H) ，5. 27(t， J = 6. 44Hz， 2H) ， 4. 17 (t， J = 6.95Hz，2H)， 3. 97-4. 11 (m， 2H) ， 3. 74—3. 90 (m， 2H) ， 3. 57 (s， 6H) ， 2. 32—2. 46 (m， 2H) ， 2. 09—2. 31 (m， 6H)， 1. 91-2. 07(m，2H) ，0. 88(d， J = 6. 57Hz， 6H) ， 0. 79 (d， J = 6.32Hz，6H) ;13C NMR(75MHz，
21DMS0-d6) : S 170. 9， 156. 9， 149. 3， 139. 1， 131. 7， 127. 1， 126. 5， 125. 9， 115. 0，57. 9，52. 8， 51. 5，47. 2，31. 1，28. 9，24. 9， 19. 6， 17. 7 ;IR(純淨，cm—0 :3385， 2971， 2873， 2669， 1731， 1650.分析計算值C4。H52N806C12 :C，59. 18 ;H，6. 45 ;N， 13. 80 ;C1，8. 73.實測值C，59. 98 ;H， 6.80 ;N，13.68 ;Cl，8.77.mp 267°C (分解)。特徵衍射峰位置如下(度2 9 ±0. 1)tRT，基於 用具有旋轉毛細管的衍射儀(CuKa)收集的高質量圖案，其中2e用NIST其它適宜標準品 進行校準10. 3， 12. 4， 12. 8， 13. 3， 13. 6， 15. 5， 20. 3， 21. 2， 22. 4， 22. 7， 23. 7.
化合物(I)的晶種的製備在250mL圓底燒瓶中裝入6. Og(lO. 5mmol，l當量)化合物5、3. 87g (22. lmmo1，2. 1
當量)N-(甲氧羰基)-L-纈氨酸、4. 45g (23. 2mmo1 ， 2. 2當量)1- (3- 二甲氨基丙基)-3-乙 基碳化二亞胺鹽酸鹽、0. 289g(2. 14mmol，0. 2當量)1-羥基苯並三唑和30mL乙腈。然後，向 所得淤漿中加入7. 33mL(42. 03mmo1，4當量)二異丙基乙胺，在24-3(TC下攪拌約18小時。 向混合物中加入6mL水，加熱到5(TC達約5小時。將混合物冷卻，向其中加入32mL乙酸乙 酯和30mL水。分離層，富集有機層用30mL 10wt% NaHC03水溶液、30mL水和20mL 10wt% NaCl水溶液洗滌。然後，將富集有機層在MgS04中乾燥，過濾，濃縮成一種殘餘物。然後，粗 物質通過快速色譜法提純(矽膠，0-10%甲醇，在二氯甲烷中)，得到化合物(I)的游離鹼。
在20°C下，將化合物(I)的游離鹼(0. 03g)溶於lmL異丙醇中。加入無水 HCl(70iiL，溶於乙醇中，約1.25M濃度)，攪拌反應混合物。向所述溶液中加入甲基叔丁基 醚(lmL)，所得淤槳在4(TC至5(TC劇烈攪拌12小時。將結晶淤槳冷卻至20°C，並過濾。溼 濾餅在2(TC風乾。獲得白色結晶固體(化合物(I)的N-2晶型)。
權利要求
一種製備式(7)的化合物或其藥學上可接受的鹽的方法；其中n是0、1或2；s是0、1、2、3或4；u和v各自獨立地選自0、1、2或3；X選自O、S、S(O)、SO2、CH2、CHR5和C(R5)2；條件是當n是0時，X選自CH2、CHR5和C(R5)2；R1和R2各自獨立地選自烷氧基、烷基和滷代；和當s是2、3或4時，所述環上的每個R5獨立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環，其中所述3-至6-元環任選被一個或兩個烷基取代；條件是取代所述咪唑環的兩個雜環是相同的；所述方法包含(a)將式(3)的化合物其中u、v、R1和R2如式(7)所述；和LG是離去基團；與式(4)的化合物反應其中PG是氮保護基；(b)步驟(a)的產物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基甲酸銨和氨的試劑處理；和(c)步驟(b)的產物用脫保護劑處理。FPA00001018175100011.tif,FPA00001018175100012.tif,FPA00001018175100021.tif
2.條件是當n是0時，X選自CH2、 CHR5和C (R5) 2 ;R1和^各自獨立地選自烷氧基、烷基和滷代；禾口當s是2、3或4時，所述環上的每個R5獨立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基 可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環，其中所述3-至6-元環任選被一個或 兩個烷基取代；條件是取代所述咪唑環的兩個雜環是相同的；所述方法包含(a)將式(3)的化合物(R2)U (R1)vLG-(3);射u、v、R1和R2如式(7)所述；和LG是離去基團；與式(4)的化合物反應PG 、N,i)nHO(R5)S(4);其中PG是氮保護基；(b) 步驟(a)的產物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基甲酸 銨和氨的試劑處理；禾口(c) 步驟(b)的產物用脫保護劑處理。 2.權利要求1的方法，其中n是l ; s是0 ;U禾口 V各自是0 ;禾口X是CH2。
3. 權利要求1的方法，其中LG是滷化物。
4. 權利要求3的方法，其中所述滷化物是溴化物。
5. 權利要求1的方法，其中步驟(a)用鹼進行。
6. 權利要求5的方法，其中所述鹼是二異丙基乙胺。
7. 權利要求l的方法，其中在步驟(b)中所使用的試劑是乙酸銨,
8. 權利要求1的方法，其中PG通過下式表示formula see original document page 3其中/表示與所述母體分子部分的連接點；禾口 R'選自烷基、芳基和芳基烷基。
9. 權利要求8的方法，其中PG是叔丁氧羰基。
10. 權利要求9的方法，其中步驟(c)的脫保護劑是酸c
11. 權利要求io的方法，其中所述的酸是鹽酸。
12. —種製備式(I)化合物的方法，formula see original document page 3其中n是0、1或2 ;s是0、1、2、3或4 ;u和v各自獨立地選自0U、2或3 ;X選自0、 S、 S (0) 、 S02、 CH2、 CHR5禾口 C (R5) 2 ;條件是當n是0時，X選自CH2、 CHR5和C (R5) 2 ;R1和^各自獨立地選自烷氧基、烷基和滷代；禾口當s是2、3或4時，所述環上的每個R5獨立地選自烷氧基、烷基和芳基，其中所述烷基 可以任選形成具有相鄰碳原子的稠合3-至6-元環，其中所述3-至6-元環任選被一個或 兩個烷基取代；條件是取代所述咪唑環的兩個雜環是相同的；禾口R9選自烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、芳基、芳基 鏈烯基、芳基烷氧基、芳基烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)鏈烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基垸基、卣代烷基、雜環基、雜環基鏈烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基 烷基、羥基烷基、-NR。Rd、 (NR。Rd)鏈烯基、(NR。Rd)烷基和(NRERd)羰基；所述方法包含(a)將式(3)的化合物formula see original document page 4u、v、R1和R2如式(7)所述；禾口 LG是離去基團； 與式(4)的化合物反應formula see original document page 4其中PG是氮保護基；(b) 步驟(a)的產物用選自乙酸銨、甲酸銨、氨基磺酸銨、磷酸銨、檸檬酸銨、氨基甲酸 銨和氨的試劑處理；禾口(c) 步驟(b)的產物用脫保護劑處理，以得到式(7)的化合物(R2)u (R (7);和(d)式(7)的化合物用式(8)的化合物處理formula see original document page 4其中Rs如上所定義。
13.權利要求12的方法，其中n是l ;s是0 ;U和V各自是0 ;禾口X是CH2。
14. 權利要求12的方法，其中LG是滷化物。
15. 權利要求14的方法，其中所述滷化物是溴化物。
16. 權利要求12的方法，其中步驟(a)用鹼進行。
17. 權利要求16的方法，其中所述鹼是二異丙基乙胺。
18. 權利要求12的方法，其中在步驟(b)中所使用的試劑是乙酸銨。
19. 權利要求12的方法，其中PG通過下式表示丄；射/表示與所述母體分子部分的連接點；禾口 R'選自烷基、芳基和芳基烷基。
20. 權利要求19的方法，其中PG是叔丁氧羰基。
21. 權利要求20的方法，其中步驟(c)的脫保護劑是酸。
22. 權利要求21的方法，其中所述酸是鹽酸。
全文摘要
本發明公開內容一般性地涉及合成((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4′-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁醯基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽的方法。本發明公開內容還一般性地涉及在此方法中使用的中間體。
文檔編號C07D403/14GK101778841SQ200880102448
公開日2010年7月14日 申請日期2008年7月31日 優先權日2007年8月8日
發明者J·漢, M·J·史密斯, S·K·沛克, 耿彭 申請人:百時美施貴寶公司