控制由超聲敏感粒子攜帶的材料的釋放的方法

2023-07-09 06:39:41 6

專利名稱：控制由超聲敏感粒子攜帶的材料的釋放的方法
技術領域：
本發明涉及用於控制由超聲敏感粒子攜帶的材料的釋放的方法和 設備。
背景技術：
超聲提供將能量遠程注入到難以接近的人體組織用於治療目的的 唯一機會。過去，這樣的方法已經使用兩種機制中的一種來激活治療 幹預。超聲地注入的能量可以通過熱量而顯示出來，用於激活熱激蛋白質(C. Rome, F. Coui 1 laud和C. T. W. Moonen， 5^a〃a/fl/7"e邁/70ra/ co/z糹ro/ o屍ei/7/"e^51/0/7 o屍f力era/7ewf/c gei e》z/5"/zz^" /7_rofe//z Methods, 2005. 35 ( 2 ): 188-198頁)或其它溫度敏感 治療。此外，通過靜脈或動脈內注射而施加的超聲敏感粒子可以通過 將特定藥物或基因材料合併到該粒子中或者粒子殼上以及通過使用特 別設計的單超聲脈衝來遠程激活而被使用(R. Bekeredjian， P. A. Grayburn和R. V. Shohet， We o/w"rasow/7ff cooZrs" age/7" /"or ge/7e or ^rwg de//>e/y //7 card/oMScw/ar巡ed/c/'/7e， Journal of the American College of Cardiology, 2005.45 ( 3 ): 329-335頁)。典型的超聲敏感粒子由穩定的微泡組成。這些微泡的直徑通常小 於5微米，利用由蛋白質、脂質和/或聚合物組成的殼而使之穩定，且 其內部具有氣體。這些微泡具有在典型的診斷成像頻率範圍內通過共 振行為與超聲場相互作用的能力。共振行為可以用於將氣泡從其中氣 泡的運動是穩定的共振狀態驅動到其中氣泡猛烈且瞬間膨脹並且破裂 的狀態。在兩種情況下，已經觀察到，當氣泡在該氣泡上、氣泡內甚 至在非常接近於氣泡之處合併遺傳和藥物材料時，可以使用超聲將該 材料投遞到周圍的組織。但是，這些現有技術方法存在這樣的困難不可能控制由微泡攜 帶的材料的釋放速率和釋放的材料的空間位置。舉例來說，可能需要 將材料A投遞到特定組織，隨後是材料B。這樣的操作利用現存的技術是不可能的。此外，當在活體內或在細胞培養中使用藉助超聲的基因 投遞技術時，在過去， 一直都不可能想像特定指令集的存在和執行以 及此指令集的指定結果。發明內容本發明的目的是提供一種能夠選擇要被釋放的材料的類型的方法 和設備。有利地，控制釋放的速率和釋放的空間位置。根據一個方面，本發明涉及一種控制由超聲敏感粒子攜帶的材料 的釋放的方法，該釋放是由利用超聲脈衝照射超聲敏感粒子引起的， 所述超聲脈衝具有選定的聲學性質以便與超聲敏感粒子相互作用，由 此引起材料的釋放，其中超聲敏感粒子包括超聲敏感粒子的子組，相同的子組內的超 聲敏感粒子具有它們各自的聲學性質，使得各個子組獨立地與該超聲 脈沖相互作用。由於超聲敏感粒子包括具有不同的聲學性質的子組，因此可以讓 超聲敏感粒子以"被編程的方式"起作用，或者作為基本的圖靈機(Turing machine)。因此，粒子的子組對應於"數據事件"，所述 "數據事件"可以利用特定的一個或多個頻率、幅度及其它參數的超 聲起作用，以進行計算步驟。這意味著相同子組內的粒子可以被激活， 因而由該粒子攜帶的材料可以基於超聲脈衝的聲學性質被釋放，而其 他子組不被激活。因此，通過改變超聲脈衝的聲學性質，可以改變要 被釋放的材料的類型。因此超聲可以用來控制材料的投遞(delivery), 在對計算系統的模擬中，超聲充當獲取"指令"的存儲控制器，即， 投遞具有特定聲學性質的超聲以引起激活，即數據處理，其中數據是 生物/基因材料。在一個實施例中，超聲敏感粒子的相同子組內的超聲敏感粒子攜 帶相同類型的材料。因而，可以例如通過釋放子組A中的材料，或者通過首先釋放子 組A中的材料接著釋放子組B中的材料，來準確控制特定材料的釋放。在一個實施例中，超聲敏感粒子的子組包括其中包含該材料的微泡。使用這樣的微泡是有利的，因為可以利用超聲場的性質的明智選擇來有選擇地激活它們。在另一個實施例中，超聲敏感粒子的子組包括具有其中包含該材 料的殼體結構的微泡。該殼體結構被製造為具有非常窄的尺寸分布，其例如在窄頻率範 圍內共振。因而，通過使用這樣的具有這種殼體結構的微泡，可以產 生許多具有不同的聲學性質(例如不同的共振頻率)的微泡子組。在一個實施例中，相同子組內的殼體結構具有相似的物理性質， 該性質對於相應的聲學激活性質是特徵性的。因而，可以選擇超聲脈衝的性質以使得它每次僅與特定組相互作用。在一個實施例中，該物理性質選自-殼體厚度，-殼體大小，-殼體的直徑，-殼體的幾何形狀，-粒子的數目密度，-泡中的氣體的過充滿或未充滿，-相對於泡的數目的治療或惰性材料的量，-殼體的化學成分，和-它們的組合。在一個實施例中，超聲敏感粒子的子組選自-具有其中包含所述類型的材料的殼體結構的微泡，-其中包含所述類型的材料的微泡，-在其中包含該類型的材料的溶液中的微泡，-納米粒子，-脂質體， -熱激蛋白質，和 -它們的組合。在一個實施例中，由超聲敏感粒子攜帶的材料是生物材料，並且 其選自-藥物材料， -多糖，-脂質， -脂肪酸， -類固醇， -蛋白質， —酵，-脫氧核糖核酸(DNA)，-核糖核酸(RNA)，-小幹擾核糖核酸(siRNA)，-無機人工構造，-納米粒子，-納米機器，-預期改變粒子的現有子組的成分或幾何結構的化學品，-生物化學粒子，和-它們的組合。在一個實施例中，相同子組內的超聲敏感粒子的相應的聲學激活 性質是共同的共振頻率或共振頻率範圍。在一個實施例中，聲波的聲學性質選自-與子組中的一個或多個的共振頻率對應的頻率，-超聲脈衝的壓力幅度，-超聲脈衝的持續時間，-任意波形，和-它們的組合。在一個實施例中，材料的釋放是通過將該材料從超聲敏感粒子的 子組中的至少一個釋放而在目標組織或細胞中或在其附近被本地執行 的。因而，例如，通過首先將由例如子組a攜帶的材料A釋放到該組 織中接著釋放由例如子組b攜帶的材料B，可以將該材料或預先定義的 材料的組合直接投遞到例如該組織中。因而，存在不同的可能性來激活超聲敏感粒子以引起材料的釋放。 舉例來說，如果超聲敏感粒子是具有殼體結構的微泡，則該殼體結構 可以被製成為使得微泡在窄頻率範圍內共振以及易於在急劇的壓力閾 值下破裂。在一個實施例中，在活體內或在細胞培養中執行該方法，該方法
還包括
-接收包括指示至少一個空間投遞區域的至少一個命令的程序，每 個命令指示要以特定比率被釋放的至少一種類型的材料，
-將超聲敏感粒子的空間分布成像，該成像產生指示超聲敏感粒子 的空間分布的數據，並且響應於該空間數據，
-利用超聲脈衝照射該至少一個投遞區域中的超聲敏感粒子，控制 該超聲脈衝的性質以使得在該至少 一個投遞區域中的材料的釋放是根 據該至少一個接收到的命令進行的，
-對於每個後續的命令重複步驟b) -c)，直到已經完成接收到的 命令。
通過將超聲敏感粒子的空間分布進行成像，可以檢測在預期的空 間投遞區域中的各個子組的存在。舉例來說，如果在特定投遞區域(例 如細胞或組織)，假定子組c攜帶的材料C要被投遞到該特定投遞區 域，但是該成像顯示有過多的屬於子組c的超聲敏感粒子剩下，則將 使得該照射繼續直到該成像顯示子組c的指定量被釋放。因而，提供 迭代過程以確保材料的精確投遞。由於各個子組內的超聲敏感粒子可 以被認為是"指令"集，例如相同組內的超聲敏感粒子攜帶相同的指 令集，因此此迭代可以被認為是逐步監視該"指令"的執行的方法。
在一個實施例中，該命令還包括有關要在給定投遞區域被投遞的 材料的量或要在給定投遞區域被投遞的材料的混合或要被釋放的材料 的信息，以便修改剩餘超聲敏感粒子的聲學性質。
因而，命令可以例如包括組c內的超聲敏感粒子的僅僅一半將 在給定投遞區域被投遞。此外，所述命令可以包括隨後在相同的投遞 區域中釋放另一種類型的材料。
所述命令可以被解釋為等效於程式語言中的"賦值，，語句例如A =b。根據本發明，粒子可以是浮動的，並且粒子攜帶的材料還未被釋 放。當這樣的簡單命令被發出時，超聲脈衝引起材料的釋放。因此， 材料可以被認為是被吸收到組織/環境中(類似於賦值語句-該組織 "得到"新值)。
命令可以是'有條件的，，意思是存在評價命令，即"if"條件， 並且基於讀出數據，只有當此為真時，才執行超聲脈衝以激活例如A粒子，否則，該系統執行B命令，激活B粒子。
命令也可以是'循環的，，意思是表示基於讀出/成像，在條件保 持真的同時，執行一個命令、或一組命令(諸如賦值或條件)或其它 循環命令。
根據另一個方面，本發明涉及用於控制由超聲敏感粒子攜帶的材 料的釋放的設備，包括
-控制單元，適於釋放控制信號，
-超聲換能器，適於耦接到該控制單元，用於響應來自於該控制單 元的控制信號利用超聲脈衝來照射超聲敏感粒子，所述超聲脈衝具有 選定的聲學性質以便與超聲敏感粒子相互作用，由此引起材料的釋放，
其中超聲敏感粒子包括超聲敏感粒子的子組，每一個子組具有它 們各自的聲學性質，該超聲換能器適於利用具有子組的聲學性質的超 聲脈衝照射超聲敏感粒子。
因而，提供一種允許以控制方式或以"編程"方式執行材料的釋 放的設備。
在一個實施例中，該設備還包括輸入裝置，用於接收指示至少一 個空間投遞區域和要在該至少 一 個空間投遞區域被釋放的材料的類型 的指令。
因而，如果所述指令(其例如可以是簡單命令、條件和循環命令) 是手動指令，則該設備的操作員可以手動地輸入該材料要被釋放的期 望位置和要在不同的空間位置被釋放的材料的量或組合。如果通過軟 件代碼指定該指令，則提供非常先進的方式來控制材料的釋放，其中 對空間位置以及在某些位置處的各種材料的量和/或混合提供完全控 制。通過按照定義的語法指示意味著預先指定的方式，其中編程的構 造可以被組合成合法的"程序"。
在一個實施例中，該設備還包括
成像裝置，耦接到該控制單元，用於對超聲敏感粒子的空間分布 進行成像，該成像產生表示超聲敏感粒子的空間分布的數據，其中響 應於空間數據，該控制單元指示超聲換能器利用超聲脈衝照射位於該 至少一個空間投遞區域附近的超聲敏感粒子，控制該超聲脈沖的性質 以使得在該至少一個空間投遞區域的材料的釋放根據與接收到的指令 一致的指令進行。
ii因而，具有相同的聲學性質的超聲敏感粒子可以被認為是抽象指 令單元，其與特定聲學性質的相同的超聲脈衝同時地相互作用。
根據另一個方面，本發明涉及超聲敏感粒子，其包括攜帶材料的 超聲敏感粒子的子組，相同子組內的超聲敏感粒子具有它們各自的聲 學性質。
在一個實施例中，超聲敏感粒子的直徑小於100nm，例如小於50nm，
例如小於25mn，例如小於10nm,例如小於5nm。
但是，對於某些應用，可能優選地使用具有更大直徑的粒子。 在一個實施例中，相同組內的粒子攜帶相同類型的材料。 根據又一個方面，本發明涉及超聲敏感粒子的用於將材料投遞到
細胞或組織中的用途。
本發明的各方面中的每一個都可以與其它方面中的任何一個組
合。通過參考下面描述的實施例，本發明的這些及其它方面將顯而易
見並被闡明。


下面將參考附圖僅僅通過實例的方式來描述本發明的實施例，其
中
困1示出了根據本發明的用於控制超聲敏感粒子攜帶的材料的釋 放的設備，
圖2-4描繪了由用戶接收到的命令包括將超聲敏感粒子攜帶的材 料投遞到組織或細胞的情況，
圖5 (a)和(b)示出了在掃描電子顯微照片中檢測並且利用粒度 分級器測量的單分散的微泡，
圖6示出了作為超聲壓力幅度的函數的被破壞的微泡數，
圖7示出了對於三個不同的子群，"破壞"且投遞有效負載需要 的力，和
圖8示出了根據本發明的方法的一個實施例的流程圖。
具體實施例方式
圖l示出了根據本發明的用於控制由超聲敏感粒子116-118攜帶 的材料的釋放的設備101，包括控制單元102和耦接到控制單元102
12的超聲換能器103。響應於來自於控制單元102的控制信號，超聲換能 器103利用具有選定的聲學性質的超聲脈衝108來照射超聲敏感粒子 110-112，以便與超聲敏感粒子相互作用，由此引起材料的釋放。超聲 敏感粒子被分成超聲敏感粒子的子組(sub-group) 110-112，子組110 -112中的每一個具有它們各自的聲學性質。如這裡所圖示的，子組的 數目是三個，其中相同的子組內的超聲敏感粒子用字母"A" 、 "B" 和"C"來標示。
根據本發明的材料可以是無機材料，例如基於矽的納米機器 (nanomachine)，或者可以是選自藥物材料、蛋白質、脫氧核糖核酸 (DNA)、核糖核酸(RNA)、小幹擾核糖核酸(siRNA)等等的有機材 料或生物材料。微泡或粒子投遞劑內的材料可以被認為是到細胞的"指 令"，以執行例如製造蛋白質或抑制特定蛋白質或代謝途徑的功能。 因此，通過將多個"指令"合併到不同組的微泡上，其中每組具有它 自己的激活條件，可以設計由複雜指令集組成的"程序"，可以使用 具有空間和時間控制這兩者的超聲來"執行"該程序.
該設備可以被應用在細胞培養中、在活體外、在活體內或在例如 用於醫療或非醫療治療的細胞培養中。
響應於來自於控制單元102的控制信號，超聲換能器103發出選 定的特定聲學性質的聲波，以使得其與超聲敏感粒子(USP) 116-118 的特定組110-112相互作用。該相互作用引起此特定組內的超聲敏感 粒子變為激活的，從而引起此特定組內的超聲敏感粒子116-118攜帶 的材料的釋放。舉例來說，超聲脈衝108的聲學性質可以是脈衝108 的頻率，並且不同組的性質可以是不同的共振頻率。因而，來自於控 制單元102的控制信號可以是將超聲換能器103的頻率調諧到對應於 特定組(例如組B)的共振頻率的頻率。代替使用共振頻率作為性質， 性質也可以是超聲脈衝的(工作循環)的持續時間或壓力幅度。
因此，上述過程可以被認為是生物計算，其中超聲聲學性質和超 聲敏感粒子可以被認為是計算指令，其中軟體和生化粒子(BCP)材料 可以被認為是"數據"。因而，通過投遞超聲脈衝以激活並且因此釋 放BCP材料，使用超聲敏感粒子是啟用硬體。因此，生物計算由利用 超聲脈衝的投遞激活不同的超聲敏感粒子組成。開始示例 輸入
指令被編碼為與超聲敏感粒子相互作用的具有多個聲學性質的 超聲脈衝的組合效應頻率(F)、佔空比(D)、壓力幅度(P)、波 形(W)、位置(L)、USP粒子。"指令"是四元的I = (F，D，P，W，L，USP)。
數據生物化學有效負栽、BCP。對於給定生物粒子，存在可以攜 帶該負載或可以4艮接近於BCP的USP的範圍。
輸出
輸出讀取輸出是使用成像設備執行的，該成像設備是整個超聲 生物計算系統的一部分。該讀取可以使用超聲成像模式以及光學成像 模式。 一個可能性是具有螢光示蹤的分子，其被激活作為指示器構造 的一部分。
此方法產生人工基因構造，其將所關注的轉錄(transcript)的 調節區域耦接到光可激發的生物發光(螢光)蛋白質的編碼序列。它 們"報告"或充當用於表達該轉錄的代理，該轉錄的調節區域已被熔 合到對於螢光蛋白質編碼的DNA序列。可以間接地推斷出特定基因的 轉錄裕度，因為蛋白質產物的數量被理解為指示轉錄裕度。如果存在 更多的轉錄，則存在更多的蛋白質，其導致更多的螢光。通過在利用 適當波長的光激發之後測量螢光的強度，我們具有可讀的(在成像意 義上)數據，其反映本來的基因在細胞內的條件下如何運轉。
編程結構
起始語句
這是編程指令集中的第一指令的執行。在很多情況下，不需要特 定的起始指令。
一個可能性是具有特定的初始化語句。其目標是通過執行驗證系 統是可用的(F，D，P，W，L，USP)來方便釋放第一組BCP類型的粒子。
賦值語句
因此，引起BCP的釋放和激活的特定(F，D，P，W，L，USP)處的超聲 脈沖的單釋放等價於"A-value"形式的基本"賦值語句"。在這種情況下，F代表特定頻率，D代表佔空比，P代表幅度壓力，W代表特定 波形，L代表超聲要被投遞的位置，USP代表超聲敏感粒子-具體的分 子種類。
條件語句
條件語句具有通用形式 if (A)，則 執行(B) else
執行(C ) end
這裡，條件語句A可以是釋放BCP，其引起生物響應，其中報告分 子被激活並且可用於讀出。條件語句A可以由用於化驗的指示器基因 組成，以表達所關注的基因(例如ErbB2)。想要獲得ErbB2陽性病人 的活體內診斷，來代替採取活體檢查並且執行螢光原位雜化法並且單 獨地獲得乳腺的超聲成像診斷試驗。
使用直接附著於所關注的基因以產生基因融合的構造 GFP+ErbB2。融合的基因將要處於相同的促進劑下並且被轉錄在一起。 產物是單個多肽鏈。優選的是，兩蛋白質被適當地轉化並且形成適當 地摺疊成活性構造的蛋白質。還假定，即使兩蛋白質是融合蛋白質的 一部分，兩蛋白質也將是活性的，並且以它們的基質相接。在我們的 情況下，當建立DNA構造時，插入一段DNA，其對於GFP和ErbBZ之間 的靈活多肽連接器區域編碼。用這樣的方式，指示器(GFP)和基因產 物(ErbB2)將以最小的方式相互作用。
執行條件語句A，然後在讀取GFP指示器構造的結果時，將知道 ErbB2是否是過多的。已知來自於ErbB2的生長促進信號被有組織地發 送一促進細胞的侵入、存活和血管生成。如果是，則執行語句B:釋放 對於B-BCP物種的有效負栽。該有效負載可以是抵消ErbB2的過表達 的藥物Trastuzumab,還已知為商標名稱Herceptin (著名的乳腺癌 藥物)。這是對HER2/neu ( erbB2 )受體發生作用的人化的單克隆抗體。 否則，通過語句C的激活釋放一般的藥物.重要的是，要知道應該釋 放herceptin還是另一種藥物，因為它是非常昂貴的藥物，並且僅僅大約30%的病人對它有反應。 循環結構
While循環語句形式 While ( D) 執行(E ) end
這類語句可以被給定為多個超聲脈衝，其執行(一個或多個)E語句 直到指令(語句D)的讀出結果評價為真。
一個例子是執行E中的指令類型，該指令對應於管理特定藥物的 投遞直到出現診斷分子(即D評價為真)。
停止結構
重要的是，具有這樣的指令如果某個讀出結果指示處理過程沒 有產生預期結果，則將停止任何類型的計算，並且中斷程序的整體執 行。可以結合以普遍存在的方式起作用的生物化學粒子利用特定的 (F， D， P， W， L， USP )來執行此指令。
結束示例
在一個實施例中，設備101還包括輸入裝置104和成像裝置105。 輸入裝置104可以包括用於從用戶113接收關於例如期望的空間投遞 區域和要在該期望的空間投遞區域120被釋放的材料類型的命令的裝 置。這可以通過例如鍵盤命令或通過滑鼠命令或通過語音識別系統等 來完成。輸入裝置104也可以包括盤驅動器、硬碟等，其中存儲有軟 件代碼或從例如CD盤接收預編程的指令114，用於指示控制單元102 執行各個空間區域處的材料的釋放。這些指令可以例如包括要被投遞 到給定空間位置的材料的量、要被在給定位置處給出的不同材料的混 合等等。
這些命令碼然後被實現為到控制單元102的控制命令。成像裝置 105用來檢測超聲敏感粒子的空間分布，其中該檢測可以基於較低的機 械指標(低壓)超聲的使用。這些空間數據將被用作控制單元102的 輸入數據，以便提供可信的控制，即知道超聲敏感粒子116-118是否 位於所述給定位置120處。因而，如果來自於用戶的命令說組B (超聲敏感粒子B)攜帶的材料B將在區域X被釋放，隨後是組A (超聲敏感 粒子A)攜帶的材料A，則成像裝置105將最初使用唯一的信號109檢 測這兩組的超聲敏感粒子是否位於區域X 120處。如果回答為是，則 超聲換能器103利用具有例如與組B的共振頻率對應的(或在窄頻率 間隔內)頻率的超聲脈沖照射位於區域X 120附近的超聲敏感粒子， 以及在例如所有的材料A已被釋放之後，控制單元102指示超聲換能 器103將它的頻率調諧到與組A的共振頻率對應的頻率。顯然，這要
求不同的子組內的超聲敏感粒子已被構造為具有預先定義的性質，以 使得例如組A內的超聲敏感粒子具有"性質A"(例如，優選較窄的給 定頻率範圍內的共振頻率)，組B內的超聲敏感粒子具有"性質B"等 等。
在一個實施例中，成像裝置105連續地監視是否已經遵循命令。 參考上述例子，成像裝置105將監視組B內的所有超聲敏感粒子是否 已被分解(假定所述命令指定投遞區域X處的所有粒子B將被分解)。 直到來自於成像裝置(Im-M)105的數據表明組B內的所有超聲敏感粒 子都已被分解，控制單元才指示超聲換能器103將它的頻率調諧到與 組A的共振頻率對應的頻率。
圖2-4描述上面提到的情形，其中所述命令包括將材料投遞到例 如組織或細胞120。圖2示出了三個組位於組織/細胞120附近，圖3 示出了組B攜帶的材料已被投遞到該組織，以及圖4示出了組A攜帶 的材料隨後已被投遞到該組織。
超聲敏感粒子可以是單分散的微泡。使用這樣的粒子的優點是它 們可以被製作成具有非常窄的大小分布。(ShiWT， B6hmerM， de Winter S， Steenbakkers J， Emmer M， van Wamel A, de Jong N， Hall CS. Ultrasonic characterization of novel monodispersed contrast agents. Proceedings of 2006 IEEE Ultrasonics Symposium. 第 301-304頁(Session 2D-5).
圖5a和b示出了在掃描電子顯微鏡照片(圖5a)中檢測的並且利 用粒度分級器(圖5b)測量的單分散的微泡，其中x軸指示粒子直徑。 示出了微泡的兩種不同的製備，使用Shi WT等人的參考文獻中描述的 方法製備的plga微泡，以及已被冷凍幹(凍幹)且在溶液中復原的類 似的微泡群。因此，圖5 (a)中的粒子直徑或粒子大約為l2-1、m。
17此單分散性導致微泡群在窄頻率範圍內共振。因而，通過產生具有不 同大小的不同的組，可以定義所述具有不同性質的子組，即在此特定 情況下具有不同的共振頻率的子組。第二優點是對微泡的殼體厚度的 精細控制。通過精細地控制大小分布並且含有規定量的殼體材料，可
以控制殼體厚度並且構成非常緊密的容差(參見Shi WT等人的文獻)。 然後殼體的厚度控制其中整個微泡群急劇地從穩定轉變為毀壞(即， 材料的釋放)的外部施加的壓力的閾值。
圖6示出了作為超聲壓力幅度的函數而被毀壞的微泡的數目(x軸 是脈衝的機械指標，y軸是事件計數)。如這裡所示，微泡示出了特定
壓力下的急劇轉變。
圖7示出了作為環繞殼體的厚度的函數的"破壞"且投遞三個不 同的微泡子群(一個用圓圈標示， 一個用三角形標示， 一個用正方形 標示)的有效負載所需的力。注意，通過仔細選擇殼體厚度，可以選 擇離散的超聲壓力場從而投遞有效負載。因此，微泡的毀壞則可以用 來將例如任何相關的藥物或基因材料投遞到特定的投遞區域(例如組 織)。因而，超聲可以用於管理對微泡子組的隨時間變化的壓力場， 以控制例如任何附著治療的指定空間和時間投遞。
圖8示出了根據本發明的方法的一個實施例的流程圖。
在此實施例中，步驟(Sl) 801- (S2 ) 803可以被認為是製備超聲 敏感粒子的子組，其中步驟(Sl) 801涉及提供所述超聲敏感粒子的子 組，其中相同子組內的粒子優選地共享共同的聲學性質，步驟(S2) 803涉及將材料"附著"或"合併，，到超聲敏感粒子，優選地使得相同 子組內的粒子攜帶相同類型的材料。在一個實施例中，超聲敏感粒子 是具有殼體結構的微泡，其中微泡的物理性質選自殼體厚度、殼體大 小、殼體的直徑、殼體的幾何形狀、粒子的數目密度及其組合。超聲 敏感粒子也可以選自納米粒子、脂質體、熱激蛋白質等等。超聲敏感 粒子攜帶的材料可以是生物材料，其選自藥物材料、蛋白質、脫氧核 糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)、小幹擾核糖核酸(siRNA)及其組 合。其它材料可以包括人工構造，例如納米粒子、納米結構、或者自 治的或制導的納米機器。
在一個實施例中，相同子組內的超聲敏感粒子的各自的聲學激活 性質是共同的共振頻率或共振頻率範圍。因而，特定頻率或有限頻率範圍內的超聲敏感粒子的聲學激活性質對應於可以根據預先指定的 "程序，，給出的指令代碼。存在已定義的包括這種編程範例的語法和 語義的語法。在程式語言中，語法是指可以組合符號以產生形式良好 的程序的方式。語法提供構成適當的指令的各種表達的結構描述。在 此特定情況下，語法將指通過預先定義的超聲敏感粒子的性質和超聲 脈衝的性質適當形成指令。語義描述執行程序時的計算機的行為。可 以通過程序的輸入和輸出之間的關係來描述此行為，並且我們將進一 步在該文本中提供一個例子。
在步驟(S3 ) 805中，如果在活體內使用該方法的話，則或者一起 管理超聲敏感粒子，或者在隨後的管理中例如通過靜脈內或動脈注射 來管理。
在步驟(S4 ) 807中，從用戶接收到命令，該命令指示至少一個空 間投遞區域和要在該至少一個空間投遞區域被釋放的材料的類型。
在步驟(S5 ) 809中，將超聲敏感粒子的空間分布成像。當成像數 據指示超聲敏感粒子位於空間投遞區域附近時，根據接收到的命令輻 射超聲敏感粒子(S6) 811。
執行迭代813，其中使用成像來檢查命令是否已被完成。成像設備 可以從超聲以及從光學讀數中接收圖像，如同在光聲成像的情況下一 樣。例如，如果用戶命令指定材料B將被投遞到給定投遞區域的目標 組織，隨後是材料A (參見圖2-4)，則該成像將示出是否仍然存在一 些包括剩下的材料B的超聲敏感粒子。如果存在一些剩下的，則重複 步驟(S6) 811，否則第一命令集已被完成(S7) 815，並且執行接收 到的隨後的命令集，例如將材料A投遞到目標區域(也參見圖4)。
闡述公開的實施例的某些特定細節是為了說明而不是限制的目 的，以便提供對本發明的清晰且徹底的理解。但是，本領域技術人員 應該理解，在不明顯脫離本發明的範圍的情況下，可以以不精確遵循 這裡闡述的細節的其它實施例來實踐本發明。此外，在此上下文中， 為了簡明清楚，公知設備、電路和方法的詳細描述已被省去以避免不 必要的細節和可能的混淆。
權利要求中包括附圖標記，但是，包括附圖標記僅僅是為了清楚 的目的，並且不應該將其理解為限制權利要求的範圍。
權利要求
1、一種控制由超聲敏感粒子(116-118)攜帶的材料的釋放的方法，所述釋放是通過利用超聲脈衝(108)照射所述超聲敏感粒子(116-118)引起的，所述超聲脈衝具有選定的聲學性質以便與所述超聲敏感粒子(116-118)相互作用，由此引起所述材料的釋放，其中所述超聲敏感粒子(116-118)包括超聲敏感粒子的子組(110-112)，相同的子組(110-112)內的超聲敏感粒子具有它們各自的聲學性質，使得各個子組獨立地與所述超聲脈衝(108)相互作用。
2、 根據權利要求1所述的方法，其中，超聲敏感粒子的相同子組 (110-112)內的超聲敏感粒子(116-118)攜帶相同類型的材料。
3、 根據權利要求1所述的方法，其中，超聲敏感粒子(116-118) 的子組(110-112)包括其中包含所述類型的材料的微泡。
4、 根據權利要求1所述的方法，其中，超聲敏感粒子的子組 (110-112 )包括具有其中包含所述類型的材料的殼體結構的微泡。
5、 根據權利要求4所述的方法，其中，相同子組內的殼體結構具 有相似的物理性質，所述性質對於相應的聲學性質是特徵性的。
6、 根據權利要求5所述的方法，其中，所述物理性質選自 -殼體厚度，-殼體大小，-殼體的直徑，-殼體的幾何形狀，-泡中的氣體的過充滿或未充滿，-相對於泡的數目的治療或惰性材料的量，-殼體的化學成分，-粒子的數目密度，和-它們的組合。
7、 根據權利要求1所述的方法，其中，超聲敏感粒子的子組 (110-112 )選自-具有其中包含所述類型的材料的殼體結構的微泡， -其中包含所述類型的材料的微泡， -在其中包含所述類型的材料的溶液中的微泡，-納米粒子， -脂質體， -熱激蛋白質，和 -它們的組合。
8、 根據權利要求1所述的方法，其中，由超聲敏感粒子(116-118) 攜帶的材料是生物材料，並且該生物材料選自-藥物材料，-多糖，-脂質，-脂肪酸，-類固醇，-蛋白質，一酵，-脫氧核糖核酸(DNA),-核糖核酸(RNA)，-小幹擾核糖核酸(siRNA)，-無機人工構造，-納米粒子，-納米機器，-預期改變粒子的現有子組的成分或幾何結構的化學品，-生物化學粒子，和-它們的組合。
9、 根據權利要求1所述的方法，其中，相同子組內的超聲敏感粒 子(116-118)的各自的聲學性質是共同的共振頻率或共振頻率範圍。
10、 根據權利要求1所述的方法，其中，所述超聲脈衝(108)的 聲學性質選自-與子組中的一個或多個的共振頻率對應的頻率，-超聲脈沖的壓力幅度，-超聲脈衝的持續時間，-任意波形，和-它們的組合。
11、 根據權利要求1所述的方法，其中，所述材料的釋放是通過將所述材料從超聲敏感粒子的子組(110-II2)中的至少一個釋放而在 目標組織或細胞(120)中或在其附近本地執行的。
12、 根據權利要求1所述的方法，其中，在活體內或在細胞培養 中執行所述方法，所述方法還包括a. 接收指示至少一個空間投遞區域的至少一個命令(807 )，每個命令指示要以特定比率被釋放的至少一種類型的材料，b. 將所述超聲敏感粒子的空間分布成像(809 ),所述成像產生表示所述超聲敏感粒子的空間分布的數據，並且響應於所述空間數據，c. 利用超聲脈衝照射所述至少一個投遞區域中的超聲敏感粒子 (813)，控制所述超聲脈衝的性質以使得在所述至少一個投遞區域中的材料的釋放根據所述至少 一 個接收到的命令進行，d. 對於每個後續的命令重複步驟b) -c)，直到已經完成接收到的命令。
13、 根據權利要求12所述的方法，其中，所述命令還包括有關要 在給定投遞區域被投遞的材料的量或要在給定投遞區域被投遞的材料 的混合或要被釋放的材料的信息，以便修改剩餘超聲敏感粒子(116-118)的聲學性質。
14、 一種用於控制由超聲敏感粒子(116-118)攜帶的材料的釋放 的設備(101)，包括-控制單元(102),適於釋放控制信號，-超聲換能器(103)，適於耦接到所述控制單元(102),用於響 應於來自所述控制單元(102)的控制信號利用超聲脈衝(108)來照 射所述超聲敏感粒子(116-118)，所述超聲脈衝具有選定的聲學性質 以便與超聲敏感粒子相互作用，由此引起所述材料的釋放，其中所述超聲敏感粒子包括超聲敏感粒子(116-118)的子組 (110-112)，每一個子組具有它們各自的聲學性質，所述超聲換能器 (103)適於利用具有子組的聲學性質的超聲脈衝(108)照射所述超 聲敏感粒子。
15、 根據權利要求14所述的設備，還包括輸入裝置(104)，用 於接收指令，所述指令指示至少一個空間投遞區域和要在所述至少一 個空間投遞區域被釋放的材料的類型。
16、 根據權利要求15所述的設備，還包括成像裝置(105)，適於耦接到所述控制單元(102),用於對所 述超聲敏感粒子(116-118)的空間分布進行成像，所述成像產生表示 所述超聲敏感粒子的空間分布的數據，其中響應於空間數據，所述控 制單元(102)指示所述超聲換能器(103)利用超聲脈衝(108)照射 位於所述至少一個空間投遞區域(120 )附近的超聲敏感粒子 (116-118)，控制所述超聲脈衝的聲學性質以使得根據接收到的指令 釋放在所述至少一個空間投遞區域的材料。
17、 超聲敏感粒子(116-118)，包括攜帶材料的超聲敏感粒子的 子組(110-112)，相同子組內的超聲敏感粒子具有它們各自的聲學性 質。
18、 根據權利要求17所述的超聲敏感粒子，其中，超聲敏感粒子 的直徑小於100nm，例如小於50nm，例如小於25nm，例如小於10nm， 例如小於5nm。
19、 根據權利要求17所述的超聲敏感粒子，其中，相同組內的粒 子攜帶相同類型的材料。
20、 根據權利要求17所述的超聲敏感粒子用於將材料投遞到細胞 或組織中的用途。
全文摘要
本發明涉及控制由超聲敏感粒子攜帶的材料的釋放的方法和設備，所述釋放是由利用超聲脈衝照射超聲敏感粒子引起的，所述超聲脈衝具有選定的聲學性質以便與所述超聲敏感粒子相互作用，由此引起材料的釋放。所述超聲敏感粒子包括超聲敏感粒子的子組，相同子組內的超聲敏感粒子具有它們各自的聲學性質，使得各個子組獨立地與所述聲波相互作用。
文檔編號A61B8/00GK101631501SQ200880007749
公開日2010年1月20日 申請日期2008年3月3日 優先權日2007年3月9日
發明者C·S·霍爾, C·T·陳, N·迪米特羅瓦 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司