一種含左旋多巴甲酯的製劑及製備方法

2023-08-09 06:02:46 2

專利名稱：一種含左旋多巴甲酯的製劑及製備方法
技術領域：
本發明涉及一種含左旋多巴甲酯的固體分散體的製劑，相比於普通製劑，它能夠在胃腸 道迅速分散，降低對胃腸道的剌激，增加藥物在胃腸道的吸收。本發明還涉及左旋多巴甲酯 固體分散體的處方和製備方法。
鹽酸左旋多巴甲酯為擬多巴胺類藥物，臨床用於治療抗帕金森氏病(Parkinson，sDisease, PD)，它是對左旋多巴分子的羧酸部分甲酯化產生的一種高水溶性衍生物；與左旋多巴的藥理 作用相同，通過配合外周多巴脫羧酶抑制劑(IPDD)用來控制患者肌肉的不自主運動。本品 在體內水解為左旋多巴後，通過血腦屏障進入中樞系統，經多巴脫羧酶作用轉化成多巴胺而
發揮藥理作用，從而改善帕金森病症狀。鹽酸左旋多巴甲酯的結構式如下
左旋多巴類藥物是治療帕金森氏病的首選藥物。然而當左旋多巴從胃腸道完全吸收，在 胃部被芳香族胺基酸脫羧酶脫羧生成多巴胺，長期左旋多巴治療亦會刺激胃的多巴胺受體， 降低胃的蠕動性從而影響吸收。約75 %的帕金森氏病患者對左旋多巴的療效衰減，出現諸如 劑末惡化、"開關"現象等症狀波動，從而使帕金森氏病的治療更加棘手。
左旋多巴類藥物具有一定的胃腸道的刺激，雖然左旋多巴甲酯為左旋多巴成酯的衍生物， 但作為其前藥，這種副作用依然存在。由於一般普通製劑在胃腸道釋放會導致局部的藥物濃 度過高，對胃腸道的刺激尤為明顯。同時由於普通製劑藥物釋放無規律而導致藥物吸收後體 內血藥濃度的快速波動，這是導致這些臨床症狀波動的原因之一，症狀波動與藥物的血漿濃 度明顯相關，更與中樞效應部位的藥物濃度直接相關。
目前關於左旋多巴甲酯製劑的專利有CN100998586，描述了左旋多巴甲酯眼用製劑及 其製備方法和用途。為降低血藥濃度的波動，使藥物作用穩定，從而降低口服製劑存在的胃 腸道刺激性毒副作用，在本發明中，製備了左旋多巴甲酯固體分散體製劑。有效減少了藥物
背景技術：
鹽酸左旋多巴甲酯的結構式的胃腸道刺激和藥物吸收後體內血藥濃度的快速波動，從而提高了療效與安全性。

發明內容
本發明涉及一種含左旋多巴甲酯的固體分散體的製劑，其特徵在於該製劑為左旋多巴甲 酯的固體分散體製劑。
一般來說，在製劑領域通常採用一定的製劑手段來控制藥物的釋放來影響藥物對胃腸道 的刺激並影響藥物的體內行為，從而達到特定的治療效果和降低毒副作用。水溶性的聚合物 製備的固體散體常用來製備速釋型的固體分散體，不僅可以保持藥物的高度分散狀態，而且 對藥物具有良好的潤溼性，這在提高藥物溶解度，加快藥物溶出速率，從而提高藥物的生物 利用度方面具有重要意義。
固體分散體的主要特點是利用不同性質的載體使藥物在高度分散狀態下，可達到不同要 求的用藥目的。如增加難溶性藥物溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度(水溶性 高分子載體)；延緩或控制藥物釋放(難溶性高分子載體)；控制藥物於小腸釋放(腸溶性高分子 載體)。其次是利用載體的包蔽作用、可延緩藥物的水解和氧化等。
運用固體分散技術的兩大關鍵部分是載體的選擇和製備方法的運用。固體分散體按藥劑 學釋藥性能分為速釋型固體分散體，緩(控)釋型固體分散體和定位釋藥型固體分散體。載體 的性質類型決定分散體的釋藥類型。載體可分為水溶性、水不溶性和腸溶性三類。本發明中， 採用了水溶性載體材料如聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(Poloxamer) 188、羥丙基纖維素(HPC) 一種或多種組合使用來分散藥物，降低了胃腸道藥物的局部濃度，減小對胃腸道的刺激，同 時也增加了藥物的吸收，更好的改善對PD的治療作用。
聚乙二醇(PEG)為結晶性聚合物，是最常用的水溶性載體之一。其中適用於固體分散體的 相對分子質量從在1500到20000，最常用的是PEG 4000和PEG 6000。這類聚合物熔點較低(55 65°C)，毒性小。在胃腸道內易於吸收。化學性質穩定(但18(TC以上分解)，能與多種藥物配伍， 並且不幹擾藥物的含量分析。能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。由 於其熔點低的優點，特別適於融熔法製備固體分散體。此外，它對某些藥物有增溶作用，可
改善藥物的潤溼性能。
泊洛沙姆(Poloxamer)188為乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，其平均分子量 (Mr)為8350，為一種表面活性劑，易溶於水，能與許多藥物形成空隙固溶體。應用泊洛沙 姆作為載體，並採用熔融法或溶劑法製備固體分散體，可大大提高溶出速率和生物利用度。 增加藥物溶出的效果明顯大於PEG載體，是個較理想的速效固體分散體的載體。羥丙基纖維素(HPC)是一種有不同取代值的非離子型纖維素醚。低取代度的HPC有強烈 的親水性，在水中溶脹成為膠體溶液，這種特性可加快藥物崩解；高取代度的HPC可做緩釋 材料。
載體材料的種類和用量在固體分散體的製備中相當重要， 一般來說，載體的用量增加， 藥物的分散度越高，藥物的釋放也就越快。但是載體材料用量加大， 一方面會增加成本，降 低收率，另一方面也使固體分散體的載藥量(指單位重量的固體分散體含有的藥物量)降低。 本發明左旋多巴甲酯固體分散體，其中左旋多巴甲酯、載體的重量比為1:2 1:10;較優的左 旋多巴甲酯、載體重量比為1:3 1:6。
固體分散體製備方法有熔融法、溶劑法、熔融-溶劑法、研磨法、噴霧(冷凍)乾燥法。
近年來也有報導利用噴霧冷凍乾燥法、靜電旋壓法和超臨界流體技術製備固體分散體。本發 明優選熔融法製備左旋多巴甲酯固體分散體。
熔融法是將藥物與載體混勻(載體粗粉碎)，用水浴或油浴加熱至熔融，也可將載體加熱 熔融後，再加入藥物攪溶，然後將熔融物在劇烈攪拌下，迅速冷卻成固體或直接灌注膠囊中 後冷卻。熔融法的優點是操作簡便，可以得到藥物的過飽和狀態，工業生產易於實現。
左旋多巴甲酯固體分散體具體製備方法為取1份重量的左旋多巴甲酯與2 20份重量 的聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(Poloxamer) 188或羥丙基纖維素(HPC)載體與0.1 0.3份重量 的乳糖。先將載體過65目篩，加熱至熔融，逐步加入左旋多巴甲酯(已過IOO目篩)與乳糖 (己過IOO目篩)劇烈攪拌至完全熔融，置冷固化。固化後置真空千燥箱，待脆化取出，粉 碎，過80目篩，得左旋多巴甲酯固體分散體。
左旋多巴甲酯的粒度越小，其分散度越大，本發明將左旋多C甲酯粉碎後過篩，過100 目篩網後的左旋多巴甲酯的固體分散體有較高的分散性，也適於工業生產。
固體分散體製備過程中溫度的控制較為重要，對於不同的載體材料有不同的加熱溫度。
本發明製備的左旋多巴甲酯固體分散體，可以根據劑型的需要，將固體分散體進一步制 成藥物的含量為50mg-500mg的膠囊劑、片劑和顆粒劑等，這一點為製劑工作者所熟知。
本發明公開的含左旋多巴甲酯的固體分散體的膠囊劑的製備方法為取1份重量的左旋多 巴甲酯與2 20份重量的聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(Poloxamer) 188或羥丙基纖維素(HPC) 載體與0.1 0.3份重量的乳糖。先將載體過65目篩，加熱至熔融，逐步加入左旋多巴甲酯(已 過100目篩)與乳糖(己過100目篩)劇烈攪拌至完全熔融，置冷固化。固化後置真空乾燥 箱，待脆化取出，粉碎，過80目篩，得左旋多巴甲酯固體分散體。然後將同體分散體製備成藥學上可接受的膠囊、片劑和顆粒劑。
本發明對左旋多巴甲酯固體分散體製備的膠囊劑與普通膠囊劑的藥代動力學進行了比 較。採用4隻beagle犬分別單劑量口服lOOmg兩種膠囊劑，在不同時間點取血測定藥物的濃度， 結果見附圖l。
從附圖l中可以看出，採用左旋多巴甲酯固體分散體製備的膠囊劑具有血藥濃度的波動較 小、生物利用度高的優點，在4小時也保持較高的血藥濃度。因此，在臨床應用上，其可以縮 短由"關"期到"開"期的時間，從而有效地改善那些晨僵、"關"狀態、吞咽困難患者的 症狀。左旋多巴甲酯固體分散體膠囊劑作為速溶劑型的多巴胺製劑，具有起效快、作用穩定 的優點，比較適合於長期服用左旋多巴和易出現"長期症候群"的患者。因此，在治療帕金 森病時起效也較快，能在短時間內改善病人的症狀，減少胃腸道刺激性的毒副作用。 附圖
附

圖1 beagle犬口服左旋多巴甲酯固體分散體製備的膠囊劑與普通膠囊劑後的藥時曲線圖。
具體實施方式
實施例h
左旋多巴甲酯 1
PEG6000 10
乳糖 0.2
硬脂酸鎂_0.2
取1份重量的左旋多巴甲酯與10份重量的PEG6000、 0.2份重量的乳糖，先將PEG6000 過65目篩，加熱至熔融，再少量多次的逐步加入左旋多巴甲酯(已過IOO目篩)與乳糖(已 過100目篩)，劇烈攪拌至完全熔融，置冷固化。固化後置真空乾燥箱中，待脆化取出粉碎， 過80目篩，得左旋多巴甲酯固體分散體。取該固體分散體與硬脂酸鎂混合均勻，裝膠囊，制 得膠囊劑。 實施例2:
左旋多巴甲酯 1 PEG4000 2 乳糖 0.1
微晶纖維素 2澱粉 3
羧甲基澱粉鈉 1
硬脂酸鎂_0.06
取1份重量的左旋多巴甲酯與2份重量的PEG4000、 0.1份重量的乳糖，先將PEG4000 過65目篩，加熱至熔融，再少量多次的逐步加入左旋多巴甲酯(已過IOO目篩)與乳糖(已 過100目篩)，劇烈攪拌至完全熔融，置冷固化。固化後置真空乾燥箱，待脆化取出粉碎，過 80目篩，得左旋多巴甲酯固體分散體。取該固體分散體與微晶纖維素、澱粉、羧甲基澱粉鈉 混合均勻，以5X聚維酮K3Q制粒，烘乾，與硬脂酸鎂混合均勻，壓製成片劑。 實施例3:
左旋多巴甲酯 1 泊洛沙姆(Poloxamer) 188 6 乳糖 0.3 蔗糖 1
硬脂酸鎂__
取1份重量的左旋多巴甲酯與6份重量的泊洛沙姆(Poloxamer) 188、 0.3份重量的乳糖， 先將泊洛沙姆(Poloxamer) 188過65目篩，加熱至熔融，再少量多次的逐步加入左旋多巴甲 酯(已過IOO目篩)與乳糖(已過IOO目篩)，劇烈攪袢至完全熔融，置冷固化。固化後置真 空乾燥箱，待脆化取出粉碎，過80目篩，得左旋多巴甲酯固體分散體。取該固體分散體與l 份重量的蔗糖混合均勻，以5X聚維酮K鄧制粒，烘乾，再與硬脂酸鎂混合均勻，製得顆粒劑。 實施例4:
左旋多巴甲酯 1
羥丙基纖維素(HPC) 15
乳糖 0.2
硬脂酸鎂_0^2_
取1份重量的左旋多巴甲酯與15份重量的羥丙基纖維素(HPC)、 0.2份重量的乳糖，先將 羥丙基纖維素(HPC)過65目篩，加熱至熔融，再少量多次的逐步加入左旋多巴甲酯(已過IOO 目篩)與乳糖(已過IOO目篩)，劇烈攪拌至完全熔融，置冷固化。固化後置真空乾燥箱，待 脆化取出粉碎，過80目篩，得左旋多巴甲酯固體分散體。取該固體分散體與硬脂酸鎂混合均 勻，裝膠囊，製得膠囊劑。
權利要求
1.一種含左旋多巴甲酯的製劑及製備方法，其特徵在於該製劑為左旋多巴甲酯的固體分散體製劑。
2. 根據權力要求1中所述的左旋多巴甲酯固體分散體，其特徵是載體材料選自聚乙二醇 (PEG)或泊洛沙姆(Poloxamer) 188或羥丙基纖維素(HPC)載體材料的一種或多種組合使 用。
3. 根據權力要求1中所述的左旋多巴甲酯固體分散體，其特徵是採用熔融法製備，將左旋 多巴甲酯、乳糖與熔融的載體材料混合，置冷固化。真空乾燥，粉碎，過篩，製得左旋 多巴甲酯固體分散體。
4. 根據權力要求3中所述的左旋多巴甲酯固體分散體，其特徵是左旋多巴甲酯與載體的重 量比為1:2 1:10，優選的重量比為1:3 1:6。
5. 根據權力要求1中所述的固體分散體製劑，其特徵是可以製備成藥學上可接受治療帕金 森氏病的片劑、膠囊劑、顆粒劑任意一種劑型。
6. 根據權力要求5中所述的任意一種劑型，其特徵在於藥物的含量為50mg 500mg.。
全文摘要
本發明公開了一種含左旋多巴甲酯的製劑及製備方法。該製劑的製備方法如下將左旋多巴甲酯加入到熔融的聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆(Poloxamer)188或羥丙基纖維素(HPC)等載體材料，高速攪拌，使藥物微粒均勻分散在載體材料中，製得的固體分散體可以根據劑型的需要，進一步製成藥物的含量為50mg-500mg的膠囊劑、片劑和顆粒劑。本發明增加了左旋多巴甲酯的分散度，降低其在胃腸道的局部濃度，從而降低了副作用；同時藥物吸收也增加，體內藥時曲線更平穩。左旋多巴甲酯固體分散體是治療帕金森氏病的一種新劑型。
文檔編號A61P25/00GK101283965SQ20071013403
公開日2008年10月15日 申請日期2007年10月26日 優先權日2007年10月26日
發明者張自強, 戰 李, 枚 許 申請人:南京長澳醫藥科技有限公司