左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊及其製備方法

2023-07-26 23:40:36

專利名稱:左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明屬於製藥領域，具體涉及平喘藥左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊以及其製備方法。
背景技術：
手性藥物左旋沙丁胺醇是一種β -2腎上腺素受體激動劑，能刺激支氣管平滑肌的β_2腎上腺受體，選擇性鬆弛支氣管平滑肌，具有支氣管擴張作用，用於治療哮喘、喘息性支氣管炎、肺氣腫患者的支氣管痙攣。作為外消旋體沙丁胺醇的其中一個對映異構體，與消旋體比較，左旋沙丁胺醇去除了產生不良作用的右旋體後，其副作用減少，療效也進一步提高。目前，國外已有左旋沙丁胺醇噴霧劑上市，我國尚未有左旋沙丁胺醇製劑上市，但已有多家企業研究生產其原料藥，並已完成臨床試驗。
近年來隨著時根據時辰生理學研究的進展，發現哮喘和相關的疾病通常在凌晨發作，給病人帶來很多困擾。因此，如將硫酸沙丁胺醇製成脈衝製劑將會提高藥物療效。根據人體的生理節奏，哮喘和相關的疾病通常在凌晨發作，給病人帶來很多困擾。因此，在凌晨服藥能起到較好的預防和治療作用，如果左旋硫酸沙丁胺醇能夠在服藥後的3 4小時才開始釋放，使藥物的達峰時間與發病時間相一致，將能達到時辰治療的目的，減少耐受性、零時效應和反跳現象等副作用。我們以硫酸沙丁胺醇作為模型藥物，以苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物作為藥物載體，使藥物能夠脈衝釋放。
目前有關左 旋硫酸沙丁胺醇的中國發明專利有:
公開號為CN1413976的中國專利申請公開了一種「左旋沙丁胺醇製備新工藝」；公開號為CN1389202的中國專利申請公開了一種「鹽酸左旋沙丁胺醇氣霧劑及製備工藝」；公開號為CN1559389的中國專利申請公開了一種「硫酸左旋沙丁胺醇氣霧劑及其製備工藝」；公開號為CN1813696的中國專利申請公開了一種「一種左旋沙丁胺醇緩釋片及其製備方法」；公開號為CN1927813的中國專利申請公開了一種「左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的合成方法」；公開號為CN1934067的中國專利申請公開了一種「左旋沙丁胺醇鹽酸鹽的製備」；公開號為CN1946676的中國專利申請公開了一種「左旋沙丁胺醇鹽酸鹽多晶型B」 ；公開號為CN101103963的中國專利申請公開了一種「鹽酸左旋沙丁胺醇口腔速崩片及其製備方法」；公開號為CN101283990的中國專利申請公開了一種「鹽酸左旋沙丁胺醇緩釋口腔速崩片及其製備方法」;公開號為CN101953821A的中國專利申請公開了一種「一種以左旋沙丁胺醇與氨溴索為主要活性成分的藥物組合物」；
有關左旋沙丁胺醇的國外專利有:PCT/US2003/037079；PA/a/2005/006087 ；PCT/US2005/01792 ；PCT/US2005/017924 ；PCT/US2005/018149 ；PCT/GB2006/ 000309 等。
以上國內外專利尚未見有關左旋沙丁胺醇藥物樹脂脈衝膠囊的報導。

發明內容
本發明旨在通過創造性地合成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物作為新型的脈衝釋藥系統載體，採用靜態交換法製備具有脈衝特性的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載左旋硫酸沙丁胺醇微粒來控制藥物釋放，製備了具有明顯3 4小時脈衝特性的的左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊，患者每日只需臨睡前服用一次即可達到治療效果。本發明針對現有製劑的不足，根據左旋硫酸沙丁胺醇的性質進行大量的製劑研究，完成了脈衝膠囊的研製工作。
本發明的技術構思如下:
pH敏感型的聚合物具有對周圍環境的pH值產生響應的性質，這是由於結合在聚合物結構上的弱酸和/或弱鹼性功能基團發生離子化而產生的結果。目前已報導的合成的聚合物有聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(A 異丙基丙烯醯胺)和殼聚糖等已經應用到脈衝藥物傳遞系統中。
但是常規的pH敏感型藥物傳遞系統常常採用的是包衣片或者骨架型的片劑，這樣就對病人的服用與分劑量帶來了諸多的不便，並且對於包衣型PH敏感型藥物傳遞系統，一旦衣膜在運輸或者服用的過程中不慎破裂，則完全起不到預期的效果。
本發明的技術構思是創新性的製備苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，由於在苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物上含有甲基丙烯酸基團，在PH值較低時(人工胃液pHl.2)，由於溶出介質的pH值小於MAA的pKa (pKa=5.65)，聚合物中羧基幾乎不發生離子化，而是與水相互作用形成分子間的氫鍵絡合，使得微球收縮，藥物基本不會釋放。隨著PH值的增大(人工腸液PH6.8)，溶液中的Na+與微球內的H+發生離子交換，分子間的氫鍵絡合作用被破壞，並且羧基的離子化程度在不斷地增大，產生的_0)0_相互間的靜電排斥作用，使得聚合物的骨架發生形變，從而表現出微球的溶脹，從而藥物快速釋放。這樣脈衝膠囊服用後，在人胃中基本不會釋放藥物，當達到腸道時，由於pH的增大,快速釋放藥物,從而達到脈衝釋藥的效果。
本發明主要包括主藥、苯 乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物、填充劑、崩解劑、潤滑劑等其它輔料組成。
本發明所述左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊，按重量百分比該製劑含有如下成分:左旋硫酸沙丁胺醇2-25%、苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，餘量為輔料。所述輔料為常規膠囊製劑用輔料，如填充劑、崩解劑和潤滑劑等。
本發明所選用的脈衝材料是苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物。苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物中甲基丙烯酸與苯乙烯磺酸的摩爾比範圍為1:4 4:1。
填充劑可選自乳糖，微晶纖維素，澱粉等中的一種或幾種。
崩解劑可選自羧甲基纖維素鈉，低取代羥丙基纖維素、交聯聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種。
潤滑劑可選自硬脂酸鎂和滑石粉中的一種。
本發明的左旋硫酸沙丁胺醇的脈衝膠囊的製備方法包括如下步驟:
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的製備
所有的單體在反應前均要減壓蒸餾以除去阻聚劑。首先將配方量的MAA和苯乙烯加入到裝有機械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯劑二乙烯苯133mg和
0.5wt%過氧化苯甲醯95mg作為引發劑。然後將10%PVA溶液(w/v)20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2大約30min左右除去能阻止聚合反應進行的溶解在溶液中的02。聚合反應在激烈攪拌下於緩慢升溫30min至70°C反應2小時。緩慢升溫I小時到90°C以上反應4小時。聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反覆洗滌除去未反應的成分。乾燥過夜。再在60°C減壓乾燥得到微球。稱取上步所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.SmL的二氯乙烷中溶脹30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升溫至82°C,磺化反應4h,繼續升溫至90(2)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒的製備
按配方的比例，將左旋硫酸沙丁胺醇溶解在蒸餾水中，然後加入合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，劇烈攪拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的濃度不再改變，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒，最後用蒸餾水洗滌除去未結合的藥物；
(3)脈衝膠囊的製備
將苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒與乳糖混合均勻，再與羧甲基澱粉鈉混合均勻，用適量5%PVP水溶液(w/v)制顆粒，60°C乾燥，整粒，加硬脂酸鎂，混合均勻，灌膠囊，即得。


圖1是根據實施例1製備的左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊的體外釋放曲線圖。(溶出介質 0.1mol.L 1 HCl)
圖2是根據實施例1製備的左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊的體外釋放曲線圖。(溶出介質pH 6.8的緩衝鹽溶液)圖3是根據實施例1製備的左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊與普通片的beagle犬體內釋放曲線圖。
具體實施實例
以下實施例意圖進一步舉例說明本發明而非限制它的範圍。
實施例1
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的製備
所有的單體在反應前均要減壓蒸餾以除去阻聚劑。首先將MAA17mL (0.2mol)和苯乙烯5.75mL (0.05mol)加入到裝有機械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲醯95mg作為引發劑。然後將10%PVA水溶液(w/v) 20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2大約30min左右除去能阻止聚合反應進行的溶解在溶液中的02。聚合反應在激烈攪拌下於緩慢升溫30min至70°C反應2小時。緩慢升溫I小時到90°C以上反應4小時。聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反覆洗滌除去未反應的成分。乾燥過夜。再在60°C減壓乾燥得到微球。稱取上步所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙燒中溶脹30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升溫至82°C，磺化反應4h，繼續升溫至9010— 12，穩定2h不變。最後在60°C烘乾，得到苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物(摩爾比1:4)。[0034](2)藥物樹脂複合物的製備
將Ig左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸餾水中，然後加入9g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，劇烈攪拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的濃度不再改變，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒，最後用蒸餾水洗滌除去未結合的藥物。
(3)脈衝膠囊的製備
將2g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒與IOg乳糖混合均勻，再與0.5g羧甲基澱粉鈉混合均勻，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制顆粒，60°C乾燥，整粒，加150mg硬脂酸鎂，混合均勻，灌膠囊，即得。
實施例2
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的製備
所有的單體在反應前均要減壓蒸餾以除去阻聚劑。首先將MAA 4.25mL(0.05mol)和苯乙烯23mL (0.2mol)加入到裝有機械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲醯95mg作為引發劑。然後將10%PVA水溶液(w/v)20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2大約30min左右除去能阻止聚合反應進行的溶解在溶液中的02。聚合反應在激烈攪拌下於緩慢升溫30min至70°C反應2小時。緩慢升溫I小時到90°C以上反應4小時。聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反覆洗滌除去未反應的成分。乾燥過夜。再在60°C減壓乾燥得到微球。稱取上步所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙燒中溶脹30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升溫至82°C，磺化反應4h，繼續升溫至90(2)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒的製備
將2g左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸餾水中，然後加入2g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，劇烈攪拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的濃度不再改變，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒，最後用蒸餾水洗滌除去未結合的藥物。
(3)脈衝膠囊的製備
將5g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒與5g乳糖混合均勻，再與0.4g羧甲基澱粉鈉混合均勻，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制顆粒，60°C乾燥，整粒，加120mg硬脂酸鎂，混合均勻，灌膠囊，即得。
實施例3
(I)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的製備
所有的單體在反應前均要減壓蒸餾以除去阻聚劑。首先將祖48.511^(0.111101)和苯乙烯11.5mL (0.1mol)加入到裝有機械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲醯95mg作為引發劑。然後將10%PVA水溶液(w/v) 20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2大約30min左右除去能阻止聚合反應進行的溶解在溶液中的02。聚合反應在激烈攪拌下於緩慢升溫30min至70°C反應2小時。緩慢升溫I小時到90°C以上反應4小時。聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反覆洗滌除去未反應的成分。乾燥過夜。再在60°C減壓乾燥得到微球。稱取上步所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙燒中溶脹30min,再入配好的93%(v/v)的硫酸25mL。逐步升溫至82°C，磺化反應4h，繼續升溫至9010— 12，穩定2h不變。最後在60°C烘乾，得到苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物(摩爾比1:1)。
(2)藥物樹脂複合物的製備
將Ig左旋硫酸沙丁胺醇溶解在IOOmL蒸餾水中，然後加入9g合成的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物，劇烈攪拌，直至水中的左旋硫酸沙丁胺醇的濃度不再改變，形成苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒，最後用蒸餾水洗滌除去未結合的藥物。
(3)脈衝膠囊的製備
將3g苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物載藥微粒與3g乳糖混合均勻，再與0.5g羧甲基澱粉鈉混合均勻，用IOml 5%PVP水溶液(w/v)制顆粒，60°C乾燥，整粒，加150mg硬脂酸鎂，混合均勻，灌膠囊，即得。
實驗例I左旋硫 酸沙丁胺醇脈衝膠囊的體外釋放度實驗
體外試驗是篩選處方確定工藝的重要手段，而且對製劑的質量控制有著重要作用，主要通過溶出速率來考察。按照中國藥典，用智能溶出儀測定藥物的體外釋放。在37 + 0.1°C下分別採用900mL的0.1mol.L—1 HCl和pH 6.8的緩衝鹽溶液為溶出介質，採用中國藥典2000版附錄X C槳法操作，轉速50r/min，溫度37°C。向溶出介質中加入脈衝膠囊(含藥4mg)。按預定的時間取樣，經過0.45 μ m微孔濾膜過濾，最後在波長276nm下測定釋放藥物釋放百分率。考察藥物累計釋放量與時間的關係。
實施例1，2，3所製備的脈衝膠囊的體外釋放結果如圖1，2中所示。結果表明，在pH6.8溶液中，左旋硫酸沙丁胺醇在15min內快速釋放,在30min內完全釋放。而在pHl.2溶液中，幾乎沒有藥物釋放，實施例1，2，3所製備的脈衝膠囊藥物體外釋放均具有明顯脈衝性質。
實驗例2左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊的穩定性實驗
將按照本發明實施例1，2，3製成的左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊進行了室溫留樣與加速試驗，結果表明本品穩定性良好。
實驗例3左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊的體內藥物動力學研究
藥物動力學(pharmacokinetics)是應用動力學的原理與數學處理方法,定量地描述藥物通過各種途徑進入機體內的吸收、分布、代謝和排洩等過程的動態變化規律，即研究體內藥物的存在部位、濃度與時間之間的關係，並提出解釋這些數據所需要的數學關係式的科學。
採用高效液相色譜法作為檢測方法，進行了按照實施例2製備的左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊的beagle犬體內藥動學研究。結果如圖3所示。結果表明左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊在體內釋藥具有明顯的脈衝特徵。
如上所述，本發明的包含左旋硫酸沙丁胺醇的脈衝膠囊可以實現脈衝釋藥效果，在服藥後的2 3小時才開始釋放，提高病人的用藥效果。
雖然已經根據上述特定的實施方案敘述了本發明，但應該承認，本領域技術人員可能對本發明做出各種修飾和轉變，而這些修飾和轉變同樣屬於所附權利要求
書所定義的本發明 的範圍內。
權利要求
1.旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊，按重量百分比該製劑含有如下成分: 左旋硫酸沙丁胺醇2-25% 苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，其中甲基丙烯酸與苯乙烯磺酸的摩爾比範圍為1:4 4:1 其它輔料餘量； 並且通過下述步驟製備得到: O首先將配方量的MAA和苯乙烯加入到裝有機械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲醯95mg作為引發劑；然後將10%PVA溶液(w/v)20mL緩慢滴加到混合物中，通入N2 30min除去能阻止聚合反應進行的溶解在溶液中的O2 ;聚合反應在激烈攪拌下於緩慢升溫30min至70°C反應2小時；緩慢升溫I小時到90°C以上反應4小時；聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反覆洗滌除去未反應的成分；乾燥過夜；再在60°C減壓乾燥得到微球；稱取上述所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙燒中溶脹30min,再加入配好的93%(v/v)的硫酸25mL ;逐步升溫至82°C，磺化反應4h，繼續升溫至90 — 95°C，維持反應2h進行深度磺化，再升溫到110 —120°C反應2h ;冷卻至室溫，緩慢加水稀釋為中性，再用8%的NaOH溶液(w/v)調節pH至102.備權利要求
1所述的左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊的方法，包括以下步驟: 1)苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物的合成:首先將配方量的MAA和苯乙烯加入到裝有機械攪拌、回流冷凝管的三頸瓶中，再加入0.7wt%的交聯劑二乙烯苯133mg和0.5wt%過氧化苯甲醯95mg作為引發劑；然後將10%PVA溶液(w/v) 20mL緩慢滴加到混合物中，通入N230min除去能阻止聚合反應進行的溶解在溶液中的O2 ;聚合反應在激烈攪拌下於緩慢升溫30min至70V反應2小時；緩慢升溫I小時到90°C以上反應4小時；聚合物微球過濾，充分地用甲醇和70°C熱水反覆洗滌除去未反應的成分；乾燥過夜；再在60°C減壓乾燥得到微球；稱取上述所得微球IOg加入到三頸瓶中，先在2.8mL的二氯乙烷中溶脹30min，再入配好的93% (v/V)的硫酸25mL ;逐步升溫至82V,磺化反應4h,繼續升溫至90 — 95°C,維持反應2h進行深度磺化，再升溫到110專利摘要
本發明公開了在胃腸道環境中脈衝釋放的左旋硫酸沙丁胺醇脈衝膠囊。該製劑含有左旋硫酸沙丁胺醇和藥學上可接受的聚合物。按重量百分比該製劑含左旋硫酸沙丁胺醇2-25%，苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物15-45%，餘量為輔料。起脈衝作用的為全新的苯乙烯磺酸-甲基丙烯酸共聚物。與普通製劑相比，本發明脈衝製劑能夠在服藥後的3～4小時才開始釋放左旋硫酸沙丁胺醇，使藥物的達峰時間與發病時間相一致，將能達到時辰治療的目的，減少耐受性、零時效應和反跳現象等副作用。本發明脈衝製劑將在臨床上作為止咳藥使用。
文檔編號A61K9/52GKCN102429892 B發布類型授權 專利申請號CN 201110400320
公開日2013年5月8日 申請日期2011年12月6日
發明者劉宏飛, 趙欣, 於小鳳, 許穎, 師雙雙 申請人:江蘇大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan