混合有維生素的外周靜脈給藥用營養輸液的製作方法

2023-07-14 23:26:26

本申請是申請號為201180022729.3、申請日為2011年5月2日、發明名稱為「混合有維生素的外周靜脈給藥用營養輸液」的中國專利申請的分案申請。本發明涉及由糖溶液和胺基酸溶液這兩種溶液組成、並混合有維生素b族和維生素c的外周靜脈給藥用營養輸液。
背景技術：
：為了給無法經口服補充營養或經口服營養補充不足的患者補充糖質、胺基酸、電解質等維持生命所必需的營養素，廣泛實行通過靜脈給予輸液的經靜脈營養療法。經靜脈營養療法根據給藥途徑大致分為中心靜脈營養療法和外周靜脈營養療法這兩類。中心靜脈營養療法是用較長期間從中心靜脈給予具有高熱量的輸液，因此必須適當添加在給藥期間有可能缺乏的維生素類和微量元素。在醫療現場，維生素製劑或微量元素製劑是通過混注在用時添加在輸液中。但是，混注的操作繁雜，而且擔心通過混注操作會有細菌汙染或異物混入，有時還會成為醫療事故的一個原因。因此，關於長期使用的中心靜脈給藥用的高熱量輸液，有人在進行含有還原糖、胺基酸、電解質和維生素、且可以在無菌狀態下混合溶液的製劑的開發，並已實際應用。例如，專利文獻1、專利文獻2、非專利文獻1和非專利文獻2中公開了混合有維生素的中心靜脈營養用輸液劑。另一方面，外周靜脈營養療法是從外周靜脈給予相對於中心靜脈營養療法中給予的熱量具有30～60%左右的熱量的營養輸液。給藥期間較短為3天～兩周，當初關於混合維生素並沒有特別考慮。但是，有報導稱：在外周靜脈營養療法中維生素b1的濃度降低(非專利文獻3)，維生素b1缺乏極有可能引起乳酸中毒等嚴重的副作用，因此為了提高安全性，有人報導了預先混合維生素b1的外周靜脈營養輸液劑(專利文獻3)。有幾種製劑已實際應用(非專利文獻4、5、6)。最近，還有報導稱：在作為外周靜脈用輸液的對象的患者中，也存在著維生素b1以外的維生素類的潛在性缺乏，在外周靜脈用輸液中也應該照顧到特別是糖和胺基酸的代謝所必需的多種維生素的混合(專利文獻4)。但是，還原糖、胺基酸、電解質和維生素類各成分顯示出充分的穩定性或溶解性的ph範圍不同，另一方面，在外周靜脈給藥用營養輸液中，若給藥時的輸液的ph為酸性，則容易發生靜脈炎或血管痛，優選ph為中性。而且，各成分會發生相互作用。因此，人們希望開發考慮了這一點的預先混合維生素類的穩定的外周靜脈給藥用營養輸液。例如，葉酸在糖電解質溶液的酸性範圍中會產生混濁，將其混合在胺基酸溶液中時，若與維生素b2或維生素c等共存，則也會發生配伍變化，難以得到穩定的製劑。因此，在中心靜脈營養療法中使用的、混合有維生素的中心靜脈給藥用輸液中，通過設置與糖電解質或胺基酸溶液隔離的第3室使葉酸與糖電解質溶液或維生素b2和維生素c隔離來謀求穩定化(專利文獻2、非專利文獻1、非專利文獻2)。另外，還公開了在由糖溶液和胺基酸溶液這兩種溶液組成的中心靜脈給藥用輸液中混合維生素的方法，但糖溶液和胺基酸溶液的ph分別為3.5～4.5和5.0～7.0，兩種溶液的ph均呈酸性(專利文獻5、專利文獻6)。在外周靜脈給藥用營養輸液方面，專利文獻4中公開了將維生素b12混合在不含亞硫酸鹽的胺基酸溶液中、將維生素b1混合在糖溶液中等混合維生素b族的外周靜脈給藥用輸液。但是，由於維生素c、生物素和泛酸等有時還分解其他的維生素b族，因此記載著優選在臨給藥前添加。現有技術文獻專利文獻專利文獻1：日本特開平11-158061號公報；專利文獻2：日本特開2001-55328號公報；專利文獻3：日本特開2003-55195號公報；專利文獻4：日本特開2006-137745號公報；專利文獻5：日本特開h10-203959號公報；專利文獻6：日本特開2004-1900號公報；非專利文獻非專利文獻1：フルカリック(註冊商標)醫療用藥品的附屬文書(醫療用醫薬品の添付文書)，2009年10月修訂；非專利文獻2：ネオパレン(註冊商標)醫療用藥品的附屬文書，2009年7月修訂；非專利文獻3：中村等人，「救急患者における末梢靜脈栄養施行下の血中ビタミンb1濃度について」、外科と代謝・栄養，36(6)，第307頁(2002)；非專利文獻4：パレセーフ(註冊商標)醫療用藥品的附屬文書，2010年4月修訂；非專利文獻5：アミグランド(註冊商標)醫療用藥品的附屬文書，2009年10月修訂；非專利文獻6：ビーフリード(註冊商標)醫療用藥品的附屬文書，2009年7月修訂。技術實現要素：發明所要解決的課題本發明提供外周靜脈給藥用營養輸液，其中含有還原糖、胺基酸和電解質，而且還穩定地含有維生素b族和維生素c。解決課題的方法本發明人為了解決上述課題進行了深入研究，結果發現：在由糖溶液和胺基酸溶液這兩種溶液組成的外周靜脈給藥用營養輸液中，通過向該兩種藥液中分配各種維生素、並且將該兩種藥液分別調節至特定的ph，可以長期穩定地維持各種維生素；以及使用時即使在混合糖溶液和胺基酸溶液時，有效成分的含量下降也少，從而完成了本發明。即，本發明提供以下(1)～(8)的外周靜脈給藥用營養輸液。(1)外周靜脈給藥用營養輸液，其特徵在於：是由含有還原糖的糖溶液和含有胺基酸的胺基酸溶液這兩種溶液組成的外周靜脈給藥用營養輸液，其中，糖溶液進一步含有維生素b1、維生素b12和泛酸類，並且ph為4.7～5.5；胺基酸溶液進一步含有維生素b2、葉酸、維生素c和生物素，並且ph為7.0～7.5。(2)上述的外周靜脈給藥用營養輸液，其中，還原糖為葡萄糖，在混合了糖溶液和胺基酸溶液之後的輸液中，葡萄糖的濃度為4～10w/v%。(3)上述的外周靜脈給藥用營養輸液，其中，胺基酸溶液進一步含有25～100mg/l的亞硫酸鹽。(4)上述的外周靜脈給藥用營養輸液，其中，糖溶液進一步含有維生素b6，胺基酸溶液進一步含有煙酸衍生物。(5)上述的外周靜脈給藥用營養輸液，其中，糖溶液含有乙酸作為ph調節劑，並且胺基酸溶液含有枸櫞酸作為ph調節劑。(6)上述(5)所述的外周靜脈給藥用營養輸液，其特徵在於：將糖溶液和胺基酸溶液混合而得到的混合液的ph為6.5～7.4，並且混合液的枸櫞酸濃度為5～15meq/l。(7)上述的外周靜脈給藥用營養輸液，其中，在混合了糖溶液和胺基酸溶液之後的輸液中，混合水溶性維生素成分使之達到下述的組成範圍：維生素b1為1～10mg/l、維生素b2以核黃素換算計為1～5mg/l、維生素b6為1～5mg/l、維生素b12為1～10μg/l、泛酸類為4～16mg/l、煙酸衍生物為10～40mg/l、葉酸為100～400μg/l、生物素為25～100μg/l、維生素c為50～200mg/l。(8)上述的外周靜脈給藥用營養輸液，其中，糖溶液進一步含有0.5～2g/l的氯化鈉、0.2～1g/l的氯化鈣水合物、2～15g/l的乳酸鈉、0.5～2g/l的硫酸鎂水合物、1～4mg/l的硫酸鋅水合物，胺基酸溶液以游離胺基酸換算計含有50～300g/l的胺基酸，糖溶液與胺基酸溶液的體積比率為2～3：1。本發明還提供營養療法，該營養療法包括：對於經口服營養補充不足的患者，通過外周靜脈給予上述(1)～(8)的外周靜脈給藥用輸液。本發明還提供上述(1)～(8)的外周靜脈給藥用輸液，該輸液用於對經口服營養補充不足的患者通過外周靜脈給予營養。發明效果本發明的外周靜脈給藥用營養輸液穩定地含有還原糖、胺基酸、電解質、維生素b族和維生素c，並且使用時ph為適於外周靜脈給藥的範圍，可以簡便且安全地進行維生素類缺乏的可能性小的營養補充。具體實施方式以下，對本發明的外周靜脈給藥用營養輸液(以下，有時還稱作「本發明的輸液劑」)進行詳細說明。本發明的輸液劑中的糖溶液以還原糖作為基本組成，優選不含亞硫酸及其鹽。對可以使用的還原糖沒有特別限定，只要是通常輸液劑中使用的還原糖即可，例如有葡萄糖、果糖、麥芽糖，但從生物利用度的角度考慮，特別優選葡萄糖。在混合了糖溶液和胺基酸溶液之後的輸液中還原糖的濃度優選為4～10w/v%。特別優選7～8w/v%。還原糖的濃度為4w/v%以下時，容易發生異化作用；而當超過10w/v%時，藥液的滲透壓升高，成為靜脈炎或血管痛的病因，因此不優選。向糖溶液中混合維生素b1、維生素b12和泛酸類。上述維生素可以是其本身，也可以是其鹽或其衍生物的形式，維生素b1例如包括硫胺、二硫化硫胺、呋喃硫胺、苯磷硫胺以及它們的鹽等，特別優選硫胺氯化物鹽酸鹽；維生素b12例如包括氰鈷銨及其鹽，特別優選氰鈷銨；泛酸類例如包括泛酸或其鈣鹽、泛醯醇等，優選為泛醯醇。另外，優選在糖溶液中進一步混合維生素b6。這裡，維生素b6可以是其本身，還可以以其鹽或其衍生物的形式使用，維生素b6例如包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺以及它們的鹽等，優選鹽酸吡哆醇。將糖溶液的ph調節至4.7～5.5、更優選4.9～5.5。作為ph調節劑，可以適當使用通常使用的有機酸、無機酸、有機鹼、無機鹼來進行調節，但特別是為了提高維生素b1的穩定性，優選使用乙酸。ph為4.7～5.5時，製備時不易受到糖溶液中殘留的溶氧的影響，可以抑制以維生素b1為代表的各種維生素在高壓蒸氣滅菌或加熱滅菌時含量降低。因此，即使不嚴密地控制溶氧和容器內空間部分的殘留氧量，也可以穩定地進行製備。例如，即使糖溶液中存在約4ppm的溶氧，也可以穩定地進行製備。作為胺基酸溶液中所混合的胺基酸，可以列舉一直以來以給生物體補充營養為目的的胺基酸輸液中所含的胺基酸(必須胺基酸和非必須胺基酸)。特別優選富含支鏈胺基酸(l-亮氨酸、l-異亮氨酸、l-纈氨酸)的組成。這些胺基酸通常以游離胺基酸的形式使用，但並不特別限於游離形式，還可以使用藥理上可接受的鹽，而且其中的一部分還可以以l-乙醯半胱氨酸這種醯基體或丙氨醯穀氨醯胺這種肽的形式使用。為了抑制蛋白的異化或合成亢進，混合了糖溶液和胺基酸溶液之後的輸液中所含的胺基酸總量以游離胺基酸換算計優選為20～40g/l。混合了糖溶液和胺基酸溶液之後的輸液中優選的胺基酸的混合量(游離胺基酸換算)如下：l-異亮氨酸為0.2～14.0g/l、進一步優選1.0～6.0g/l、l-亮氨酸為0.4～20.0g/l、進一步優選1.0～10.0g/l、l-賴氨酸為0.2～14.0g/l、進一步優選1.0～5.0g/l、l-甲硫氨酸為0.1～8.0g/l、進一步優選0.5～5.0g/l、l-苯丙氨酸為0.2～12.0g/l、進一步優選1.0～5.0g/l、l-蘇氨酸為0.1～8.0g/l、進一步優選0.5～4.0g/l、l-色氨酸為0.04～3.0g/l、進一步優選0.2～1.5g/l、l-纈氨酸為0.1～16.0g/l、進一步優選1.0～6.0g/l、l-丙氨酸為0.2～14.0g/l、進一步優選1.0～6.0g/l、l-精氨酸為0.2～14.0g/l、進一步優選1.0～7.0g/l、l-天冬氨酸為0.01～4.0g/l、進一步優選0.1～2.0g/l、l-穀氨酸為0.01～6.0g/l、進一步優選0.1～2.0g/l、l-組氨酸為0.1～8.0g/l、進一步優選0.5～5.0g/l、l-脯氨酸為0.1～10.0g/l、進一步優選0.5～5.0g/l、l-絲氨酸為0.1～6.0g/l、進一步優選0.2～3.0g/l、l-酪氨酸為0.01～2.0g/l、進一步優選0.05～1.0g/l、甘氨酸為0.1～12.0g/l、進一步優選1.0～5.0g/l、l-半胱氨酸為0.01～2.0g/l、進一步優選0.1～2.0g/l。在胺基酸溶液中，作為維生素，混合維生素b2、葉酸、維生素c和生物素。這些維生素可以使用其本身，也可以以其鹽或其衍生物的形式使用，維生素b2例如包括核黃素、核黃素磷酸酯及其鈉鹽、黃素單核苷酸，特別優選磷酸核黃素鈉；作為葉酸，優選葉酸本身；維生素c例如包括抗壞血酸、抗壞血酸鈉等，特別優選抗壞血酸；作為生物素，優選生物素本身。另外，胺基酸溶液優選進一步混合煙酸衍生物。這裡，煙酸衍生物例如包括煙酸、煙酸醯胺、煙酸鈉鹽、煙酸甲酯，優選為煙酸醯胺。將胺基酸溶液的ph調節至7.0～7.5、特別優選7.0～7.2。另外，還優選7.1～7.5，其中還特別優選7.1～7.2。通過使ph達到7.0～7.5，可以將維生素b2、維生素c和葉酸穩定地混合在胺基酸溶液中。而且還可以穩定地混合生物素。ph不足7時，特別是葉酸不穩定；若ph超過7.5，則維生素b2變得不穩定。對胺基酸溶液的ph調節劑沒有特別限定，只要是生理上可接受的物質即可，例如可以使用有機酸、無機酸、有機鹼、無機鹼，但特別優選枸櫞酸。使用枸櫞酸時，混合糖溶液和胺基酸溶液而得到的混合液中的枸櫞酸濃度為5～15meq/l、優選為10～15meq/l。若超過15meq/l，則胺基酸溶液的ph不足7，葉酸等維生素的穩定性降低。不足5meq/l時，混合糖溶液和胺基酸溶液而得到的混合液中的維生素c的穩定性降低。胺基酸溶液優選添加亞硫酸鹽作為穩定化劑。作為亞硫酸鹽，優選亞硫酸氫鈉，優選在胺基酸溶液中添加使之達到25～100mg/l、優選25～70mg/l。亞硫酸鹽不足25mg/l時，製備時和保存時色氨酸或n-乙醯半胱氨酸等易氧化性胺基酸的穩定性降低；亞硫酸鹽為100mg/l以上時，胺基酸溶液中混合的葉酸的穩定性降低。另外，在混合糖溶液和胺基酸溶液時，維生素b1的分解依賴於亞硫酸鹽的濃度而進行，因此亞硫酸鹽濃度優選為100mg/l以下。可以在糖溶液和胺基酸溶液中均混合電解質。對電解質沒有特別限定，只要是在普通電解質輸液等中使用的電解質即可，例如可以列舉：提供鈉離子(na+)、氯化物離子(cl-)、鎂離子(mg2+)、鉀離子(k+)、鈣離子(ca2+)、磷酸根離子(更具體而言，有磷酸氫根離子(hpo42-)或磷酸二氫根離子(h2po4-))、鋅離子(zn2+)等離子的水溶性鹽。作為提供鈉離子的水溶性鹽，例如有氯化鈉、乙酸鈉、枸櫞酸鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、甘油磷酸鈉、硫酸鈉、碳酸氫鈉等，優選列舉氯化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈉。在提供氯化物離子的水溶性鹽中，例如可以列舉：氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂等。在提供鎂離子的水溶性鹽中，例如可以列舉硫酸鎂、氯化鎂、乙酸鎂等，優選列舉氯化鎂。在提供鉀離子的水溶性鹽中，例如可以列舉氯化鉀、碘化鉀、乙酸鉀、枸櫞酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀、乳酸鉀等，優選列舉氯化鉀。在提供鈣離子的水溶性鹽中，例如可以列舉氯化鈣、葡萄糖酸鈣、泛酸鈣、乳酸鈣、乙酸鈣等，優選列舉氯化鈣。在提供磷酸根離子的水溶性鹽中，例如可以列舉磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸氫鎂、磷酸二氫鎂、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸氫鈣、磷酸二氫鈣等。在提供鋅離子的水溶性鹽中，例如可以列舉硫酸鋅等。需要說明的是，作為本發明的輸液劑所含有的電解質，還可以使用水合物等形式的組合物。混合了糖溶液和胺基酸溶液之後的混合液從外周靜脈進行給藥。為了防止血管痛或靜脈炎，混合液的ph優選為中性、更具體為6.5～7.4。同樣，為了防止血管痛或靜脈炎，滴定酸度優選為10以下。在本發明的輸液劑中，糖溶液的ph為4.7～5.5的範圍、胺基酸溶液的ph為7.0～7.5的範圍，可以兼具糖溶液和胺基酸溶液中所含的維生素的穩定性和混合液的ph6.5～7.4。關於糖溶液與胺基酸溶液的體積比率，以胺基酸溶液為1，優選糖溶液為2～3。這裡，優選糖溶液進一步含有0.5～2g/l的氯化鈉、0.2～1g/l的氯化鈣水合物、2～15g/l的乳酸鈉、0.5～2g/l的硫酸鎂水合物、1～4mg/l的硫酸鋅水合物，優選胺基酸溶液以游離胺基酸換算計含有50～300g/l的胺基酸。在本發明的輸液劑中，混合了糖溶液和胺基酸溶液之後的混合液中的水溶性維生素成分的濃度分別優選如下：維生素b1為1～10mg/l、維生素b2以核黃素換算計為1～5mg/l、維生素b6為1～5mg/l、維生素b12為1～10μg/l、泛酸類為4～16mg/l、煙酸衍生物為10～40mg/l、葉酸為100～400μg/l、生物素為25～100μg/l、維生素c為50～200mg/l。關於混合糖溶液和胺基酸溶液而得到的混合液中的成分，除穩定化劑外，優選至少維持混合後24小時的穩定性。具體而言，與剛剛混合後的含量相比，優選24小時後的含量降低在10%以下、特別優選在5%以下。這種情況下，由於給藥中的維生素含量降低得到抑制，因此可以降低患者維生素不足的風險。對用於收納本發明的輸液劑的容器、即收納糖溶液和胺基酸溶液的各室用可連通的隔壁隔開的多室容器沒有特別限定，例如可以使用公知的容器。作為材質，例如優選聚乙烯、聚丙烯、環狀聚烯烴等，根據需要，可以製成多層膜。其中，隔壁由易剝離密封墊構成的輸液袋，因其給藥時的連通操作簡單而優選。糖溶液和胺基酸溶液的填充可以按照常規方法進行。各室的空間部分優選用氮氣置換，但不要求置換率為100%的嚴密的置換率。填充了藥液的容器按照常規方法在氮氣下進行加熱滅菌，滅菌後與脫氧劑一起封入由具避光性的不透氣性多層膜製成的外包裝材料中包裝。實施例接下來，列舉實施例以更詳細地說明本發明，但本發明並不限於這些實施例。實施例1按照表1記載的量，將葡萄糖和電解質溶解於注射用水中，之後溶解鹽酸硫胺、鹽酸吡哆醇、氰鈷銨和泛醯醇。使用乙酸將ph調節至5.1後，使總量達到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備糖溶液。將350ml糖溶液填充在用隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的一個室中，密封。需要說明的是，藥液沒有充氮，容器的空間部分也沒有進行氮置換。測定填充、密封后的藥液中的溶氧時，結果為約4ppm。將填充有溶液的容器按照常規方法在氮置換下進行高壓蒸氣滅菌，之後與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜製成的外包裝材料中，得到輸液劑。[表1]比較例1除了使用乙酸作為ph調節劑使ph達到4.5以外，與實施例1同樣地得到輸液劑。試驗例1：糖溶液ph的設定利用液相色譜法測定上述實施例1、比較例1中製備的輸液劑在25℃、60%rh的條件下保存兩周和1個月後的硫胺含量。結果見表2。需要說明的是，含量以相對於混合量的百分比表示。在實施例1中，顯示維生素b1穩定。而在比較例1中，維生素b1的含量下降大。[表2]ph滅菌後保存兩周保存1個月實施例15.190.8%91.7%90.7%比較例14.591.4%82.4%81.2%實施例2按照表1記載的量，將葡萄糖和電解質溶解於注射用水中，之後溶解鹽酸硫胺、鹽酸吡哆醇、氰鈷銨和泛醯醇。使用乙酸將ph調節至5.1後，使總量達到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備糖溶液。將350ml糖溶液填充在用隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的一個室中，將空間部分進行氮置換後密封。測定填充、密封后的藥液中的溶氧時，結果為約0.4ppm。將填充有溶液的容器按照常規方法在氮置換下進行高壓蒸氣滅菌，之後與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜製成的外包裝材料中，得到輸液劑。實施例3、3-2和3-3除了使用表3所示的ph調節劑調節至設定的ph以外，與實施例2同樣地製備輸液劑，得到實施例3、實施例3-2和實施例3-3。[表3]ph調節劑設定ph實施例3乙酸4.8實施例3-2枸櫞酸5.1實施例3-3枸櫞酸4.8試驗例2：糖溶液的ph調節劑的設定利用液相色譜法測定上述各實施例2、3、3-2、3-3中製備的輸液劑在40℃、75%rh的條件下保存1個月後的維生素b1含量、維生素b6含量、維生素b12含量。結果見表4。需要說明的是，含量以相對於混合量的百分比表示。與乙酸相比，ph調節劑為枸櫞酸時，在維生素b1和維生素b12中確認到含量降低的趨勢。在ph5.1時該趨勢顯著。[表4]phph調節劑維生素b1維生素b6維生素b12實施例25.1乙酸89.7%96.0%92.7%實施例34.8乙酸87.9%95.2%91.5%實施例3-25.1枸櫞酸85.1%95.2%87.3%實施例3-34.8枸櫞酸86.5%96.8%88.2%實施例4按照表5記載的量，將各胺基酸溶解於注射用水中，之後溶解磷酸核黃素鈉、抗壞血酸、葉酸、生物素和煙酸醯胺。溶解作為穩定化劑的亞硫酸氫鈉。使用枸櫞酸將ph調節至7.2，之後添加水，使總量達到150ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備胺基酸溶液。在氮置換下將150ml胺基酸溶液填充在用隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的一個室中，密封。將填充有溶液的容器按照常規方法在氮氣下進行高壓蒸氣滅菌，之後與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜製成的外包裝材料中，得到輸液劑。[表5]實施例5和比較例2、3除了使用枸櫞酸調節至表6所示的ph以外，與實施例4同樣地製備輸液劑，得到實施例5、比較例2和比較例3。[表6]調節ph實施例57.0比較例26.8比較例36.5試驗例3：胺基酸溶液ph的設定將實施例4、5和比較例2、3中製備的輸液劑在25℃、60%rh下保存12個月，在保存6個月時和保存12個月時測定葉酸和維生素b2。結果見表7。需要說明的是，含量以相對於混合量的百分比表示。確認ph為7.0以上的實施例4、5即使長期保存後也穩定。而比較例2、3中葉酸的含量下降大，ph為6.5時顯著。[表7]實施例6、7和實施例7-2除了達到表8所示的亞硫酸氫鈉混合量以外，與實施例4同樣地製備輸液劑，得到實施例6、實施例7和實施例7-2。[表8]亞硫酸氫鈉混合量實施例63.75mg實施例715mg實施例7-230mg試驗例4：亞硫酸氫鈉量的設定將實施例4、6、7和實施例7-2中製備的輸液劑在60℃下保存21天，測定葉酸和n-乙醯半胱氨酸(nac)的殘留率，結果見表9。需要說明的是，含量以相對於混合量的百分比表示。與實施例4、6和7相比，在亞硫酸氫鈉濃度高的實施例7-2中，葉酸的含量下降大。另外，nac在25mg/l的亞硫酸氫鈉濃度下也顯示出高的穩定性。[表9]亞硫酸氫鈉濃度葉酸nac實施例625mg/l90.7%94.3%實施例450mg/l88.4%95.1%實施例7100mg/l83.2%95.8%實施例7-2200mg/l72.9%95.4%實施例8按照表1記載的量，將葡萄糖和電解質溶解於注射用水中，之後溶解鹽酸硫胺、鹽酸吡哆醇、氰鈷銨和泛醯醇。使用乙酸將ph調節至5.1，之後使總量達到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備糖溶液。另外，按照表5記載的量，將各胺基酸溶解於注射用水中，之後溶解磷酸核黃素鈉、抗壞血酸、葉酸、生物素和煙酸醯胺。溶解作為穩定化劑的亞硫酸氫鈉。添加0.175g枸櫞酸一水合物，再使用乙酸將ph調節至7.0，之後使總量達到150ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備胺基酸溶液。將上述的350ml糖溶液、150ml胺基酸溶液分別填充在用可連通的隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的各室中，將空間部分進行氮置換後密封。測定填充、密封后的糖溶液中的溶氧時，結果為約0.4ppm。將填充有溶液的容器按照常規方法在氮氣下進行高壓蒸氣滅菌，之後與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜製成的外包裝材料中，得到本發明的輸液製劑。糖溶液與胺基酸溶液混合時的ph為6.8。實施例9、10、10-2關於胺基酸溶液，按照表10記載的量，添加枸櫞酸一水合物，再用記載的ph調節劑將ph調節至7.0，除此以外，與實施例8同樣地製備輸液劑，得到實施例9、10和10-2。混合上述輸液劑的糖溶液和胺基酸溶液時ph為6.8。[表10]枸櫞酸一水合物添加量ph調節劑調節ph實施例90.35g乙酸ph7.0實施例100.53g1nnaoh溶液ph7.0實施例10-20.0g乙酸ph7.0試驗例5：胺基酸溶液的ph調節劑的設定對於實施例8～10和實施例10-2中製備的輸液劑，在室溫下開通隔壁部，將糖溶液和胺基酸溶液充分混合，於0小時後、12小時後和24小時後進行取樣，利用滴定法測定維生素c含量。需要說明的是，在避光下進行保存。結果見表11。以剛剛混合後的測定值為100%，各測定時刻的含量以百分比表示。在實施例8～10中，混合後24小時後的維生素c含量為90%以上。[表11]混合液中的枸櫞酸濃度混合後12小時後混合24小時後實施例10-20meq/l95.0%86.9%實施例85meq/l95.5%91.0%實施例910meq/l95.0%92.3%實施例1015meq/l98.0%95.5%實施例11按照表1記載的量，將葡萄糖和電解質溶解於注射用水中，之後溶解鹽酸硫胺、鹽酸吡哆醇、氰鈷銨和泛醯醇。使用乙酸將ph調節至5.1，之後使總量達到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備糖溶液。另外，按照表5記載的量，將各胺基酸溶解於注射用水中，之後溶解磷酸核黃素鈉、抗壞血酸、葉酸、生物素和煙酸醯胺。溶解作為穩定化劑的亞硫酸氫鈉。使用枸櫞酸將ph添加至7.2，之後使總量達到150ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備胺基酸溶液。將上述的350ml糖溶液、150ml胺基酸溶液分別填充在用可連通的隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的各室中，將空間部分進行氮置換後密封。測定填充、密封后的糖溶液中的溶氧時，結果為約0.4ppm。按照常規方法在氮氣下進行高壓蒸氣滅菌，之後將製劑與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(株)制)一起封入由具遮光性的不透氣性薄膜製成的外包裝材料中，得到本發明的輸液製劑。試驗例6：各維生素的穩定性將實施例11中製備的輸液製劑在40℃、75%rh下保存3個月，測定各維生素的殘留率，結果見表12。需要說明的是，含量以相對於混合量的百分比表示。根據該結果，認為本發明的輸液劑對於長期保存是穩定的。[表12]剛剛滅菌後保存1個月保存3個月維生素b193.3%90.6%83.5%維生素b697.1%96.7%97.3%維生素b1286.3%89.7%91.2%泛醯醇97.8%97.6%96.8%維生素b294.7%94.3%92.6%維生素c96.1%97.6%99.7%葉酸95.8%96.5%89.7%生物素93.6%-91.4%煙酸醯胺100.9%101.5%99.6%　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　-：未測定試驗例7：混合液的穩定性對於實施例11中得到的輸液製劑，在室溫下開通隔壁部，將糖溶液和胺基酸溶液充分混合，於0小時後、24小時後和48小時後進行取樣，測定各維生素和n-乙醯半胱氨酸的含量。需要說明的是，在避光下進行保存。結果見表13。以剛剛混合後的測定值為100%，各測定時刻的含量以百分比表示。結果顯示：各成分直至混合後48小時均穩定。[表13]24小時後48小時後維生素b199.4%94.1%維生素b6100.6%99.9%維生素b1296.0%97.9%泛醯醇100.0%100.2%維生素b2-99.8%維生素c97.1%92.2%葉酸96.4%96.2%生物素97.9%96.7%煙酸醯胺96.6%97.2%n-乙醯半胱氨酸98.3%97.5%參考例1將37.5g葡萄糖、0.56g葡萄糖酸鈣和1.0mg鹽酸硫胺溶解於注射用水中。使用乙酸將ph調節至5.5，之後加入水使總量達到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備糖溶液。將350ml糖溶液填充在用隔壁隔開的聚乙烯制多室容器的一個室中，密封。需要說明的是，藥液沒有充氮，容器的空間部分也沒有進行氮置換。測定填充密封后的藥液中的溶氧時，結果為約4ppm。將填充有溶液的容器按照常規方法在氮置換下進行高壓蒸氣滅菌，之後與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(株)制)一起封入由不透氣性薄膜製成的外包裝材料中，得到輸液製劑。參考例2除了使用乙酸作為ph調節劑使ph達到5.0以外，與參考例1同樣地得到輸液製劑。參考例3除了使用乙酸作為ph調節劑使ph達到4.5以外，與參考例1同樣地得到輸液製劑。參考例4按照表14記載的量，將葡萄糖和電解質溶解於注射用水中，之後溶解維生素b1(鹽酸硫胺)。使用乙酸將ph調節至5.3，之後加入水使總量達到350ml，使用膜濾器(0.2μm)進行過濾，製備糖溶液。將350ml糖溶液填充在用隔壁隔開的多室容器的一個室中，密封。需要說明的是，藥液沒有充氮，容器的空間部分也沒有進行氮置換。測定填充、密封后的藥液中的溶氧時，結果為約4ppm。將填充有溶液的容器按照常規方法在氮置換下進行高壓蒸氣滅菌，之後與脫氧劑(エージレス、三菱ガス化學(株)制)一起封入由不透氣性薄膜製成的外包裝材料中，得到輸液製劑。[表14]參考例5除了使用乙酸作為ph調節劑使ph達到5.1以外，與參考例4同樣地得到輸液製劑。參考例6除了使用乙酸作為ph調節劑使ph達到4.9以外，與參考例4同樣地得到輸液製劑。參考例7除了使用乙酸作為ph調節劑使ph達到4.7以外，與參考例4同樣地得到輸液製劑。參考例8除了使用乙酸作為ph調節劑使ph達到4.5以外，與參考例4同樣地得到輸液製劑。參考例9除了使用乙酸作為ph調節劑使ph達到4.3以外，與參考例4同樣地得到輸液製劑。試驗例8利用液相色譜法測定將上述各參考例1～9中製備的輸液製劑在25℃、60%rh的條件下保存兩周和1個月後的硫胺含量。結果見表15。需要說明的是，含量以相對於混合量的百分比表示。由該結果顯示：ph為4.7～5.5時，沒有受到溶氧的影響，維生素b1穩定。[表15]參考例ph滅菌前滅菌後保存兩周保存1個月15.5100-94.791.725.0100-95.291.734.5100-84.381.645.310093.291.890.555.110092.291.690.664.910093.190.990.474.710093.188.287.084.510093.676.878.994.310093.970.470.6-：未測定產業實用性本發明是含有還原糖、胺基酸和電解質，還穩定地含有維生素b族和維生素c的外周靜脈給藥用營養輸液，且作為維生素類缺乏的可能性小的外周靜脈給藥用營養輸液可以在醫療上使用。當前第1頁12