新的二氧代嗎啉類化合物、製備方法及用途的製作方法
2023-07-17 03:19:16
專利名稱：新的二氧代嗎啉類化合物、製備方法及用途的製作方法
技術領域：
該發明涉及新的二氧代嗎啉類化合物，含有它們的製劑和它們的生產方法及用途。
背景技術：
硝基咪唑類藥物(塞克硝唑、奧硝唑等)，是一種強力抗厭氧菌及抗寄生蟲感染的藥物。塞克硝唑、奧硝唑的抗微生物作用是通過其分子中的硝基在無氧環境中還原成氨基，或通過自由基的形成與細胞成分相互作用，從而導致微生物的死亡。
二氧代嗎啉類化合物，是一種抗寄生感染的化合物(參見中國專利CN1070481C)。
發明內容
本發明的化合物的通式為 其中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，可任選取代的直鏈或直鏈烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基、滷代烷基、羥基烷基、鏈烷醯基氧基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷巰基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羧烷基、烷氧羧基烷基、芳基烷氧羧基烷基、氨基甲醯基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，上述基團可任選被一個或兩個苄氧羧基或被一個、兩個、三個、或四個烷基取代；烷氧羧基氨基烷基、9-芴基甲氧羧基-氨基烷基。
本發明的新的二氧代嗎啉類化合物包括此類化合物的水合物、藥用鹽、前體藥物、溶劑化合物。
本發明新的二氧代嗎啉類化合物的藥用鹽包括通常已知在鹼性基團部位形成的鹽包括與有機酸如馬來酸、草酸等形成的鹽；無機酸如鹽酸、硫酸等形成的鹽；本發明新的二氧代嗎啉類化合物的前體藥物是通過羥基的醯基化，烷基化，磷酸化或硼酸化作用衍生得到的化合物。這些化合物能夠通過眾所周知的方法。
本發明新的二氧代嗎啉類化合物或藥用鹽、水合物、前體藥物具有異構體本發明包括這些異構體。
本發明的化合物的抗厭氧菌及抗寄生蟲效果均優於現有的硝基咪唑類藥物。
本發明的新的化合物它是由硝基咪唑類化合物與二氧代嗎啉類化合物合成製備所得。
可特別述及的是下述式[I]化合物，其中R1至R4基團具有下述定義
在上述表中，在每種情形下Bu代表丁基Me代表甲基Bn代表苄基Pr代表丙基Ph代表苯基下面將解釋本發明化合物的製備方法。
其中R1至R4基團具有上述的定義，第一步是以奧硝唑為原料，與鹼的水溶液反應制的環氧化物。
第二步是將環氧化物與式[II]化合物用甲醇(乙醇，乙腈)溶解加熱至回流，回流反應2～6小時，回收甲醇(乙醇，乙腈)，加入無水乙醇適量，加熱至全溶，過濾，冷卻析晶，過濾，烘乾得本發明化合物。
製備式[II]化合物可參考專利(CN1070481C、WO9403441)本發明的化合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本發明化合物給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍乾粉針等藥學上可接受的製劑。
本發明的化合物可用於預防、改善和/或治癒由厭氧菌感染引起的疾病；特別適合用於用作人和獸醫用藥物的化學治療活性化合物。
本發明化合物也可用於防治存在於人體和動物體內致病寄生蟲。
本發明的一種或幾種化合物按總重量給藥，其量為每kg體重0.5-500mg，最好是24h的用量為每kg體重3-100mg，亦可採用幾次給藥方法。
最佳方案是一天一次給予本發明的一種或多種活性化合物的量為1-250mg/kg體重，優選劑量為2-15mg/kg體重。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可視病情輕重、治療難易以及所用化合物的不同上下波動，或遵醫囑。
下面結合實施例對本發明作進一步詳細說明，但應理解本發明的範圍非僅限於這些實施例的範圍。
實施例1(±)1-[3-(2，5-二酮-1-嗎啉基)-2-羥丙基]-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物A)的製備 將220g消旋奧硝唑溶於600ml二氯甲烷中，攪拌下，加入20％的NaOH溶液500ml，控制反應溫度為-10～30℃，反應1小時，分液，收集二氯甲烷層，加入無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾二氯甲烷得環氧化物150g。
將環氧化物1mol溶於500ml甲醇中，加熱至回流，加入2，5-二酮-1-嗎啉1mol，回流反應2～6h，回收甲醇，殘留物用無水乙醇400ml加熱溶解，過濾，濾液冷卻析晶，過濾，得淡黃色結晶性固體142g化合物A。
實施例2(±)1-[3-(2，5-二酮-3，3-二甲基-1-嗎啉基)-2-羥丙基]-2-甲基-5-硝基咪唑(化合物B)的製備 將220g消旋奧硝唑溶於600ml二氯甲烷中，攪拌下，加入20％的NaOH溶液500ml，控制反應溫度為-10～30℃，反應1小時，分液，收集二氯甲烷層，加入無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸乾二氯甲烷得環氧化物150g。
將環氧化物1mol溶於500ml甲醇中，加熱至回流，加入2，5-二酮-3，3-二甲基-1-嗎啉1mol，回流反應2～6h，回收甲醇，殘留物用無水乙醇400ml加熱溶解，過濾，濾液冷卻析晶，過濾，得淡黃色結晶性固體119g化合物B。
實施例3化合物C-化合物U的製備。
按照實施例1、2的相同方法製備，不同的是化合物[II]的不同所致。
實施例4化合物A片的製備方法處方化合物100g
澱粉 80g微晶纖維素120g硬酯酸鎂 3.0g羥丙基甲基纖維素(E-30)(4％溶液)適量製成1000片製法配製4％羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取20g澱粉置105℃乾燥5小時備用。稱取60g澱粉和處方量的化合物A、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4％羥丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，於50-60℃乾燥至顆粒中的水份3％左右。過20目篩整粒，加入處方量的幹澱粉(105℃乾燥5小時)、硬酯酸鎂，終混，測中間體含量，定片重；壓片。
實施例5化合物A氯化鈉輸液的製備處方化合物A 10g氯化鈉87g注射用水 10L製成10000ml製法稱取處方量的化合物A和氯化鈉，加注射用水10L，攪拌，用鹽酸調pH為6.0；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封於100ml玻璃輸液瓶中，115℃流動蒸汽滅菌30分鐘，即得化合物A氯化鈉輸液。
實施例6化合物A注射液的製備處方化合物A 10g注射用水 1000ml製成1000ml製法稱取處方量的化合物A，加注射用水1000ml，攪拌，用鹽酸調pH為6.0，溶解後；向上述溶液中加入0.1％活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封於10ml安瓿瓶中，100℃流動蒸汽滅菌45分鐘，即得化合物A注射液。
實施例6注射用化合物A的製備處方化合物A 10g注射用水 1000ml製成100瓶化合物A用注射用水，用鹽酸調pH為6.0，溶解後，加針用活性炭吸附30分鐘後經除炭、除菌過濾(0.22μm)，經檢測，濾液符合規定後分裝於管制抗生素西林瓶內，放置真空冷凍乾燥箱內進行冷凍乾燥48小時，加蓋丁基膠塞，並軋封鋁蓋即得注射用化合物A。
試驗1本發明化合物與奧硝唑急性毒性研究；以奧硝唑為對照藥的小鼠急毒試驗小鼠尾靜脈注射LD50奧硝唑LD50316mg/kg
化合物A的LD50921mg/kg LD50平均可信限921±90.19mg/kg化合物B的LD50917mg/kg LD50平均可信限917±91.45mg/kg化合物H的LD50913mg/kg LD50平均可信限913+91.78mg/kg化合物J的LD50917mg/kg LD50平均可信限917±96.17mg/kg化合物P的LD50900mg/kg LD50平均可信限900±81.03mg/kg化合物U的LD50881mg/kg LD50平均可信限881±80.09mg/kg試驗表明本發明化合物的毒性小於奧硝唑。
試驗2本發明化合物與奧硝唑體外抗菌活性研究；脆弱類桿菌(ug/ml)古氏類桿菌MICMBC MICMBC化合物A 0.51 2 3化合物B 0.51 2 4化合物H 1 1 2 3化合物J 1 2 3 4化合物P 0.51 4 4化合物U1 1 2 3奧硝唑 2 4 5 7試驗表明本發明化合物的體外抗菌效果優於奧硝唑。
權利要求
1.式[I]二氧代嗎啉化合物及其旋光異構體和外消旋體 其中R1、R2、R3和R4各自獨立地代表氫，可任選取代的直鏈或直鏈烷基、鏈烯基、環烷基、環烷基烷基、任選取代的芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基、滷代烷基、羥基烷基、鏈烷醯基氧基烷基、烷氧烷基、芳氧烷基、巰基烷基、烷巰基烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羧烷基、烷氧羧基烷基、芳基烷氧羧基烷基、氨基甲醯基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，上述基團可任選被一個或兩個苄氧羧基或被一個、兩個、三個或四個烷基取代；烷氧羧基氨基烷基、9-芴基甲氧羧基-氨基烷基。
2.根據權利1所述化合物的水合物、藥用鹽、前體藥物、溶劑化合物。
3.一種藥物組合物，其特徵在於含有治療有效劑量的如權利要求1所述化合物作為活性成分以及藥學上可接受的載體。
4.根據權利要求1所述化合物用於製備抗厭氧菌藥物和抗寄生蟲藥物的用途。
全文摘要
本發明涉及新的二氧代嗎啉類化合物，含有它們的製劑和它們的生產方法及用途。
文檔編號C07D417/00GK1948305SQ20061010486
公開日2007年4月18日 申請日期2006年11月7日 優先權日2006年11月7日
發明者蘇紅軍 申請人:西安新安醫藥科技有限公司