可口的口服懸浮液及其製備方法
2023-07-08 17:23:51
專利名稱：可口的口服懸浮液及其製備方法
本申請要求了2002年3月12日申請的美國臨時申請60/363,704的優先權，該申請在此全文引入作為參考。
本申請涉及一種可口的口服懸浮液狀藥物製劑，其包括諸如des-喹諾酮(des-quinolone)抗菌劑的易水溶藥物的懸浮顆粒，其中該藥物的正常苦味被掩蔽，也涉及由上述藥物和pH調節劑組成的乾粉劑，當將該乾粉劑與水混合時產生溶解度的原位降低或沉澱從而形成基本沒有苦味的上述粉末的懸浮液，也涉及一種製備上述口服懸浮液的方法，並且也涉及一種無需不溶性聚合物或石蠟包衣或微膠囊工藝而掩蔽口服給藥的易溶苦味藥物苦味的方法。
背景技術：
使用口服溶液狀藥物製劑時主要考慮患者的依從性。通常，藥物的口服溶液具有苦味或其它不可口的味道。為使口服液體製劑更加可口，人們已建議將顆粒狀藥物與各種聚合或石蠟包衣劑混合或微膠囊化藥物顆粒，以便使藥物懸浮在口服給藥的溶液中並防止其溶解。如下文所述，上述工藝複雜、昂貴並伴隨有多種加工和藥物釋放問題。
Sjoovist等人的美國專利No.4,656,027(Astra Lakemedel)公開了一種通過在水不溶性聚合物中膠囊化藥物(通常是不可口的)與鹼性物質的混合物而形成的口服藥物製劑，由於所得微膠囊在高pH時不溶，因此可加入水形成口服製劑。在另一實施方案中，將鹼性物質與已膠囊化的藥物混合。Sjoovist等人指出，使用膠囊化的藥物與鹼性物質的結合有效地掩蔽了藥物的味道。所用鹼性物質的實例包括各種磷酸氫鹽，檸檬酸三鈉，氫氧化鎂。
歐洲專利申請EP 0069097(Astra Lakemedel)公開了一種由膠囊化的巴卡西林鹽酸和例如碳酸鹽、磷酸鹽或檸檬酸鹽的鹼性物質構成的口服懸浮液，所述碳酸鹽例如為碳酸氫鈉，由此通過膠囊聚合物和鹼性物質掩蔽了巴卡西林鹽酸的其它苦味。
James等人的美國專利US 4,865,851公開了用脂質包衣以掩蔽苦味的頭孢呋新酯包衣顆粒，所述顆粒可與水混合形成水懸浮液。
Nishii等人的美國專利US 5,498,447公開了在藥物顆粒上的石蠟包衣以掩蔽不愉快和苦的味道。
Mapelli等人的美國專利US 5,409,711(EurandInternational)公開了一種口服給藥的藥物製劑，其包括含有藥物的核，由於該核用聚合物膜包衣，所以只有在pH為5或更大時才能溶解。將酸性化合物與包衣的核混合以減少膜在口腔中的溶解。只有當包衣的核通過胃到達pH等於或大於5的腸中時才釋放藥物。酸性化合物試劑的加入通常可減少聚合物膜的溶解度。該聚合物膜反過來可提供味道掩蔽性能。
Ghanta等人的美國專利US 5,653,993(Eurand America)教導了一種用纖維素醋酸酞酸酯和明膠微膠囊化NSAID藥物以掩蔽藥物味道的方法。
在上述的每一專利和申請中，所製備的劑型需要額外的工藝和膜或膠囊狀的聚合物物理膜或屏障以提供非溶性和掩味的組分。使用聚合物膜的主要缺點在於所包含的工藝過程複雜、昂貴且藥物溶解不徹底，這樣會抑制藥物活性的釋放，從而導致較低的生物效率。
除了膠囊化之外，通常使用諸如甜味劑和調味劑的常規掩味技術。然而在不藉助於其它掩味機理時，許多傳統的甜味劑在掩蔽特殊的不愉快藥味時是無效的。因此在現有技術中，掩蔽易溶活性物質味道的較簡單方法是很有用的。
Todo等人的美國專利US 6,025,370(Toyama Chemical Co.)公開了多種喹諾酮羧酸衍生物，其包括des-喹諾酮(1-環丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氫-5-異吲哚基]-4-氧-1，4-二氫-3-喹諾酮羧酸甲磺酸鹽單水合物)。這是一種易水溶苦味化合物。
發明概述本發明提供了一種通常不可口藥物的新型口服懸浮液，所述懸浮液基本沒有苦味並且是由通常在溶液中與苦味相連的易溶性藥物顆粒和形成口服懸浮液的水構成的，其中使得並保持藥物顆粒基本不溶於口服懸浮液，這樣不使用或無需聚合物或石蠟包衣或微膠囊就掩蔽了藥物苦味。優選通過使用一種或多種與藥物顆粒相混合的pH調節劑致使並保持藥物顆粒的基本不溶狀。這樣，當將藥物和pH調節劑與水混合形成懸浮液時，所述pH調節劑調節懸浮液的pH值以降低或減少藥物的溶解度，從而減少或掩蔽了通常與藥物相連的苦味。
事實上，當將藥物和pH調節劑與水混合形成口服懸浮液時，藥物原位沉澱並保持基本不溶，這樣在吸收口服懸浮液之前藥物基本沒有苦味。
本發明的口服懸浮液含有一種或多種致使並保持藥物基本不溶於水的量的pH調節劑。
此外，本發明也提供了一種製備藥物口服懸浮液的方法，所述藥物在溶液中通常帶有苦味，該方法包括以下步驟提供在溶液中帶有苦味的藥物，使該藥物與一種或多種pH調節劑混合，所述pH調節劑在水中能產生導致藥物溶解度降低或沉澱的pH環境並保持藥物基本不溶或較難溶，和使藥物和pH調節劑與水混合以形成藥物的口服懸浮液，所述懸浮液在攝入時沒有或基本沒有苦味。
本發明進一步提供了一種藥物乾粉劑，所述乾粉劑與水混合會形成基本沒有苦味的口服懸浮液，所述藥物乾粉劑由在溶液中帶有苦味的藥物和一種或多種pH調節劑組成，所述pH調節劑可致使並保持藥物不溶或基本不溶於水，從而有效掩蔽藥物的苦味。
本發明的藥物乾粉劑可含有一種或多種致使並保持藥物基本不溶於水的量的pH調節劑。
本發明進一步提供了一種掩蔽在溶解狀態時具有苦味的藥物苦味的方法，該方法包括結合使用粒狀藥物與一種或多種pH調節劑的步驟，這樣當將藥物和pH調節劑與水混合時，pH調節劑將提供懸浮液中致使並維持藥物基本不溶的pH環境，藉此掩蔽或大量減少藥物的苦味。
在本發明的優選實施方案中，本發明口服懸浮液中與pH調節劑結合使用的藥物為des-喹諾酮抗菌劑。
發明詳述如上所述，本發明包括通過使用一種或多種pH調節劑掩蔽易水溶藥物的苦味，當藥物與水混合時，所述pH調節劑產生形成藥物原位沉澱或藥物溶解度降低的水懸浮液的pH環境，這就導致藥物味道的充分掩蔽。所述藥物在攝取時基本不溶直至該藥物到達其可溶解的pH值，諸如胃中的酸性pH或小腸中的鹼性pH。優選pH調節劑為提高藥物懸浮液pH值的鹼性物質，其中所述藥物通常溶於中性或酸性環境。一旦將藥物咽下，胃的較低pH使藥物再次溶解進入溶液並為人體吸收提供了必要條件。
上述掩味技術特別有益的進步在於對現有技術中易水溶並有苦味的藥物。本領域技術人員應該理解在努力發展可口的口服給藥液體製劑時，易溶苦味藥物是一個難題。本領域技術人員應該進一步理解本發明粒劑包括粉狀易溶藥物與一種或多種pH調節劑的混合物。上述掩味技術無需用各種聚合物或蠟質材料將苦味藥物活性物質微膠囊化或包衣或是利用藥物的不溶形式，這是由於所述藥物與pH調節劑接觸產生基本不溶無味的部分。
在製造本發明口服懸浮液時不使用或無需昂貴和複雜的包衣或微膠囊步驟。取而代之的而是預先選擇pH調節劑以便在粒劑和水混合時提供藥物最小或幾乎最小溶解度的pH值。這樣，在攝取所述懸浮液時，藥物咽下時的pH環境致使藥物不溶，從而掩蔽了大部分或全部的苦味。當藥物到達胃部的低pH或腸的pH時，藥物在新的pH值下溶解並進入溶液，之後被全身利用。
應該認識到所述苦味藥即使稍微溶於水也會具有苦味。
適用於本發明的藥物包括任何溶於水，但在較高或較低pH時基本不溶以及可通過加入pH調節劑降低其溶解度的藥物，所述pH調節劑在藥物與水混合時造成藥物溶解度降低或藥物的原位沉澱。這樣，pH調節劑的加入致使藥物基本不溶並因此在嘴和咽喉部分基本無味，但當胃和腸的pH改變了藥物的pH環境時，藥物溶解並被患者的身體系統利用。
在本發明為易水溶藥物提供了最大的改進的同時，任何在水中溶解度降低會提高掩味性的藥物將會從實現本文所公開的概念中獲益，並被認為是本發明的一部分。
pH調節劑可以是任何能夠使所需藥物與水混合時溶解度降低和/或原位沉澱的方便pH調節劑。pH調節劑可以是提供懸浮液的pH值低於藥物在水中pH值的酸性試劑，或提供懸浮液的pH值高於藥物在水中pH值的鹼性試劑，這取決於所用藥物的種類。
也可以結合使用超過一種的pH調節劑。
本發明所用與鹼性pH調節劑一起會形成沉澱的藥物種類非限制性包括喹諾酮-或萘啶酮(naphthyridone)羧酸衍生物，和其它諸如諾氟沙星，環丙沙星，或氧氟沙星的抗菌劑。優選的喹諾酮-或萘啶酮羧酸衍生物公開在Todo等人的美國專利US 5,935,952和US 6,025,370中，上述專利在此全文引入作為參考。
優選藥物為下式的喹諾酮羧酸 1-環丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氫-5-異吲哚基]-4-氧-1，4-二氫-3-喹啉酸甲磺酸鹽單水合物(本文也稱為des-喹諾酮)des-喹諾酮為室溫下水溶解度約為17.4mg/ml的甲磺酸鹽。des-喹諾酮溶液品嘗起來帶有苦味。當將des-喹諾酮在pH約5.5至8範圍內中和形成兩性離子後，其溶解度明顯降低至最小約0.07mg/ml。當將本發明優選的des-喹諾酮和優選的L-精氨酸鹼性試劑與水混合時，L-精氨酸引起原位不溶性兩性離子的形成，該不溶性兩性離子相對無味從而易於掩味。
用酸性pH調節劑形成沉澱的易溶性藥物的實例非限制性包括鄰氯青黴素鈉單水合物，雙氯青黴素鈉單水合物或sodium ifetroban。
優選用於喹諾酮-和萘啶酮羧酸衍生物，其中包括上述優選的des-喹諾酮或其它酸性藥物的鹼性pH調節劑非限制性包括L-賴氨酸，L-精氨酸，檸檬酸鈉和氫氧化鎂。用於上述優選酸性藥物的更優選鹼性pH調節劑是檸檬酸鈉和L-精氨酸。L-精氨酸是最優選的。
適用於本文的酸性pH調節劑的實例非限制性地包括富馬酸，檸檬酸，酒石酸，蘋果酸，馬來酸或琥珀酸。
術語「易溶」和「易水溶」是指藥物會大量或至少部分溶於水中，這樣當口服給藥時藥物內在的任何苦味將很明顯。一般認為藥物在水中的溶解度越大，本發明掩味效果會更明顯。藥物的溶解度也取決於溶液中反離子的可用性，這一點在選擇具有反離子的pH調節劑時是很重要的，所述反離子能夠補償溶解度下降的預期影響。
在描述pH調節劑對藥物影響時所用術語「基本不溶」是指在將藥物加入水中時致使藥物處於至少部分不溶的狀態，其中至少部分藥物沉澱。優選在加入水中時最大量的藥物沉澱和最小量的藥物保留在溶液中，從而導致藥物苦味最大程度的減少。只要部分藥物沉澱，藥物的苦味就會減少。
在描述藥物在懸浮液中的狀態時所用術語「原位沉澱」是指在將藥物加入水中時致使藥物部分或幾乎全部處於沉澱狀態。
用pH調節劑處理藥物時所用術語「完全沒有苦味」或「基本沒有苦味」或類似術語是指改變藥物的味道以減少或大量除去苦味或其它不愉快的味道。這樣，該藥物懸浮液的味道就可以忍受或具有可被患者接受的可口性。
本發明的藥物粉劑可任選含有賦形劑和其它組分，例如一種或多種甜味劑，香料，其它改味劑，懸浮劑，助流劑，抗氧化劑，防腐劑和其它所需常規賦形劑。
如果需要，本發明的口服懸浮液可任選含有一種或多種抗氧化劑，調味劑，甜味劑，助流劑，懸浮劑和防腐劑。
應該理解為可將上述任選組分加入到本發明的粉劑，和/或本發明的口服懸浮液中。
適用於本文的抗氧化劑包括本領域任何用於此目的的方便試劑，例如偏亞硫酸氫鈉，亞硫酸氫鈉，半胱氨酸鹽酸鹽，檸檬酸，琥珀酸，抗壞血酸，抗壞血酸鈉，富馬酸，酒石酸，馬來酸，蘋果酸。優選EDTA和偏亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鈉。
保護所選藥物免受氧化的所用抗氧化劑的量是本領域技術人員公知的。
本發明劑型所用甜味劑可以是任何本領域公知用於此目的的方便試劑並可選自任何適宜的甜味劑，例如像蔗糖、果糖、右旋糖、木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇的天然甜味劑，以及象天冬甜素、丁磺氨鉀和甜精(sucrolose)的人工甜味劑。優選甜味劑為木糖醇和天冬甜素。
也可使用香料和調味劑或改味劑以進一步改進味道，所述香料和調味劑或改味劑可以是任何本領域公知用於此目的的方便試劑，其非限制性包括橙子香料，香草香料，甘草香料，橙子香草香料，crèmedemint，櫻桃香料，櫻桃香草香料，漿果混合香料，西番蓮果香料，橘子香料，泡泡糖香料，熱帶多味果汁香料，葡萄汁化合物，葡萄香料，人工葡萄香料，葡萄泡泡糖香料，蜜餞百果香料和其結合，優選人工葡萄香料。
也可任選使用助流劑。儘管其它適合的助流劑還包括滑石和二氧化鈦，但優選用於該劑型的助流劑為二氧化矽。
懸浮劑可以是任何本領域公知用於此目的的方便試劑並可選自黃原膠、瓜爾膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸鹽和羧甲基纖維素鈉，優選羧甲基纖維素鈉。懸浮劑的使用量可佔粉劑重量的約0至約20％重量，和口服懸浮液重量的約0至約10％重量。
防腐劑可以是任何本領域公知用於此目的的方便試劑並可選自與藥物活性成分兼容的任何化合物，例如羥苯甲酸甲酯和對羥苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸鉀，優選羥苯甲酸甲酯。
當所用藥物為des-喹諾酮時，優選所用pH調節劑為L-精氨酸。為抑制優選的des-喹諾酮的可能氧化，所述製劑中可含有優選亞硫酸氫鈉的抗氧化劑。另外，上述製劑中可含有諸如木糖醇和天冬甜素的甜味劑，和改味劑以及各種調味劑。上述製劑也優選含有一種或多種例如二氧化矽的粉狀助流劑，一種或多種例如羧甲基纖維素的懸浮劑，和一種或多種諸如羥苯甲酸甲酯的防腐劑。
可將所述藥物包含在任何方便和適宜的劑量強度和濃度中。例如，在一或多種一次或多次服用劑量中，成年人每天可服用des-喹諾酮50至1000mg。口服懸浮液優選含有10mg至400mg/5ml的des-喹諾酮，更優選100mg至200mg/5ml(～40mg/ml)。
其它諸如諾氟沙星，環丙沙星或氧氟沙星的喹諾酮抗菌劑的使用量列在the Physician′s Desk Reference。
可通過任何本領域公知的混合和/或摻混技術製備所述的粉劑。藥物領域的技術人員應該理解，在任何混合或摻混過程中最重要的是得到高均勻度，因此應將pH調節劑和其它例如防腐劑和抗氧化劑的助劑均勻分散在上述粒劑中。
下表列出了本發明優選的實施方案。所列範圍是所列各種成分或6.一種在支持異步方案的移動通信網絡系統中由邊界指示基站指示支持所述異步方案的移動通信網絡的邊界的方法，所述方法包括如下步驟由移動終端發送捕獲時隙同步所需要的主同步信道；以及指定與從捕獲幀同步所使用的代碼字相區別的邊界指示代碼字，以及按每一個幀在輔助同步信道上發送邊界指示代碼字之一。7.根據權利要求6所述的方法，其中，64個代碼字被用來捕獲幀同步，以及所述代碼字和所述邊界指示代碼字是彼此不相同的，即使它們經歷從1個循環移位到15個循環移位之中的任何一個。8.根據權利要求7所述的方法，其中，在下列表中定義了邊界指示代碼字，
。9.一種在支持異步方案的移動通信系統中由邊界指示基站指示支持所述異步方案的移動通信網絡的邊界的方法，所述方法包括如下步驟由邊界指示基站指定用於捕獲時隙同步的主同步信道和與捕獲所述幀同步所使用的代碼字相區別的邊界指示代碼字，以及以每一個包括幀的時隙的預定位置來發送輔助同步信道，其中所述邊界指示代碼字中的任何一個都被映射到該輔助同步信道上；以及由移動終端接收主同步信道，從該主同步信道捕獲時隙同步，以及如果在輔助同步信道上接收到邊界指示代碼字中的任何一個，則執行從異步方案到支持不同的通信方案或不同的頻率的移動通信網絡的切換。10.根據權利要求9所述的方法，其中，64個代碼字被用來捕獲幀同步，以及所述代碼字和所述邊界指示代碼字是彼此不相同的，即使它們經歷從1個循環移位到15個循環移位之中的任何一個。餵料的菲茨(Fitz)研磨機研磨。將研磨後的粉末在轉鼓式混合器中再次混合20分鐘。將顆粒從混合器中倒出，然後向高密聚乙烯60cc瓶中填充所需的填充重量。使每瓶與合適量的水混合以製備藥物濃度為100mg/5ml的可口懸浮液。
實施例2-5含des-喹諾酮和L-精氨酸用於口服懸浮液的兒科顆粒劑(POS)。
實施例2(3.317Kg混合用於200mg/5ml強度)乾粉劑的製備通過實施例1所述混合-研磨-混合工藝製備含des-喹諾酮的幹顆粒劑。
10，100，200和400MG/5ML產品的組成，游離鹼(在g/5ml中的量)
將每種上述製劑與合適量的水混合以製備所示藥物濃度的可口懸浮液。
實施例6(200mg/5ml游離鹼作為適當的成分)如下製備本發明des-喹諾酮乾粉劑的215kg粉末混合物。
將下列材料通過裝配有2B板(孔徑2.74mm)、中速和衝力向前的菲茨研磨機。首先研磨部分木糖醇，接著與在漏鬥中研磨的木糖醇一起研磨剩餘組分。將研磨後的物質收集在聚乙烯襯裡纖維鼓中。被研磨的物質是木糖醇(Xylisorb 300) 162.0664KgDes-喹諾酮 16.4337Kg亞硫酸氫鈉(200目等量研磨)0.4539Kg二氧化矽 3.8898Kg天冬甜素粉末 19.4493KgL-精氨酸 5.5107Kg羧甲基纖維素鈉 0.5186Kg羥苯甲酸甲酯 0.5186KgMagnasweet 100 1.2967Kg天然特殊化合物 1.9449Kg人工葡萄香料 2.9173Kg將上述研磨後物質轉移至20cu.ft.V形混合器中並在10RPM轉速下混合15±2分鐘。然後將上述混合材料通過裝配有#00板(孔徑0.61mm)，衝力向前的高速菲茨研磨機研磨。然後將上述研磨物質轉移至20cu.ft.V形混合器中並在10RPM轉速下混合20±3分鐘。將混合物收集在聚乙烯襯裡纖維鼓中，然後填充入合適體積的瓶中。
與水混合後就形成基本沒有苦味的des-喹諾酮懸浮液。
權利要求
1.一種乾粉狀藥物組合物，包括溶解後具有苦味的易水溶藥物顆粒，對所述顆粒進行處理以便在加入水時，該顆粒較難溶於水或形成懸浮於水中的原位沉澱從而基本沒有苦味，其中不使用或無需聚合物或石蠟包衣或微膠囊化而使所述藥物沒有苦味。
2.如權利要求1所定義的藥物組合物，其進一步包括一種或多種pH調節劑，所述pH調節劑產生致使藥物溶解度降低或藥物沉澱的pH環境。
3.如權利要求1所定義的藥物組合物，其中所述pH調節劑為鹼性試劑並提供懸浮液的pH值大於藥物在水中的pH值，或所述pH調節劑為酸性試劑並提供懸浮液的pH值小於藥物在水中的pH值。
4.如權利要求1所定義的藥物組合物，其中所述藥物為喹諾酮羧酸衍生物或其鹽，或萘啶酮羧酸衍生物或其鹽。
5.如權利要求1所定義的藥物組合物，其中所述藥物為 1-環丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氫-5-異吲哚基]-4-氧-1，4-二氫-3-喹啉酸甲烷磺酸鹽單水合物(des-喹諾酮)。
6.如權利要求1所定義的藥物組合物，其中所述藥物與水組合時溶解度降低或形成原位沉澱。
7.如權利要求1所定義的藥物組合物，其包含易水溶藥物和一種或多種pH調節劑，當向該製劑中加入水時，所述pH調節劑調節混合物的pH值以使藥物溶解度降低或原位沉澱，從而使藥物基本沒有苦味。
8.如權利要求3所定義的藥物組合物，其中所述鹼性試劑為選自L-精氨酸、L-賴氨酸、檸檬酸鈉和氫氧化鎂中的一種或多種，所述酸性試劑為選自富馬酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸或琥珀酸中的一種或多種。
9.如權利要求8所定義的藥物組合物，其中所述藥物為與鹼性pH調節劑一起形成沉澱的酸性藥物或與酸性pH調節劑一起形成沉澱的鹼性藥物。
10.如權利要求9所定義的藥物組合物，其中所述酸性藥物為des-喹諾酮、諾氟沙星、環丙沙星或氧氟沙星，所述鹼性藥物為鄰氯青黴素鈉單水合物，雙氯青黴素鈉單水合物或sodium ifetroban。
11.如權利要求1所定義的藥物組合物，其中所述組合物進一步任選含有一種或多種抗氧化劑，助流劑，和/或懸浮劑。
12.一種與水組合成口服懸浮液的藥物粉劑狀藥物組合物，所述粉劑包括1-環丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氫-5-氮吲哚基]-4-氧-1，4-二氫-3-喹啉酸甲烷磺酸鹽，亞硫酸氫鈉單水合物，二氧化矽，L-精氨酸，和羧甲基纖維素鈉。
13.通常不可口藥物的口服懸浮液狀藥物組合物，所述懸浮液基本沒有苦味，該藥物組合物包含在溶液中具有苦味的易溶藥物顆粒，和口服懸浮液中的水，以及在口服懸浮液中的一種或多種與藥物顆粒混合以使和保持藥物基本不溶形式的pH調節劑，這樣不使用或無需聚合物或石蠟包衣或微膠囊化就掩蔽了藥物的苦味。
14.如權利要求13所定義的藥物組合物，其中所述pH調節劑調節懸浮液的pH值以使懸浮液中藥物溶解度降低或原位沉澱。
15.如權利要求13所定義的藥物組合物，其每5ml懸浮液包含約10mg至約600mg的易水溶藥物，約3mg至約200mg的pH調節劑，和用以提供5ml懸浮液的足量水。
16.如權利要求13所定義的口服懸浮液狀藥物組合物，其每5ml懸浮液包含約10mg至約600mg的藥物，約3mg至約200mg的pH調節劑，約0至約20mg的抗氧化劑，約0至約100mg的助流劑，約0至約24mg的懸浮劑，和提供5ml懸浮液所需的水。
17.如權利要求16所定義的藥物組合物，其中所述藥物為1-環丙基-8-(二氟甲氧基)-7-[(1R)-1-甲基-2，3-二氫-5-異吲哚基]-4-氧-1，4-二氫-3-喹啉酸甲烷磺酸鹽單水合物，pH調節劑為L-精氨酸，抗氧化劑為亞硫酸氫鈉，助流劑為二氧化矽，懸浮劑為羧甲基纖維素。
18.一種製備基本沒有苦味的口服懸浮液的方法，其中包含提供在水溶液中具有苦味的易水溶藥物；使藥物與一種或多種pH調節劑混合，其中所述pH調節劑能夠產生使藥物在水中溶解度降低或原位沉澱的環境；使藥物和pH調節劑與水混合以形成基本沒有苦味的口服懸浮液。
19.一種掩蔽水溶藥物苦味和其它不可口味道的方法，包括提供粒狀易水溶藥物；使藥物與一種或多種pH調節劑混合，藉此當將藥物和pH調節劑與水混合時，所述pH調節劑提供了致使並保持藥物基本不溶於懸浮液的pH環境，從而掩蔽和/或大量減少了藥物的苦味。
20.如權利要求19所定義的方法，其中所述藥物為des-喹諾酮，和pH調節劑選自L-精氨酸，L-賴氨酸，檸檬酸鈉和氫氧化鎂。
21.一種des-喹諾酮的口服懸浮液，包括des-喹諾酮，pH調節劑，任選的賦形劑，和懸浮液中的水，其中致使並保持des-喹諾酮基本不溶於懸浮液中的水，由此口服懸浮液基本沒有苦味。
全文摘要
本發明提供了一種乾粉狀藥物製劑，當將該藥物製劑與水混合時形成基本沒有苦味的可口的口服懸浮液，所述乾粉劑由優選在水溶液中具有苦味的des－喹諾酮的藥物和pH調節劑組成，所述pH調節劑為優選L－精氨酸的鹼性物質，當在水中混合乾粉劑時，所述pH調節劑使藥物溶解度降低或原位沉澱從而形成基本沒有苦味的可口口服懸浮液。本發明也提供了一種口服懸浮液，製備所述口服懸浮液的方法以及使用一種或多種pH調節劑掩蔽藥物苦味的方法。
文檔編號A61K47/18GK1642415SQ03805840
公開日2005年7月20日 申請日期2003年3月6日 優先權日2002年3月12日
發明者I·烏拉, G·J·維利 申請人:布里斯托-邁爾斯斯奎布公司