一種洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊及其製備方法
2023-07-29 20:54:01
專利名稱：一種洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種腸溶緩釋製劑的技術領域，尤其涉及一種洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊及其製備方法。它屬於一種降血脂藥的腸溶緩釋製劑。
背景技術：
心血管疾病是危害人類健康(特別是中老年)最常見、最嚴重的疾病之一，血脂異常是動脈粥樣硬化、冠心病以及其它心腦血管疾病的重要危險因素，調脂藥可降低這些疾病的發生率和死亡率，對心血管疾病的防治產生積極的作用和深遠的影響。隨著社會人口老齡化的到來，老年人心血管疾病中由高血脂引發的高血壓等疾病比例正呈逐年增加趨勢，嚴重威脅著人們的生命安全。因此，尋求療效顯著、安全可靠的降血脂藥物，一直是醫藥界一個長期而又頗為熱門的研究課題。目前臨床應用和處在研發階段的降脂化學藥按其降脂機理和化學結構又可分為他汀類、煙酸類、貝特類、膽酸鰲合劑類、多烯類以及新型降脂藥和各種複方製劑。他汀類是目前臨床應用最廣、療效最好、深受廣大醫生和患者好評的降血脂藥，該類藥物選擇性抑制HMG-CoA使肝臟膽固醇合成受阻，引起細胞內膽固醇減少，反饋性調節細胞表面低密度脂蛋白(LDL-C)的活性，促進血漿中LDL-C的清除，降低血漿LDL的濃度。他汀類還能改善血管內皮功能，直接抑制血管內膜和平滑肌細胞的增值，改變血液流變學特性，改善血管擴張力，改善心肌灌注和凝血功能，這是其改善甚至逆轉動脈粥樣硬化等心腦血管性疾病的重要機制。他汀類還能使載脂蛋白BlOO(apoBlOO)顯著下降，高密度脂蛋白(HDL-C)升高。他汀類藥物具有選擇性好、療效高、副作用少的特點，可明顯降低由高膽固醇血症引起的動脈粥樣硬化和冠心病的發病率和死 亡率，是目前治療高膽固醇血症的主導藥物。洛伐他汀(Lovastatin)是世界上最早上市的他汀類藥物，1987年默克公司率先將其應用於臨床便引起關注，上世紀90年代初進入世界十大暢銷藥行列，成為世人矚目的「重磅炸彈式藥物」。我國於1996年批准上市洛伐他汀原料藥及其片劑，目前已上市的製劑包括有片劑、膠囊劑、分散片和顆粒，暫時沒有緩釋製劑批准上市。洛伐他汀是一種體外無活性前藥，在體內水解後競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二醯輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用，該品還降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由於洛伐他汀對肝臟具有高度選擇性，通過肝臟時幾乎全部藥物被攝取，廣泛首關代謝，水解為多種代謝產物而產生療效，同時洛伐他汀最常見的不良反應為胃腸道不適，如將其開發成緩釋製劑將會大大提高療效和降低胃腸道不適等的不良反應，美國ANDRX公司成功研製了洛伐他汀緩釋片，並於2002年6月首次在美國批准上市，商品名為ALT0PREV ，採用滲透泵技術製備，其由含藥片芯、隔離衣層、緩釋衣層和腸溶衣層組成，緩釋片在胃酸中不釋放藥物，在腸道中緩慢持續釋放藥物，減少了藥物對胃的刺激性又保證了持續的有效血藥濃度，大大降低了不良反應和提高了療效。
洛伐他汀在水中的溶解度約0.5ug/ml，為高透過性低溶解性(BCS Class分類II)藥物，略有引溼性，在酸性介質和光照中不穩定。口服吸收良好，但在空腹時吸收減少30%，蛋白結合率高達95%，達峰時間為2-4小時，T1/2為3小時，83%從糞便排出，10%從尿排出。根據洛伐他汀的理化及生物藥劑學的特性，在將其開發成緩釋製劑時需要考慮解決溶解度、吸溼性以及酸不穩定性等影響生物利用度和質控的關鍵性問題。美國專利US005916595A，提供了 ANDRX公司ALT0PREV 的處方及其製備技術方法，ALT0PREV 由含藥片芯、隔離衣層、緩釋衣層和腸溶衣層組成，採用溼法制粒、壓片製成含藥片芯，然後用Opadry 包隔離衣層，第二層用Eudragi t SlOO包緩釋衣層，最外層用HPMCP5.5包腸溶衣層，所製得片劑為腸溶緩釋片，在胃酸中不釋放藥物，在腸道中緩慢持續釋放藥物，釋藥時間達24小時。但緩釋片與緩釋微丸相比，緩釋片在生產時局部的破損和缺陷會導致整個製劑的突釋發生，且在消化道中釋放藥物時局部血藥濃度較高，因此安全性比緩釋微丸較差。中國專利CN1732925A，公開了天津藥物研究院發明的「一種洛伐他汀緩釋微丸及其製備方法」，其中涉及發明了一種洛伐他汀緩釋微丸及其製備方法，它是由載有洛伐他汀及輔料的丸芯和緩釋包衣層組成，採用流化床上藥和包衣的工藝製備，所製得的緩釋微丸釋藥時間為12小時，與ALT0PREV .體外釋放度相比較不具有腸溶特性且釋放較快。中國專利CNlOl 129355B，提供了山東華信製藥有限公司發明的「一種洛伐他汀緩釋片及其製備方法」，其中涉及發明了一種洛伐他汀緩釋片，採用了骨架型緩釋材料與洛伐他汀混合後，通過溼法制粒壓片製得骨架型緩釋片，釋藥時間為24小時，但不具有腸溶特性。中國專利CN102406620A，公開了瀋陽藥科大學發明的「一種骨架型洛伐他汀緩釋微丸及其製備方法」，其中涉 及發明了一種骨架型洛伐他汀緩釋微丸及其製備方法，它是由經研磨方法製得的洛伐他汀微晶分散體與骨架材料混合後制軟材，然後再採用擠出滾圓的方法製得骨架型緩釋微丸，釋藥時間為12小時，也不具有腸溶特性。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺點和不足，提供一種具有作用持久、血藥濃度平穩、安全性更高的24小時釋藥的洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊，其體外釋放特性與ALT0PREV 基本一致，兩者的體外釋放相似因子f2值達70。基於此，本發明還提供一種洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊的製備方法。微丸是由藥物和輔料組成的直徑約為Imm的微小球形實體，根據不同治療劑量和要求，微丸是將一次劑量的藥物均勻分散在千百個微小球形隔室內，個別微丸在製備上的失誤或缺陷不至於對整體製劑的釋藥行為造成較大影響，大大減少了藥物突釋的發生。微丸口服後與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好且對局部的刺激性小，同時，微丸與片劑不同，前者基本上不受胃排空因素影響，故藥物的吸收速度均勻，個體生物利用度差異也小。微丸有粒徑均勻、流動性好、不易壓碎等優點，特別是微丸丸芯表面包衣、製成定位、緩控釋製劑、工藝簡單，可避免其他固體製劑如片劑等包衣不均勻，可能會引起藥物空釋、脈衝的風險。由不同藥物的微丸組成的複方緩釋製劑，可增加藥物的穩定性、提高療效、降低藥物毒副作用等優點。本發明具體的技術解決方案是:一種洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊，由腸溶緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，其中，腸溶緩釋微丸由含藥丸芯、隔離衣層、緩釋衣層和腸溶衣層組成，按重量計，所述腸溶緩釋微丸由55 86%的含藥丸芯、2 5%的隔離衣層、2 15%的緩釋衣層、10 25%的腸溶衣層組成，其中，含藥丸芯包括10 25%的洛伐他汀以及65 88.5%賦型劑或空白丸芯、I 5%的粘合劑、0.5 5%的增溶劑。優選地，所述賦型劑為乳糖、澱粉、微晶纖維素、糊精、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物，空白丸芯為微晶纖維素丸芯或澱粉丸芯或糖丸，所佔含藥丸芯的重量百分比為65 88.5% ;粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，所佔含藥丸芯的重量百分比為1% 5% ;增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物，所佔含藥丸芯的重量百分比為0.5 5%。優選地，所述隔離衣層由纖維素醚類或聚乙烯類薄膜包衣材料組成，優選地，纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，聚乙烯類為聚乙烯吡咯烷酮，薄膜包衣材料在腸溶緩釋微丸中的重量百分比為2% 5%。優選地，所述緩釋衣層由緩釋包衣材料、添加附加劑製成，所述附加劑包括抗粘齊U、增塑劑和致孔劑。優選地，緩釋包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素，緩釋包衣材料在腸溶緩釋微丸中的重量百分比為2% 15%，抗粘劑的用量為佔緩釋衣層總重量的15% 80%，致孔劑的用量為佔緩釋衣層總重量的3% 30%，增塑劑的用量為佔緩釋衣層總重量的10% 30%。優選地，所述腸溶衣層由腸溶包衣材料、添加附加劑製成，所述附加劑包括抗粘齊U、增塑劑和致孔劑。優選地，腸溶包衣材料為蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸樹脂聚合物或纖維素及其衍生物，腸溶包衣材料在腸溶緩釋微丸中的重量百分比為10% 25%，抗粘劑的用量為佔腸溶衣層總重量的15% 80%，致孔劑的用量為佔腸溶衣層總重量的3% 30%，增塑劑的用量為佔腸溶衣層總重量的10% 30%。優選地，所述甲基丙烯酸樹脂聚合物為Eudragit NE30D、Eudragi t RS30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS>Eudragit RL、Eudragit S、Eudragit L、Eudragit L30D-55、Eudragit L100-55中的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述纖維素及其衍生物為鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、苯三甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCR)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、苯三甲酸乙酸纖維素(CAT)、琥珀酸乙酸纖維素(CAS)、琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)的一種或兩種以上的混合物。優選地，所述抗粘劑為滑石粉、二氧化矽、單硬脂酸甘油酯，所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油、丙二醇中的一種或兩種以上的混合物。
優選地，所述的含藥丸芯採用擠出滾圓法或上藥法製備。上述優選配方中腸溶緩釋微丸製劑的體外釋放度為:pHl.2鹽酸溶液中2小時< 10%，ρΗ7.0磷酸鹽緩衝液(含2%十二烷基硫酸鈉)中2小時 80%。本發明公開的洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊的製備方法，包括如下步驟:(I)含藥丸芯的製備:擠出滾圓法:將經微粉化的洛伐他汀和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的水溶液製成軟材，採用擠出滾圓法製成20 40目的含藥丸芯，乾燥；或流化床上藥法:將經微粉化的洛伐他汀溶於粘合劑和增溶劑的溶液中，採用流化床將溶液噴於20 40目的空白丸芯，或直接將洛伐他汀粉末上藥，乾燥。(2)包隔離衣層:將含藥丸芯置於流化床中，包薄膜衣溶液，製得隔離層含藥微丸，置於40°C 50°C烘箱中乾燥2 5小時；(3)包緩釋衣層:將隔離層含藥微丸置於流化床中，包緩釋衣溶液，製得緩釋微丸，置於30°C 50°C烘箱中熟化8 24小時；(4)包腸溶衣層:將緩釋微丸置於流化床中，包腸溶衣溶液，製得腸溶緩釋微丸，置於30°C 50°C烘箱中熟化8 24小時；(5)製成膠囊:將熟化後的腸溶緩釋微丸按規定劑量灌入空心膠囊中。本發明製得的洛伐他汀腸溶緩釋微丸粒徑均勻，釋藥穩定，在胃酸中不釋藥，在腸道和肝臟中緩慢持續釋放藥物，具有靶向釋藥的特性，對胃腸道刺激性小，可降低藥物的毒副作用，減少服藥次數，在體內達到持續穩定的降血脂效果，提高了患者的依從性，同時該腸溶緩釋微丸製劑由千百粒粒徑均勻的微丸組成，個別微丸的破損不會導致整個製劑的突釋，比緩釋片更安全、對胃腸道的刺激性更小、血藥濃度更加平穩，有效提高了臨床療效。
圖1:為本發明實施例一 實施例三製得的洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊和ANDRX公司的ALT0PREV 在體外釋放介質中24小時釋放曲線對比圖。
具體實施方式
為了使本領域的技術人員更好地理解本發明的技術方案，下面結合附圖和具體實施例對本發明作進一步的詳細說明。實施例一:1.處方:
權利要求
1.一種洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊，其特徵在於，由腸溶緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，腸溶緩釋微丸由含藥丸芯、隔離衣層、緩釋衣層和腸溶衣組成。按重量計，所述腸溶緩釋微丸由55 86%的含藥丸芯、2 5%的隔離衣層、2 15%的緩釋衣層和10 25%的腸溶衣層組成，其中，含藥丸芯包括10 25%的洛伐他汀以及65 88.5%賦型劑或空白丸芯、I 5 %的粘合劑和0.5 5 %的增溶劑。
2.根據權利要求1所述的洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊，其特徵在於， 所述賦型劑為乳糖、澱粉、微晶纖維素、糊精、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。
所述空白丸芯為微晶纖維素丸芯或澱粉丸芯或糖丸。
所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、吐溫、聚乙二醇中的一種或兩種以上的混合物。
所述隔離衣層由纖維素醚類或聚乙烯類薄膜包衣材料組成，纖維素醚類為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素中的一種或兩種以上的混合物，聚乙烯類為聚乙烯吡咯烷酮。
所述緩釋衣層由緩釋包衣材料和附加劑製成，所述附加劑包括抗粘劑、增塑劑和致孔劑。
所述腸溶衣層由腸溶包衣材料和附加劑製成，所述附加劑包括抗粘劑、增塑劑和致孔劑。
所述緩釋包衣材料為甲基丙烯酸樹脂聚合物或乙基纖維素。
所述腸溶包衣材料為蟲膠、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸樹脂聚合物或纖維素及其衍生物。
所述抗粘劑為滑石粉、二氧化矽、單硬脂酸甘油酯。
所述致孔劑為乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素中的一種或兩種以上的混合物。
所述增塑劑為鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、甘油、丙二醇中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求1所述的洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊，其特徵在於，優選配方中腸溶緩釋微丸製劑的體外釋放度為: pHl.2鹽酸溶液中2小時< 10%，ρΗ7.0磷酸鹽緩衝液(含2%十二烷基硫酸鈉)中2小時 80%。
4.根據權利要求1所述的洛伐他汀腸溶緩釋微丸膠囊的製備方法，包括如下步驟: (1)含藥丸芯的製備: 擠出滾圓法:將經微粉化的洛伐他汀和賦型劑混合均勻，加入粘合劑的水溶液製成軟材，採用擠出滾圓法製成20 40目的含藥丸芯，乾燥； 或流化床上藥法:將經微粉化的洛伐他汀溶於粘合劑和增溶劑的溶液中，採用流化床將溶液噴於20 40目的空白丸芯，或直接將洛伐他汀粉末上藥，乾燥。
(2)包隔離衣層:將含藥丸芯置於流化床中，包薄膜衣溶液，製得隔離層含藥微丸，置於40°C 50°C烘箱中乾燥2 5小時；(3)包緩釋衣層:將隔離層含藥微丸置於流化床中，包緩釋衣溶液，製得緩釋微丸，置於30°C 50°C烘箱中熟化8 24小時； (4)包腸溶衣層:將緩釋微丸置於流化床中，包腸溶衣溶液，製得腸溶緩釋微丸，置於30°C 50°C烘箱中熟化8 24小時； (5)製成膠囊:將熟化後的腸溶緩釋微丸按規定劑量灌入空心膠囊中。
全文摘要
本發明公開一種含有洛伐他汀的腸溶緩釋微丸膠囊及其製備方法，由腸溶緩釋微丸和空心膠囊兩部分組成，按重量計，所述腸溶緩釋微丸由55～86％的含藥丸芯、2～5％的隔離衣層、2～15％的緩釋衣層、10～25％的腸溶衣層組成。本發明製得的洛伐他汀腸溶緩釋微丸粒徑均勻，釋藥穩定，在胃酸中不釋藥，在腸道和肝臟中緩慢持續釋放藥物，具有靶向釋藥的特性，對胃腸道刺激性小，可降低藥物的毒副作用，減少服藥次數，提高了患者的依從性，同時該腸溶緩釋微丸製劑由千百粒粒徑均勻的微丸組成，個別微丸的破損不會導致整個製劑的突釋，比緩釋片更安全、對胃腸道的刺激性更小、血藥濃度更加平穩，有效提高了臨床治療的有效性和安全性。
文檔編號A61K31/22GK103142552SQ20131005703
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月22日 優先權日2013年2月22日
發明者黎煒烘 申請人:廣州科的信醫藥技術有限公司