一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法
2023-07-29 15:21:31 3
一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法
【專利摘要】本發明提供了一種水溶性氟苯尼考衍生物即氟苯尼考磷酸二鈉的製備方法，以非質子溶劑溶解氟苯尼考，以二烴氧基磷醯滷為磷醯化試劑，在除酸劑和4-二甲氨基吡啶的催化作用下醯化，得到氟苯尼考-烴氧基-磷酸酯；再經水解、成鹽，結晶得到氟苯尼考磷酸二鈉。該方法反應條件溫和，反應時間短，磷醯化中間體不需純化，工藝簡單、收率高、質量好，所得氟苯尼考磷酸二鈉易溶於水。
【專利說明】一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及氟苯尼考水溶性衍生物的合成方法，具體的說是一種氟苯尼考磷酸二鈉的合成方法，屬於化學醫藥製備【技術領域】。
【背景技術】
[0002]氟苯尼考(Florfeniol)，又名:氟洛芬，CAS N0.73231-34-2，分子式為C12H14Cl2FNO4S，分子量為358.21。本品為白色或類白色結晶性粉末、無臭、味苦。本品在二甲基甲醯胺中極易溶解，在甲醇中溶解，在冰醋酸中略溶，在水或氯仿中微溶解，熔點為153°C。該藥是在八十年代後期成功研製的一種新的獸醫專用的廣譜抗菌藥，屬氯黴素類。1990年首次在日本上市，1993年挪威批准該藥治療鮭的癤病，1995年法國、英國、奧地利、墨西哥及西班牙批准用於治療牛呼吸系統細菌性疾病。在日本和墨西哥還批准用作豬的飼料添加劑，預防和治療豬的細菌性疾病(邱銀生等，1996)，我國目前已通過了該藥的審批。氟苯尼考可用於敏感細菌所致的豬；雞及魚的細菌性疾病，尤其對呼吸系統感染和腸道感染療效顯著和良好的應用前景。
[0003]但是氟苯尼考本身存在水溶性差、生物利用度低的缺點。鑑於此，國內外一些製藥公司，從前藥開發角度或者晶型劑型改變等方法，解決氟苯尼考的水溶性和生物利用度問題。
[0004](OCN201310099557.0中報導了一種製備氟苯尼考微晶體的方法，運用反溶劑法製備氟苯尼考微晶體以增加其在水中的溶解度並加快其溶出，其製備方法為:氟苯尼考溶解在甲醇中，在攪拌冰浴條件下，將氟苯尼考甲醇溶液滴加入含穩定劑的水溶液中，通過篩選合適的工藝條件，使氟苯尼考析出得到溶解性能好的氟苯尼考微晶體。
[0005](2)CN201210325291.2中報導了一種氟苯尼考脂質體的製備方法，使用空白脂質體、氟苯尼考藥液、NaHC03溶液，混合振蕩搖勻，水浴保溫後用冷水降溫，製得脂質體。
[0006]以上兩種方法均是通過物理方法增大氟苯尼考的水溶性，但由於設備要求較高或工藝步驟繁瑣，並不適合於大規模的工業化生產。
[0007](3)CN201210083427.3中公開了一種氟苯尼考琥珀酸鈉鹽的製備方法。以氟苯尼考為原料，三乙胺為催化劑，與丁二酸酐酯化，然後用碳酸氫鈉中和，生成氟苯尼考琥珀酸鈉鹽。
[0008]法從化學結構修飾角度開發出了水溶性氟苯尼考前藥，本發明同樣通過化學結構修飾得到易溶於水的氟苯尼考磷酸二鈉。
【發明內容】
[0009]本發明的目的在於提供一種水溶性氟苯尼考衍生物——氟苯尼考磷酸二鈉的製備方法，該方法製得產品易溶於水。
[0010]本發明採用如下技術方案:
該氟苯尼考磷酸二鈉合成工藝路線按照附圖進行，合成方法包括以下步驟:(1)將氟苯尼考溶於非質子溶劑中，在除酸劑和N，N-二甲氨基吡啶存在下，滴加二烴氧基磷醯滷Π的溶液，滴加溫度為:20-40°C，滴加完畢，於相同溫度反應0.5~2小時，加水終止反應後用非極性有機溶劑萃取出產物，蒸乾後得到氟苯尼考的磷酸酯III ；
(2)將氟苯尼考的磷酸酯III溶解於有機溶劑中，脫除R1和R2，再在甲醇中與NaOH成鹽，加入丙酮析晶，過濾乾燥後得到氟苯尼考磷酸二鈉I。
[0011]其中(I)步驟所述二烴氧基磷醯滷II中，X為氯或溴，氯優於溴況與R2為叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、苄基、苯基，R1與R2為相同或不同取代基。為叔丁基或苄基最優。
[0012]其中，(I)步驟所述的非極性有機溶劑為二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、異丙醚、石油醚。所述的非極性有機溶劑不與水互溶，但能溶解產物。
[0013]其中，(I)步驟所述的非質子溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙睛、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、異丙醚或石油醚。
[0014]其中，(I)步驟所述的除酸劑為雜環胺、三烷基胺或無機鹼。
[0015]其中，(2)步驟所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
[0016]所述(2)步驟脫除R1和R2保護基團的方法為=R1與R2為叔丁基、三苯基甲基時，用酸水解法脫除況與R2為2-氰基乙基取代烷基時，用鹼水解法脫除況與R2為苯基時，用金屬還原或者催化氫化 法脫除。
[0017]其中，所述的(I)、(2)步驟在氮氣或惰性氣體中操作。
[0018]該方法以二烷氧基磷醯滷為磷醯化試劑，所用的磷醯化試劑廉價易得，同時在反應中加入催化劑N，N- 二甲氨基吡啶，使反應條件溫和，反應時間短，操作簡單，磷醯化中間體不需純化，產品收率高、質量好，所得產物水溶性好。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0019]附圖為氟苯尼考磷酸二鈉合成工藝路線。
【具體實施方式】
[0020]以下通過實施例對本發明作進一步說明，需要注意的是以下實施例所涉及的反應條件和原料目的在於對本發明作更好的說明，而不是對本發明的限制。
[0021]實施例1
在氮氣保護下，將氟苯尼考3.58g (0.01 mol)，4-二甲氨基吡啶0.06g(0.0005mol)以及二異丙基乙胺1.42g (0.011 mol)溶解於20ml 二氯甲烷中，於20 °C，滴加二-(叔丁氧基)_磷醯氯2.51 g (0.011 mol)以及IOml 二氯甲烷的溶液。滴加完畢後，保持該溫度攪拌反應，用薄層色譜監控反應進程，至原料點消失，反應時間為0.5小時，將反應液傾入50ml冰水中，分出有機層，水層再用20ml 二氯甲烷萃取一次，合併有機層，水洗，乾燥，蒸乾得到收率為94%油狀物氟苯尼考-二 -(叔丁氧基)_磷酸酯5.17g，並將其投入50ml已預先通乾燥氯化氫至飽和的甲醇中，室溫攪拌反應24小時，減壓蒸乾溶劑，將殘餘物溶解於50ml二氯甲烷中，水洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，蒸乾，殘餘物溶解於25ml甲醇中，攪拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，攪拌I小時，緩慢滴加丙酮200ml,過濾，丙酮洗滌固體，減壓乾燥，得白色粉末狀產品3.95g，收率82.7%。
[0022]實施例2
在氮氣保護下，將氟苯尼考3.58g (0.01 mol)， 4- 二甲氨基吡啶
0.06g(0.0005mol)以及二異丙基乙胺1.428 (0.011 mol)溶解於20ml 二氯甲烷中，於30°C，滴加二-(2-氰基乙氧基)-磷醯氯2.45g (0.01lmol)以及IOml 二氯甲烷的溶液。滴加完畢後，保持該溫度攪拌反應，用薄層色譜監控反應進程，至原料點消失，反應時間為
0.8小時，將反應液傾入50ml冰水中，分出有機層，水層再用20ml 二氯甲烷萃取一次，合併有機層，水洗，乾燥，蒸乾得到收率為93%油狀物氟苯尼考-二 - (2-氰基乙氧基)-磷酸酯
6.22g，將其投入25ml甲醇中，攪拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，攪拌I小時，緩慢滴加丙酮200ml，過濾，丙酮洗滌固體，減壓乾燥，得白色粉末狀產品4.09g，收率78%。
[0023]實施例3
在氮氣保護下，將氟苯尼考3.58g (0.01 mol)， 4-二甲氨基吡啶0.068(0.0005mol)以及二異丙基乙胺1.42g (0 .011 mol)溶解於20ml三氯甲烷中，於20°C，滴加二-(三苯基甲氧基)-磷醯氯6.61 g (0.011 mol)以及IOml三氯甲烷的溶液。滴加完畢後，保持該溫度攪拌反應，用薄層色譜監控反應進程，至原料點消失，反應時間為0.5小時，將反應液傾入50ml冰水中，分出有機層，水層再用20ml三氯甲烷萃取一次，合併有機層，水洗，乾燥，蒸乾得到收率為89%油狀物氟苯尼考-二 -(三苯基甲氧基)-磷酸酯11.09g,並將其投入50ml己預先通乾燥氯化氫至飽和的甲醇中，室溫攪拌反應24小時，減壓蒸乾溶劑，將殘餘物溶解於50ml 二氯甲燒中，水洗至中性,無水硫酸鈉乾燥,蒸乾,殘餘物溶解於25ml甲醇中，攪拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PH=8~10，攪拌I小時，緩慢滴加丙酮200ml，過濾，丙酮洗滌固體，減壓乾燥，得白色粉末狀產品3.44g，收率69.5%。
[0024]實施例4
在氮氣保護下，將氟苯尼考3.58g (0.01 mol)， 4-二甲氨基吡啶0.06g(0.0005mol)以及二異丙基乙胺1.42g (0.011 mol)溶解於20ml 二氯甲烷中，於20°C，滴加二一(苄氧基)磷醯氯2.92g (0.011 mol)以及IOmll 二氯甲烷的溶液。保持該溫度攪拌反應，用薄層色譜監控反應進程，至原料點消失，反應時間為I小時，將反應液傾入50ml冰水中，分出有機層，.水層再用20ml 二氯甲烷萃取一次，合併有機層，水洗，乾燥，蒸乾得到收率為96%油狀物氟苯尼考-二 -(苄氧基)-磷酸酯6.3g，將其投入25ml甲醇中，加入10% Pd/C
0.04g，室溫下通氫氣常壓攪拌反應24小時，過濾除去催化劑，攪拌下滴加NaOH-甲醇溶液至PHflO，攪拌I小時，緩慢滴加丙酮200ml，過濾，丙酮洗滌固體，減壓乾燥，得白色粉末狀產品3.98g，收率80.5%。
[0025]實施例5
室溫下，將實施例1中所得白色粉末0.1g與飲用水Iml加入比色管中，稍用力振蕩，于澄明燈下觀察，完全溶解澄清。
【權利要求】
1.一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:合成了一種水溶性氟苯尼考衍生物，即氟苯尼考磷酸二鈉。
2.一種水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:以非質子溶劑溶解氟苯尼考，以二烴氧基磷醯滷為磷醯化試劑，在除酸劑和4-二甲氨基吡啶的催化作用下醯化，加水終止反應，使用非極性有機溶劑萃取產物，蒸乾後得到氟苯尼考-烴氧基-磷酸酯；將氟苯尼考-烴氧基-磷酸酯溶於有機溶劑中，用相應方法脫去烴基，再在甲醇中與氫氧化鈉成鹽，加入丙酮析晶，得到氟苯尼考磷酸二鈉。
3.根據權利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:所述非質子溶劑為丙酮、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷、1，1- 二氯乙烷、1，2- 二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或異丙醚中的一種或幾種。
4.根據權利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:所述二烴氧基磷醯齒為二烴氧基磷醯氯或二烴氧基磷醯溴。
5.權利要求2、4中所述二烴氧基磷醯滷中兩個烴氧基可以相同或不同，所述烴氧基為叔丁氧基、三苯基甲氧基、2-氰基乙氧基、苄氧基、苯氧基。
6.根據權利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:所述除酸為雜環胺、三烷基胺或無機鹼中的一種或幾種。
7.根據權利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:所述氟苯尼考、磷醯化試劑、除酸劑、4-二甲氨基吡啶摩爾比為1:1.1~2:1.1~2:0.05~0.1，所述非質子溶劑用量為氟苯尼考重量的5~20倍。
8.根據權利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:所述反應溫度為20~40°C，反應時間為0.5~2h。
9.根據權利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:所述非極性有機溶劑為二氯甲烷、1，1- 二氯乙烷、1，2- 二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、環己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚或異丙醚中的一種或幾種。
10.根據權利要求2所述的水溶性氟苯尼考衍生物的合成方法，其特徵在於:所述用於溶解氟苯尼考-烴氧基-磷酸酯的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二異丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯中的一種或幾種。
【文檔編號】C07F9/09GK103923118SQ201410135637
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月8日 優先權日:2014年4月8日
【發明者】彭學東, 張梅, 趙金召, 弓旻 申請人:張家港威勝生物醫藥有限公司