具抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物及鹽、製備方法及用途的製作方法

2023-07-29 04:01:11 1

專利名稱：：具抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物及鹽、製備方法及用途的製作方法
技術領域：
：本發明涉及具有抗微生物活性的氟三唑醚類化合物、製備方法及醫藥用途。
背景技術：
：近些年來，由於腫瘤、糖尿病、愛滋病等消耗性疾病發病率的上升以及器官移植等各種大手術使得患者的免疫功能減弱，加之廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥等在臨床上的大量使用，導致人體抵抗力下降，細菌及真菌感染的發病率大幅度上升，死亡率增加。目前臨床使用的藥物有限，難以滿足治療要求。三唑環作為藥效團，呈現出多種生物活性，如抗真菌、抗菌、抗結核、抗病毒、抗腫瘤、抗驚厥等。在目前的研究中，主要以抗真菌藥物為主。目前，在各類抗真菌藥物中，咪唑、三唑等唑類藥物應用最為廣泛，研究最多。唑類抗真菌藥物抗菌譜廣，且真菌對其產生耐藥性較緩慢，毒性也小，能選擇性地抑制真菌CYP450依賴性的14a-去甲基酶，使細胞通透性發生改變，導致胞內重要物質丟失而使真菌死亡。目前已用於臨床的咪唑類藥物眾多，如克黴唑、咪康唑(a)、異康唑(b)、益康唑(c)、芬替康唑(d)、噻康唑(e)、依尼康唑(f)、聯苯苄唑、硫康唑、布康唑、奧昔康唑、噻康唑和酮康唑等，其中除酮康唑用於治療深部真菌感染外，其餘的多外用且用於淺部真菌感染。尤以含如下結構的咪唑類抗真菌藥研發較多，成功上市的該類抗真菌藥已有六種af，見下述formulaseeoriginaldocumentpage4以咪康唑為代表的脂溶性咪唑類藥物直接與細胞膜的磷脂質相互作用，增大膜流動性，破壞各種代謝物質的膜輸送，同時由細胞內釋出鉀及其它成分，從而引起膜障礙，在高濃度時可迅速殺滅真菌。而水溶性咪唑類藥物和三唑類藥物則很少與細胞膜作用。再加上三唑類藥物與哺乳類肝臟細胞色素P450的結合較弱，而對真菌P450的親和力很高，因此表現為高效低毒。三唑類抗真菌藥尤其是氟康唑用於臨床以來，因其具有廣譜高效、副作用相對較小、可口服等特點引起了抗真菌藥革命性的變化。但是，現有的和正在研究的三唑類藥物在藥效、毒性等方面還具有一定的局限性，而且隨著耐藥菌株的出現，這個問題日趨嚴重。因此，該類化合物的研究已成為抗真菌藥物研究的一個重要領域。本發明的目的是提出一種新結構的廣譜、高效、低毒的氟三唑醚類抗微生物化合物或其在藥學上可接受的鹽、其製備方法以及醫藥用途。本發明提出的具有抗微生物活性的一類氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽，其化學名稱為l-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(取代的烷氧基)乙基]-lH-l，2,4-三唑-l-基，該類化合物的通式如下其中，R可以為dd6的烷基、dd6的滷代烷基、丙烯基、取代的苄基。R較優的選擇為3，4-二氯苄基和4-氯氯節。本發明進一步提出的氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽的製備方法，以2',4'-二氟-2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)苯乙酮為原料，經硼氫化鈉還原為三唑醇。將三唑醇成鈉鹽後，與滷代物縮合後乾燥得到目標化合物。加入碘化鉀，可以加快反應。具體製備包括如下步驟1)、l-(2,4-二氟苯基)-2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)乙醇的合成將2',4'-二氟-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)苯乙酮溶於甲醇中室溫攪拌30分鐘，滴入氫氧化鈉溶液後，緩慢滴入硼氫化鈉的甲醇溶液，升溫至40'C，反應時間為15小時，生成中間產物l-(2,4-二氟苯基)-2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)乙醇；2)、1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-l，2,4-三唑-1-基)乙醇鈉的合成將l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)乙醇溶於無水四氫呋喃中，在氮氣保護下緩慢加入氫化鈉，反應溫度為0'C~10°C，生成中間產物l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙醇鈉，反應時間為3小時；3)、氟三唑醚的合成將上述步驟2)合成的l-(2,4-二氟苯基)-2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)乙醇鈉溶於無水四氫呋喃中，加入碘化鉀，在室溫緩慢滴入滷代物的四氫呋喃溶液，反應時間為50~
發明內容100小時；4)、氟三唑醚硝酸鹽的製備將上述步驟3)合成的氟三唑醚溶於乙醚中，緩慢滴加硝酸溶液，至無白色沉澱生成為止，然後用乙醚洗滌固體後乾燥。反應式為a),R=2,4"Chlorobenzylb),R=2-chlorobe呵lc)，R=3-chlorobenzyld),R=4-chloroben2yle),R=3,4-chlorobenzylf),R=2,4-fluorobensylg)，R=n-butylh),R=n-octyli),R=n-dodecylj),R-n-cetylk),R=-CHCH=CH21)，R=-CH2(CH2)3Brm),R=-CH2(CH2)4Brn),R=-CH2(CH2)5Br本發明採用上述合成路線和方法，得到本發明的目標化合物的合成方法簡便，原料易得，成本較低。採用上述氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽可製備獲得抗微生物活性藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽，它們在組合物中的用量重量比為0.1%-90°/o。本發明的氟三唑醚類化合物或其藥學上可接受的鹽可以以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道和非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。本發明化合物或其藥學上可接受的鹽給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍乾粉針、軟膏或搽劑等藥學上可接受的製劑。上述氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽可用在製備抗微生物活性，尤其是抗真菌、抗細菌的藥物中。具體實施例方式以下通過對若干實施方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於下述的實例，凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。實施例l:1-(2-(2,4-二氟苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基}-1H-l,2,4-三唑-l-基(簡稱2a)的製備l-(2,4-二氟苯基)-2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)乙醇(簡稱l)0.390g(0.0017mol)溶於10ml四氫呋喃，在氮氣保護下緩慢加入氫化鈉0.053g(0.0022mol),攪拌反應。待體系無氣體生成時，在攪拌下緩慢滴加2,4-二氯氯苄0.338g(0.0017mol)。反應完畢後，減壓蒸乾溶劑，殘留物用氯仿萃取，氯仿層用飽和食鹽水、水洗滌，無水硫酸鈉乾燥後濃縮，經柱層析(洗脫劑丙酮石油醚=1:1)分離得白色固體(2a)0.316g，mp.113-114。C，產率47.5%。IR(KBr)v:3105.7(Ar-H),2947.6(CH2),1619.8,1501.0(芳環骨架，C=C),1272.4，1119.4(C-O-C)cm";!HNMR(300MHz,CDC13)S:8.13(s，1H，triazole5-H)，7.92(s，1H,triazole3-H),6.86~7.39(m,6H,Ar-H),5.09(t,1H,2,4-F2PhCH),4.40(m，4H，CH2)ppm;13CNMR(300MHz,GDC:i3)S:152.1(triazole3隱G)，144.3(triazole5-C),134.6,134.1,133.3,130.4,129.4,129.1,127.4(phenyl國C)，54.3(CH2)ppm;MS(m/z):384[M]+.實施例2:1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3-氯苯基)甲氧基]乙基}-111-1，2,4-三唑-1-基硝酸鹽(簡稱3b)的製備以間氯氯苄1.466g(0.0091mol)為原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固體(2b)，將白色固體2b溶於乙醚中，緩慢滴加硝酸溶液，至無白色沉澱生成為止，然後過濾後乾燥得白色固體(3b)0.336g，mp.110-111'C，產率61.2%。IR(KBr)v:3068.9(Ar陽H)，2944.0(CH2)，1611.3,1509.1(芳環骨架，C=C),1280.4,1144.0(C-O-C)cm";NMR(300MHz,CDC13)S:8.06(s,1H，triazole5-H),7.83(s，1H，triazole3-H),6.78—7.36(m，7H，Ar-H),5.13(t，1H，2，4-F2PhCH),4.30(m，4H,CH2)ppm;13CNMR(300MHz，CDC13)S:151.9(triazole3-C),144.3(triazole5隱C)，134.6,134.4,133.4,130.4,129.5，129.1,127.0(phenyl-C)，54.4(CH2)ppm;MS(m/z):350[M]+.實施例3:1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(3-氯苯基)甲氧基]乙基}-1&1,2,4-三唑-1-基(簡稱2c)的製備以間氯氯苄1.466g(0.0091mol)為原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固體(2c)1.263g，mp.78-80。C，產率39.7%。IR(KBr)v:3071.2(Ar隱H),2925.2(CH2),1613.3,1508.9(芳環骨架，OC)，1277.6，1117.1(C-O-C)cm-1;^NMR(300MHz，CDC13)S:8.05(s,1H,triazole5-H),7.86(s，1H，triazole3-H)，6.77-7.32(m,7H,Ar陽H)，4.96(t,1H，2，4-F2PhCH)，4.23(m，4H,CH2)ppm;MS(m/z):350[M]+.實施例4:1-{2-(2，4-二氟苯基)-2-[(4-氯苯基)甲氧基]乙基}-111-1,2，4-三唑-1-基(簡稱2d)的製備以對氯氯苄1.665g(0.010mol)為原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固體(2d)1.602g，mp.93-96。C，產率44.5%。IR(KBr)v:3103.6(Ar-H),2927.0(CH2)，1614.4，1496.3(芳環骨架，C=C),1272.01120.9(C-O-C)cm";NMR(300MHz,CDC13)S:8.10(s,1H,triazole5-H),7.91(s,1H,triazole3-H),6.83—7.39(m,7H,Ar-H)，5.02(t，1H，2,4-F2PhCH)，4.40(t，2H,4-ClPhCH)，4.16(d,2H，CH2)ppm;MS(m/z):350[M]+.實施例5:1-{2-(2,4-二氟苯基)-2-[(3,4-二氯苯基)甲氧基]乙基}-111-1,2，4-三唑-1-基(簡稱2e)的製備以3,4-二氯氯苄1.852g(0.0095mol)為原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固體(2e)1.217g，mp.89-90。C，產率33.4%。IR(KBr)v:3105.6(Ar-H)，2898.7(CH2),1620.0,1501.4(芳環骨架，C=C)，1275.6，1108.5(C-O-C)cm";NMR(300MHz,CDC13)S:8.04(s，1H，triazole5-H),7.88(s,1H，triazole3-H),6.78-7.32(m，6H,Ar-H),4.96(t,1H，2,4-F2PhCH),4.21(m，4H,CH2)ppm;MS(m/z):384[M]+.實施例6:l-(2-(2,4-二氟苯基)-2-[(2，4-二氟苯基)甲氧基]乙基)-lH-l，2，4-三唑-l-基(簡稱2f)的製備以2，4-二氟溴節0.491g(0.0024mol)為原料，按化合物(2a)的合成方法得白色固體(2f)0.286g，mp.90-92。C，產率34.3%。!H畫R(300MHz,CDC13)S:謹(s，1H，triazole5-H),8.00(s,1H,triazole3-H)，6.64~7.30(m，6H,Ar-H),4.96(t，1H,2,4-F2PhCH),4.27(m,4H，CH2)ppm;MS(m/z):352[M]+.實施例7:l-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(丁氧基)乙基]-lH-l，2,4-三唑-l-基硝酸鹽(簡稱3g)的製備以溴丁垸0.326g(0.0024mol)為原料，按化合物(2a)的合成方法得淡黃色液體(2g)，將黃色液體(2g)溶於乙醚中，緩慢滴加硝酸溶液，至無白色沉澱生成為止，然後過濾後乾燥得白色固體(3g)0.456g，mp.135-137。C，產率55.8%。&NMR(300MHz，CDC13)S:9.78(s，1H,triazole5-H)，8.49(s，1H,triazole3-H)，6.79-7.34(m,3H,Ar-H),5.00(t,1H，2,4-F2PhCH),4.57(m,2H，CH2)，3.28(m，4H,CH2),1.66(m，4H,CH2)ppm;MS(m/z):282[M]+.實施例8:l-[2-(2,4-二氟苯基)-2-(4-溴丁氧基)乙基]-lH-l，2,4-三唑-l-基硝酸鹽(簡稱31)的製備以l，4-二溴丁垸0.245g(0.0011mol)為原料，按化合物(2a)的合成方法得黃色液體(21)，將黃色液體(21)溶於乙醚中，緩慢滴加硝酸溶液，至無白色沉澱生成為止，然後過濾後乾燥得白色固體(31)0.340g，mp.72-74。C，產率67.9%。！HNMR(300MHz,CDC13)S:9.38(s，1H,triazole5-H),8.35(s，1H，triazole3-H),6.78—7.33(m，3H,Ar-H),4.95(t，1H，2,4-F2PhCH),4.48(m，2H，CH2)，3.23(m，2H，CH2)，1.28(m,4H,CH2),0.76(t,3H,CH3)卯m;MS(m/z):362[M]+，280[M-Br]+.實施例9:體外抗微生物活性實驗試驗方法
技術領域：
：本發明化合物使用倍比稀釋法和標準微量滴定技術，針對真菌、革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌進行實驗。實驗結果以最低抑菌濃度(MIC)值判斷。最低抑菌濃度的測試採用符合1993年美國國家委員會制定的臨床實驗標準(NationalCommitteeforClinicalLaboratoryStandards,NCCLS)的96孔微量稀釋法，用二甲亞碸(DMSO)溶解樣品，水稀釋配成濃度為1.28mg'mL-1，用培養液稀釋至128叫TnL'1。在35'C下培養2472小時。將培養板于振蕩器上充分攪勻後，根據樣品組的混濁度於分光光度計490nm處測定MIC50。試驗結果化合物l、2、3的初步抗微生物活性結果見表1。表1化合物1、2、3的體外抗微生物活性tableseeoriginaldocumentpage9318>128643m128321283n>128>128>128氟康唑0.5--諾氟沙星-0.250.5初步藥理試驗結果顯示化合物2d、2e對白色念珠菌具有顯著抑制作用，活性優於氟康唑，而化合物3a、2b、3b、2c、2f、3g、31對白色念珠菌表現出顯著的抑制活性，與氟康唑相當；化合物3a、2b、3b、2d、2e對金黃色葡萄球菌具有中等抑制作用，而化合物2c、2j、3m對金黃色葡萄球菌表現出顯著的抑菌活性；化合物2b、31對大腸桿菌具有中等抑制作用，而化合物3a、2e、3g對大腸桿菌表現出顯著的抑菌活性。實施例10:所發明化合物3a片劑的製備方法處方所發明化合物3a100g澱粉40g微晶纖維素80g硬脂酸鎂3.0g羥丙基甲基纖維素(E-30)(40%溶液)適量製成1000片製法配製4%經丙基甲基纖維素(E-30)溶液，備用。稱取10g澱粉置105'C乾燥5小時備用。稱取20g澱粉和處方量的所發明化合物3a、微晶纖維素，混勻，粉碎過80目篩。用4%經丙基甲基纖維素(E-30)溶液將物料制軟材，用20目篩制粒，於50°C~60°0乾燥至顆粒中的水份3%左右。過20目篩整粒，加入處方量的幹澱粉(105°C乾燥5小時)、硬脂酸鎂，終混，測中間體含量，定片重；壓片。實施例11:所發明化合物3a注射液的製備方法處方所發明化合物3a10g丙二醇500ml注射用水500ml製成1000ml製法稱取處方量的所發明化合物3a和丙二醇，加注射用水500ml，攪拌溶解;向上述溶液中加入O.l%活性炭，攪拌，放置15分鐘，5微米鈦棒脫炭，再經筒式濾器0.45微米和0.22微米的微孔濾膜精濾；灌封於10ml安瓿瓶中，IO(TC流動蒸汽滅菌45分鐘，即得所發明化合物3a注射液。權利要求1.一種具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽，其特徵在於化合物的結構用下式(I)表示式中，R為C1～C16的烷基、C1～C16的滷代烷基、丙烯基或取代的苄基。2.根據權利要求1所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽，其特徵在於式中的R為3,4-二氯苄基或4-氯氯苄。3.根據權利要求1或2所述的抗微生物化合物氟三唑或其醚在藥學上可接受的鹽，其特徵在於所述鹽為無機酸鹽。4.根據權利要求3所述的氟三唑醚或其在藥學上可接受的無機酸鹽，其特徵在於無機酸鹽為鹽酸或硝酸。5.權利要求卜4之任一項所述的氟三唑醚或其在藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於以2'，4'-二氟-2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)苯乙酮為原料合成氟三唑醚。6.權利要求5所述的氟三唑醚或其在藥學上可接受的鹽的製備方法，其特徵在於包括如1)、l-(2,4-二氟苯基)-2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)乙醇的合成將2'，4'-二氟-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)苯乙酮溶於甲醇中室溫攪拌30分鐘，滴入氫氧化鈉溶液後，緩慢滴入硼氫化鈉的甲醇溶液，升溫至40'C，反應時間為15小時，生成中間產物l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)乙醇；2)、1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇鈉的合成將l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l,2,4-三唑-l-基)乙醇溶於無水四氫呋喃中，在氮氣保護下緩慢加入氫化鈉，反應溫度為0°C~10'C,生成中間產物l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l，2,4-三唑-l-基)乙醇鈉，反應時間為3小時；3)、氟三唑醚的合成將上述步驟2)合成的l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)乙醇鈉溶於無水四下步驟:氫呋喃中，加入碘化鉀，在室溫緩慢滴入滷代物的四氫呋喃溶液，反應時間為50~100小時；4)、氟三挫醚硝酸鹽的製備將上述步驟3)合成的氟三唑醚溶於乙醚中，緩慢滴加硝酸溶液，至無白色沉澱生成為止，然後用乙醚洗滌固體後乾燥。反應式為formulaseeoriginaldocumentpage37.根據權利要求6的氟三唑醚或其在藥學上可接受的鹽的製備方法，其中，步驟l)中2'，4'-二氟-2-(lH-l，2,4-三唑-l-基)苯乙酮與硼氫化鈉的摩爾比為1:1.2~2;步驟2)中l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l,2，4-三唑-l-基)乙醇與氫化鈉的摩爾比為1:1.2~2;步驟3)中l-(2，4-二氟苯基)-2-(lH-l,2,4-三唑小基)乙醇鈉與滷代物的摩爾比為1:1;氫氧化鈉溶液為0.10.8g'mL";硝酸溶液為4mol丄—1。8.權利要求1-4任意之一項所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽，它們在組合物中的用量重量比為0.1%-90%;組合物以以下藥學上可接受的製劑形式存在片劑、膠囊劑、分散片、口服液、大輸液、小針、凍乾粉針、軟膏或搽劑。9.權利要求1-4任意之一項所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽用於製備抗微生物活性藥物的用途。10.權利要求1-4任意之一項所述的具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其藥學上可接受的鹽用於製備抗真菌、抗細菌藥物的用途。全文摘要本發明涉及一類具有抗微生物活性的氟三唑醚類衍生物或其在藥學上可接受的鹽，結構通式為式中，R為C1～C16的烷基、C1～C16的滷代烷基、丙烯基或取代的苄基。氟三唑醚類衍生物的合成方法是用2′，4′-二氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯乙酮為原料，經還原，與滷代物縮合，得化學名稱為1-[2-(2，4-二氟苯基)-2-(取代的烷氧基)乙基]-1H-1，2，4-三唑-1-基的氟三唑醚類衍生物。本發明還涉及氟三唑醚類衍生物的醫藥用途(如抗真菌、抗菌等等)。文檔編號A61P31/10GK101391986SQ20071009271公開日2009年3月25日申請日期2007年9月18日優先權日2007年9月18日發明者周成合,米佳麗申請人:西南大學