D-蘇式-2-(二氯甲基)-4,5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇的製備方法

2023-05-27 03:08:56

專利名稱：：D-蘇式-2-(二氯甲基)-4,5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇的製備方法
技術領域：
：本發明涉及氟苯尼考中間體的製備方法，特別涉及D-蘇式-2-(二氯甲基)_4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲齊的製備方法。二
背景技術：
：氟苯尼考是一種獸用廣譜抗生素，可用於治療動物的革蘭氏陽性、革蘭氏陰性和立克次體引起的感染。其合成方法如CN1233244A採用D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯(I)還原，酸化成D-蘇式-2-氨基-l-[(對-甲碸基)苯基]-l，3-丙二醇(ADS，II),或甲碸黴素水解得ADS，酸性條件下由二氯乙腈在甘油溶劑下合成環合物AD-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫+[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(IV)和D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)(A:B=30:70)，分離出A，用飽和氨的異丙醇溶液、80°C反應2小時，異構化轉化為B;或如CN101020666A用D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯還原中間體酸化成ADS,再加酸成鹽(HCL,H2S04,CH3COOH)後在異丙醇溶液中用鹼再調節PH進行環合。以上都具有工藝步驟長，操作繁瑣，成本居高不下等缺點。三、
發明內容要解決的技術問題本發明要解決的技術問題是提供一種新的製備氟苯尼考中間體D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)的方法，具有工藝步驟少，操作簡單，成本低的特點。技術方案氟苯尼考中間體D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]_4-噁唑甲醇(III)的製備方法，步驟如下(重量份)100份的D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯(I)溶於甲醇(500份~700份)溶劑中，加入24份27份的鉀硼氫KBH4，30-50°C,反應時間範圍48小時，還原生成化合物(V)，回收甲醇至80份-150份，加入230份-300份甘油，用酸中和反應溶液，調節溶液pH到7.0-10.0，化合物(V)與42份~45份二氯乙腈在甲醇和甘油混合溶劑中進行環合反應，生成化合物(IV)和D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(m)，同時利用環合反應中生成的氨氣溶解到溶液中形成甘油、甲醇和氨氣混合溶劑完成化合物(IV)向D—蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)的轉換反應。常規方法純化D—蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫_5_[對_(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(m)。本發明中pH對工藝影響至關重要，pH10.0將會影響化合物(V)結構的保持，從而使得化合物(V)與二氯乙腈在甲醇和甘油混合溶劑中難以進行環合反應。最佳pH為7.0-8.0，pH高於10.0或低於7.0反應產物得率顯著下降。本發明另一個特點是同時利用環合反應中生成的氨氣溶解到溶液中形成甘油、甲醇和氨氣混合溶劑完成化合物(IV)向D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)的轉換反應。本發明是無水反應，其中所述的酸可以為礦酸如H2S04或有機酸如CH3COOH、HCOOH，在這裡僅是利用這些酸的酸性，中和溶液，調節pH的作用。本發明中所述的常規方法純化0-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-醇甲基噁唑，是指本領域技術人員用公知的純化技術，如重結晶，溶劑洗滌樣品，乾燥樣品等。本發明中甲醇為純甲醇，含量為99%以上。本發明涉及的化合物結構如下本發明中化合物(V)中M+N=4,M僅能為1,2,3,4整數，R為Ci-Q的烷基，是因為鉀硼氫KBH4除了可以反應物反應後，還可能進一步與溶液中甘油，甲醇等反應。有益效果本發明由於反應過程中調節pH7-10，使得化合物(V)結構的得以保持，後續利用生成的氨氣溶解在甲醇、甘油混合溶劑，促使化合物(IV)異構轉化成產物(III)，因而本發明步驟少，操作簡單，得率高，成本低。D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇的質量指標熔點143-144。C;旋光度[a]20D+11.5°(C，2.0EtOH);水分《0.1%，含量>98%。成本比較表1本發明工藝與某某公司成本比較D酯甲醇鉀硼氫甘油二氯乙腈本工藝單位克5351.25152.2某某公司單位克5321252.4價格本工藝某某公司單位元單位元單位元260130013002706480100808120200408896tableseeoriginaldocumentpage7由上表可看出採用本工藝D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇，原料生產成本為325.8元/克；而採用某某公司的專利原料生產成本為457.9元/克。相比較而言，就單純的原輔料，本工藝產品的成本僅為某某公司工藝成本的71.15%。四圖1為本發明反應流程圖圖2為D—蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4誦噁唑甲醇(III)的紅外譜圖3為D--蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]國4-噁唑甲醇(III)的質譜圖4為D—蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)的氫譜圖5為D—蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)的碳譜五具體實施例方式D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯(I)購自浙江潤康藥業有限公司甲醇為色譜純，鉀硼氫，甘油，異丙醇為分析純實施例l將D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯(I)100g加入到700g甲醇溶劑中，加入27g鉀硼氫，在30-5(TC下反應，在6小時左右還原反應結束後。4(TC以下減壓蒸餾，除去600g甲醇，加入300g甘油形成混合溶劑，加鹽酸中和，調節pH二7.5，加入二氯乙腈44g，在5(TC下攪拌18小時，4(TC以下減壓蒸餾回收甲醇，加異丙醇水溶液，攪拌，過濾，烘乾，獲得0-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4國噁唑甲醇(m)103g。熔點143-144°C;旋光[a]2QD+11.5，IRkb，、3350，2930，1670;ESI-MS(M+1):339.7;氫譜數據，碳譜數據如下表2，得率103%。_^_^化合物(III)參考化合物化合物(III)~~參考化合物H-NMR(DMSO-d6)SC-麗R(DMS0-d6)S8.00(d,J=8.3Hz，2H)8.00(d，J=8.3Hz,2H)160.9161.07.60(d，J=8.3Hz，2H)7.60(d,J=8.3Hz，2H)145.9146.07.25(s，1H)7.26(s，IH)140.6140.65.75(d,J=6.4Hz.1H)5.75(d，J=6.4Hz.IH)127.6127.85.18(d，J=5.6Hz，1H)5.18(d，J=5.6Hz，IH)126.1126.14.09—4.08(m，1H)4.10-4.05(m，IH)82.983.03.73-3.71(m,IH)3.75-3.65(m，IH)76.576.53.59-3.56(m，IH)3.60-3.55(m,IH)61.961.83.23(s，3H)3.23(s,3H)參考化合物的文獻來源GuangzhongWu,DorisP.Schumacher,WandaTormos，JonE.Clark,andBruceLMurphy，AnImprovedIndustrialSynthesisofFlorfenicolplusanEnantioselectiveTotalSynthesisofThiamphenicolandFlorfenicol，/.(2rg6Te瓜1997，5《2996-2998實施例2將D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯(I)100g加入到700g甲醇溶劑中，加入27g鉀硼氫，在30-5(TC下反應，在6小時左右還原反應結束後。4(TC以下減壓蒸餾，除去600g甲醇，加入300g甘油形成混合溶劑，加硫酸中和，調節pH=10.0，加入二氯乙腈44g，在50。C下攪拌18小時，40。C以下減壓蒸餾回收甲醇，加異丙醇水溶液，攪拌，過濾，8烘乾，獲得D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(m)82g，得率為82%。實施例3將D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯(I)100g加入到700g甲醇溶劑中，加入27g鉀硼氫，在30-50。C下反應，在6小時還原反應結束後。40°C以下減壓蒸餾，除去600g甲醇，加入300g甘油形成混合溶劑，加醋酸中和，調節pP^7.1，加入二氯乙腈44g，在50。C下攪拌18小時，4(TC以下減壓蒸餾回收甲醇，加異丙醇水溶液，攪拌，過濾，烘乾，獲得D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(HI)99g，得率為99%。權利要求1.一種D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)的製備方法，以下步驟以重量份計100份的D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯(I)溶於500份～700份甲醇中，加入24份～27份的鉀硼氫，反應溫度為30-50℃，反應4～8小時，回收甲醇至80份-150份，加入230份-300份甘油，用酸中和反應溶液，調節溶液pH為7-10，加入42份～45份二氯乙腈，生成D--蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)。2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於調節所述的pH為7-8。3.根據權利要求1或2所述的製備方法，其特徵在於所述的酸為CH3COOH、H2S04或HCOOH。全文摘要本發明涉及氟苯尼考中間體的製備方法，特別涉及D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇的製備方法。具體為100份的D-對甲碸基苯絲氨酸乙酯(I)溶於500份～700份甲醇中，加入24份～27份的鉀硼氫，反應溫度為30-50℃，反應4～8小時，回收甲醇至80份-150份，加入230份-300份甘油，用酸中和反應溶液，調節溶液pH為7-10，加入42份～45份二氯乙腈，生成D--蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對-(甲碸基)苯基]-4-噁唑甲醇(III)。具有工藝步驟少，操作簡單，成本低的特點。文檔編號C07D263/00GK101550110SQ20091002619公開日2009年10月7日申請日期2009年6月12日優先權日2009年6月12日發明者周留扣,唐忠松,張漢興申請人:張家港市恆盛藥用化學有限公司