琥珀酸鹽的晶形的製作方法

2023-05-27 01:26:16 2

琥珀酸鹽的晶形的製作方法
【專利摘要】本發明涉及上皮鈉通道(ENaC)阻滯劑3-(3-{2-[(E)-3,5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亞氨基]-1,3,8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯氨基)-丙酸二丙基氨基甲醯甲基酯琥珀酸鹽的新晶形、包含所述晶形的藥物組合物、所述晶形和藥物組合物的用途以及用於製備所述晶形的方法。
【專利說明】琥珀酸鹽的晶形

【技術領域】
[0001] 本發明涉及上皮鈉通道（ENaC)阻滯劑3_ (3_ {2_[ (E) _3, 5_二氨基_6_氯-批 嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯氨基）-丙酸二丙 基氨基甲醯甲基酯的琥珀酸鹽的新晶形、包含所述晶形的藥物組合物、所述晶形和藥物組 合物的用途以及用於製備所述晶形的方法。
[0002] 背景
[0003]國際專利申請公開文本 WO2012/035158(PCT/EP2011/066151)公開了製備 ENaC 阻滯劑3-(3-{2-[(E)_3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-二氮雜-螺 [4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯氨基）-丙酸二丙基氨基甲醯甲基酯和其琥珀酸鹽的方法。
[0004] 通過阻斷上皮鈉通道介導的疾病包括與調節通過上皮膜的流體體積相關的疾病。 例如，氣道表面液體的體積是黏膜纖毛清除和保持肺健康的關鍵調節因素。阻斷上皮鈉通 道會促進氣道上皮黏膜一側的流體蓄積，由此促進粘液清除和防止粘液和痰在呼吸組織 (包括肺氣道）中的蓄積。這類疾病包括：呼吸系統疾病，如囊性纖維化、原發性纖毛運動 障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病（C0PD)、哮喘、呼吸道感染（急性和慢性；病毒性和細 菌性）和肺癌。通過阻斷上皮鈉通道介導的疾病除了呼吸系統疾病，還包括與異常的通過 上皮的流體調節相關的疾病（可能涉及其表面上的保護性表面液體的異常生理學），例如 口腔乾燥症（口乾燥）或雄性角膜結膜炎（乾眼）。此外，阻斷腎的上皮鈉通道可以用於促 進利尿並由此誘導降血壓作用。
[0005] 附圖的描述
[0006] 圖1顯示對晶形A (實施例3)記錄的x-射線粉末衍射圖，並且其在採用CuK a輻 射(1=1.541SA)的Bruker?D8衍射儀上記錄。
[0007] 圖2顯示晶形A(實施例3)的示差掃描量熱法（DSC)跡線，並且其在具有鋁盤的 Perkin Elmer Diamond DSC 儀器（Perkin Elmer,型號 B014-3018)上記錄；加熱速率 20K/ min，溫度範圍：30至250°C。
[0008] 圖3顯示晶形A(實施例3)的紅外光譜，並且其在Bruker Alpha儀器上以衰減 全反射（ATR)方式記錄。測量參數如下：範圍^O-^OOcnT1，解析度Zcm'eA次掃描，速率 7. 5kHz,切趾法：Blackman-Harris 3-term〇
[0009] 圖4顯示對晶形A (實施例1、2)記錄的x-射線粉末衍射圖，並且其在採用CuK a 輻射(1 = 1.5418 A)的BrukerTMD8衍射儀上記錄。
[0010] 圖5顯示晶形A(實施例1、2)的示差掃描量熱法（DSC)跡線，並且其在具有鋁盤 的 Perkin Elmer Diamond DSC 儀器（Perkin Elmer,型號 B014-3018)上記錄；加熱速率 20K/min,溫度範圍：30 至 250°C。
[0011] 圖6顯示對晶形B(實施例4、5、6、7)記錄的x-射線粉末衍射圖，並且其在採用 CuK a輻射(X=1.5418人）的Bruker?D8衍射儀上記錄。
[0012] 圖7顯示對晶形C(實施例10)記錄的X-射線粉末衍射圖，並且其在採用CuK a 福射(k = L541SA)的Bruker?D8衍射儀上記錄。
[0013]圖8顯示晶形C(實施例10)的示差掃描量熱法（DSC)跡線，並且其在具有鋁盤的 Perkin Elmer Diamond DSC 儀器（Perkin Elmer,型號 B014-3018)上記錄；加熱速率 20K/ min,溫度範圍：30至250°C。
[0014] 圖9顯示晶形C(實施例10)的紅外光譜，並且其在Bruker Alpha儀器上以衰減 全反射（ATR)方式記錄。測量參數如下：範圍^O-^OOcnT1，解析度Zcm'eA次掃描，速率 7. 5kHz,切趾法：Blackman-Harris 3-term〇
[0015] 圖10顯示對晶形C(實施例8、9)記錄的x-射線粉末衍射圖，並且其在採用CuK a 輻射=1.5418人）的BrukerTMD8衍射儀上記錄。
[0016] 圖11顯示晶形C(實施例8、9)的DSC跡線，並且其在具有鋁盤的Perkin Elmer Diamond DSC儀器（Perkin Elmer,型號B014-3018)上記錄；加熱速率20K/min,溫度範 圍：30 至 250°C。
[0017] 實施方案的描述
[0018] 本文公開了 ENaC阻滯劑3- (3- {2- [ (E) -3, 5-二氨基-6-氯-吡嗪-2-羰基亞氨 基]-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯氨基）-丙酸二丙基氨基甲醯甲 基酯的琥拍酸鹽（3-(3-{2-[(E)_3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-二 氮雜-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯氨基）-丙酸二丙基氨基甲醯甲基酯：琥珀酸= 1:1)的二種多晶型物（晶形A、B和C)。製備晶形A和B的方法已在國際專利申請公布W0 2012/035158 (PCT/EP2011/066151)中描述。
[0019] 因此，在第一方面中，本發明提供了下式的3-(3-{2-[(E)_3, 5_二氨基_6_氯-批 嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-三氮雜-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯氨基）-丙酸二丙 基氨基甲醯甲基酯琥珀酸鹽的晶形

【權利要求】
1. 下式的3-(3-{2_[(E)-3, 5-二氨基-6-氯-批嗪-2-羰基亞氨基]-1，3, 8-二氮 雜-螺[4. 5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯氨基）-丙酸二丙基氨基甲醯甲基酯琥珀酸鹽的晶形， 其包含晶形C
2. 根據權利要求1所述的晶形，其基本上由晶形C組成。
3. 根據權利要求1或2所述的晶形，其中所述晶形C是基本純形式的。
4. 根據權利要求1至3中任何一項所述的晶形，其由在21-26°C溫度的包含4個或 更多個2-Θ值的X-射線粉末衍射圖表徵，所述2-Θ值選自7.0° ±0.2、10.6° ±0.2、 14. 3° ±0. 2、18. 2° ±0. 2、18. 6° ±0. 2、19. 2° ±0. 2、21.2° ±0. 2、21.8° ±0. 2、 24.7°±0.2、29.0°±0.2和31.5°±0.2。
5. 根據權利要求1至3中任何一項所述的晶形，其由在21-26°C溫度的包含6個或 更多個2-Θ值的X-射線粉末衍射圖表徵，所述2-Θ值選自7.0° ±0.2、10.6° ±0.2、 14. 3° ±0. 2、18. 2° ±0. 2、18. 6° ±0. 2、19. 2° ±0. 2、21.2° ±0. 2、21.8° ±0. 2、 24.7°±0.2、29.0°±0.2和31.5°±0.2。
6. 根據權利要求1所述的晶形，其中X-射線粉末衍射圖基本上與圖7中所示的X-射 線粉末衍射圖相同。
7. 根據權利要求1所述的晶形，其中示差掃描量熱法溫度記錄圖基本上與圖8所示的 相同。
8. 藥物組合物，其包含根據權利要求1至7中任何一項所述的晶形和藥學上可接受的 載體或稀釋劑。
9. 根據權利要求8所述的藥物組合物以及一種或多種其它活性成分。
10. 根據權利要求8或9所述的藥物組合物，其是可吸入形式的。
11. 根據權利要求1至7中任何一項所述的晶形，其用於治療呼吸系統疾病，例如囊 性纖維化、原發性纖毛運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、呼吸道感染 (急性和慢性；病毒性和細菌性）和肺癌。
12. 根據權利要求1至7中任何一項所述的晶形在製備用於治療呼吸系統疾病例如囊 性纖維化、原發性纖毛運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病（COPD)、哮喘、呼吸道感染 (急性和慢性；病毒性和細菌性）和肺癌的藥物中的用途。
13. 治療呼吸系統疾病例如囊性纖維化、原發性纖毛運動障礙、慢性支氣管炎、慢性阻 塞性肺病（COPD)、哮喘、呼吸道感染（急性和慢性；病毒性和細菌性）和肺癌的方法，其包 括向有其需要的患者施用有效量的根據權利要求1至7中任何一項所述的晶形。
14. 吸入裝置，其含有並適於通過肺施用遞送根據權利要求1至7中任何一項所述的晶 形。
【文檔編號】A61K31/438GK104302648SQ201380014918
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年3月15日 優先權日:2012年3月19日
【發明者】C·豪沙姆, C·林登伯格, A·佩爾伯格, N·圖菲利 申請人:諾華股份有限公司