一種製備抗高血壓藥物西拉普利中間體及製備方法
2023-05-27 19:05:51 1
專利名稱：一種製備抗高血壓藥物西拉普利中間體及製備方法
技術領域：
本發明涉及製備抗高血壓藥物西拉普利中間體及製備方法。
背景技術：
西拉普利是一種特定的長效血管緊張素轉換酶抑制劑，能抑制腎
素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)，從而抑制血管緊張素I (Angl ) 轉換為具有強烈收縮血管功效的血管緊張素n(AngII)。使外周血管阻 力降低，血壓下降。用於治療各種程度的原發性高血壓和腎性高血壓。 也可與洋地黃或利尿藥合用治療慢性心力衰竭。 目前製備西拉普利的方法有以下幾種
在專利US6201118或US6512111中描述了由結構式5的化合物同結構 式4的化合物製備外消旋結構式6的化合物的製備方法,而後外消旋結構式 6的化合物經環合得到結構式7的化合物。在專利US651211中又報導了結 構式7的化合物經柱層析得到SS構型的結構式8的化合物。
上述路線方法存在著過柱工藝複雜,不適用於工業化生產，且三廢排放 多,汙染環境
發明內容
作為本發明第二方面的上述抗高血壓藥物西拉普利中間體的製備方法,
是由對結構式2的化合物鹼化去掉L-酒石酸後得到結構式3的化合物，結 構式3的化合物同結構式4的化合物發生Nl位的縮合反應得到SS構型結 構式l的化合物。
所述鹼化米用碳酸氫鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉溶液。
本發明的結構式1的化合物經環合得到結構式8的化合物，結構式8 的化合物可以經硼烷還原、去保護基、然後同側鏈縮合，最後在鹽酸氣的 作用下去掉叔丁基保護基得到抗高血壓藥物西拉普利13。
本發明所要解決的技術問題之一在於提供一種抗高血壓藥物西拉普利 中間體，該中間體用於製備西拉普利，避免了後續工作中的過柱分離方法， 簡化了合成工藝，減少了三廢，更加適用於工業化生產。
本發明所要解決的技術問題之二在於提供上述中間體的製備方法。 作為本發明第一方面的一種抗高血壓藥物西拉普利中間體，為如下結 構式1的化合物本發明由於採用了 "前拆分"方法，得到了一個單一 SS構型的新化合 物l，避免了後續工作中的過柱拆分，簡化了合成工藝、降低了成本、減少 了三廢，因而更加適用於工業化生產。
具體實施例方式
實施例1
結構式4的化合物N-鄰苯二甲醯氨基-L-穀氨酸酐的製備，具體反應
式如下
L-穀氨酸20g和N-乙氧羰基鄰苯二甲酸亞胺31.9g依次加入到含碳酸鈉 28.8g的水溶液360ml中。室溫攪拌，然後用乙酸乙酯萃取。水層冷卻後， 用鹽酸把水相調到pH-2，然後乙酸乙酯萃取，飽和氯化鈉溶液洗，乾燥， 過濾，減壓濃縮，得到油狀的產物，水重結晶得白色固體產物N-鄰苯二甲 醯氨基-L-穀氨酸19.0g熔點153-154°C
N-鄰苯二甲醯氨基-L-穀氨酸18.5g溶解於乙酸酐53.1g中，然後加熱 至110°C5分鐘。濃縮，加入醚。過濾後得白色固體產物16.5g，熔點 202-204°C，旋光.'[a]D21-43.r (c 1.75 in dioxane)結構式1的化合物(28)-5-[(8)-3-(四氫-3-叔丁氧羰基)噠嗪基-l-基]-2-(l,3-二氧代-2H-異吲哚-2-基)-5-氧代戊酸的製備
實施例2
9.2g結構式2的化合物加入40ml四氫呋喃，攪拌為一混懸溶液，緩 慢滴入140ml 5。/。碳酸氫鈉溶液鹼化去掉L-型酒石酸，然後滴入7.1g結構 式4的化合物的四氫呋喃溶液30ml，室溫攪拌半小時，反應完全後，用30ml 乙酸乙酯提取水層，提取後的水層冷卻至O-5°C，用濃鹽酸調pH值-3，析 出白色固體，過濾後得到化合物1 10.8g。 MS:(M+Na)+=468+
實施例3
將33.5g碳酸氫鈉溶解於350ml水中，滴入44.8g結構式2的化合物 的四氫呋喃溶液150ml，然後加入34.5g結構式4的化合物的四氫呋喃溶 液50ml，室溫攪拌一小時後，用60ml乙酸乙酯提取水層，提取後的水層 冷卻至0-5t:，用濃鹽酸調pH值二3.5，析出大量白色固體，過濾後得55.5g 化合物l。 MS:(M+Na)+= 468+
實施例4
將4.0g結構式2的化合物溶於30ml水中，加入30ml二氯甲烷後，滴 入2M的氫氧化鈉溶液18ml，攪拌後分層，水層用二氯甲烷提取，合併有 機層後，乾燥、濃縮至幹，加入3.0g結構式4的化合物的四氫呋喃溶液， 反應完全後過濾得白色固體產物3.5g。 。 MS:(M+Na)+= 468+
將2.0g結構式2的化合物溶於20ml水中，加入20ml二氯甲烷後，滴 入2M的氫氧化鈉溶液9ml，攪拌後分層，水層用二氯甲垸提取，合併有機 層後，乾燥、濃縮至幹，加入1.5g結構式4的化合物的二氯甲垸溶液，反 應完全後濃縮至幹過濾得白色固體產物2.1g。 MS:(M+Na)+=468+
實施例6
將10.3g結構式2的化合物溶於50ml水中，加入50ml 二氯甲烷後， 滴入2M的氫氧化鈉溶液45ml，攪拌後分層，水層用二氯甲烷提取，合併 有機層後，乾燥、濃縮至幹，加入7,5g結構式4的化合物的乙酸乙酯溶液， 反應完全後濃縮至幹過濾得白色固體產物11.4g。 MS《M+Na)+= 468+結構式8的化合物(lS,9S)-l-叔丁基-9-(l,3-二氧-2-異吲哚基)-6,10-二氧 代-8H-噠嗪並[l，2-a][l,2]二氮雜萆-l-羧酸酯的製備 實施例7
將結構式1的化合物溶於甲苯中，然後加入5當量的2，6-二甲基吡啶。 反應液加熱到70°C ，用兩小時緩慢加2當量氯化亞碸和0.1當量DMF的甲 苯溶液。反應液用甲苯稀釋後，過濾，有機層分別用碳酸氫鈉和飽和食鹽 水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得黃色固體產物。
結構式9的化合物(18,98)-1-叔丁基-9-(1，3-二氧-2-異吲哚基> 10-氧代 -8H-噠嗪並[l，2-a][l,2]二氮雜萆-l-羧酸酯的製備 實施例9
結構式8的化合物3.6g溶解於乾燥的四氫呋喃中，冷卻，氮氣保護。 1M硼烷的四氫呋喃溶液7.5. ml緩慢加入後的溫度能在10-15'C保持一個小 時，然後反應液在10-15"C攪拌一個小時，室溫攪拌3個小時。二氯甲烷加 入，攪拌下加入2M鹽酸溶液17ml。然後用無水碳酸鈉鹼化後，有機層用 飽和鹽水洗，乾燥後濃縮至幹得到產物3.5g。
結構式13的化合物(西拉普利一水合物)的製備
實施例10
結構式9的化合物4.2g溶於乙醇中，加入85%水合肼。室溫下攪拌一 小時，濃縮，加入甲苯繼續濃縮至幹。加入2M的醋酸水溶液，攪拌16h， 然後過濾。碳酸氫鈉鹼化後，二氯甲烷提取。濃縮至幹得到2.9g油狀物溶 於二氯乙烷溶液25ml，加入到側鏈、N-甲基嗎啉的二氯乙烷25ml，加熱到 85°C，為一紅色溶液，攪拌12小時。反應完全後冷卻至室溫，加入30ml 水，用1M碳酸鈉溶液調P1^8.8後，分層，有機層用30ml水洗，乾燥後 濃縮至幹得5.3g油狀物，加入30ml二氯甲垸後，冷卻至-5"C，通入3個小 時乾燥的鹽酸氣，然後室溫攪拌12小時後濃縮。濃縮物加入水和異丙醚， 然後用1M的鹽酸溶液提取。然後用5M的氫氧化鈉溶液調合併的水層 Ph=4.4。過濾後得到西拉普拉一水合物，濾液用二氯甲烷提取後得到第二 批產物西拉普利，m.p95-97。C， [ a ]D20 -62.51(C 1 in ethanol)。
權利要求
1.一種抗高血壓藥物西拉普利中間體，其特徵在於，為如下結構式1的化合物
2. —種權利要求1所述的抗高血壓藥物西拉普利中間體的製備方法,其 特徵是由對結構式2的化合物鹼化去掉L-酒石酸後得到結構式3的化合物， 結構式3的化合物同結構式4的化合物發生Nl位的縮合反應得到SS構型 結構式1的化合物
3.如權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，所述鹼化採用碳酸氫 鈉、碳酸鈉或氫氧化鈉溶液溶液。formula see original document page 2
全文摘要
一種抗高血壓藥物西拉普利中間體，為如下結構式1的化合物，是由對結構式2的化合物鹼化去掉L-酒石酸後得到結構式3的化合物，結構式3的化合物同結構式4的化合物反應得到單一SS構型結構式1的化合物1。本發明結構式1的化合物經環合得到結構式8的化合物，結構式8的化合物可以經硼烷還原、去保護基、然後同側鏈縮合，最後在鹽酸氣的作用下去掉叔丁基保護基得到抗高血壓藥物西拉普利13。本發明由於採用了前拆分，故得到了一個單一SS構型的新結構式1的化合物，避免了後續工作中的過柱拆分，簡化了合成工藝、降低了成本、減少了三廢，因而更加適用於工業化生產。
文檔編號C07D403/00GK101560204SQ20091005132
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月15日 優先權日2009年5月15日
發明者超 唐, 時惠麟, 鍾靜芬 申請人:浙江華海藥業股份有限公司;上海醫藥工業研究院