環糊精-金屬有機骨架材料的快速合成方法與流程

2023-05-27 04:39:36

本發明涉及生物材料領域，更具體地涉及一種利用溶劑熱揮發/溶劑熱/微波/超聲波輔助法快速合成基於環糊精的環糊精-金屬有機骨架材料的方法。

背景技術：

金屬有機骨架材料(metal-organicframeworks，mofs)是由有機橋連配體通過配位鍵的方式將無機金屬中心連接起來形成無限延伸的網絡狀結構的晶體材料。由於mofs超高的孔隙率和巨大的比表面積，以及其由無機和有機不同成分組成的結構使得其結構多樣並可調節，促使mofs在許多方面如氣體儲存、催化、藥物載體等領域具有潛在的應用價值。

環糊精是由直鏈澱粉經葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱，通常含有6～12個d-吡喃葡萄糖單元。其中研究得較多並且具有重要實際意義的是含有6、7、8個葡萄糖單元的分子，分別稱為α、β-和γ-環糊精。環糊精是迄今所發現的類似於酶的理想宿主分子，並且其本身就有酶模型的特性。因此，在催化、分離、食品以及藥物等領域中，環糊精受到了極大的重視和廣泛應用。

由於環糊精在水中的溶解度和包結能力，改變環糊精的理化特性已成為化學修飾環糊精的重要目的之一。在預組織受體中，-occo-螯合單元的排列，包括冠醚、穴醚，都有助於其複合物與第一、二主族的金屬離子結合。而環糊精提取自澱粉，環糊精在其一級、二級面上呈現-occo-雙配位基主題，有助於其與第一、二主族的金屬離子結合。

環糊精-金屬有機骨架主要是利用環糊精在水溶液中能與第一、二主族金屬離子以一種有機配位的方式形成一種新的晶體，這種晶體具有多孔、表面積大、儲存氣體等特點。這種綠色、多孔材料能夠吸附一些結構不穩定的藥物，其巨大的空腔能夠對藥物起到保護作用，這使得其用於商業發展成為可能，尤其是由於環糊精-金屬有機骨架為可食用衍生物，適於人類食用。

將環糊精作為有機配體，金屬離子作為無機金屬中心，可形成新的、安全 性較高、可藥用的環糊精-金屬有機骨架，即cd-mofs。

angew.chem.int.ed.2012,51,10566-10569描述了將cd-mofs分為第一階段cd-mof、第二階段微米級cd-mof、第二階段納米級cd-mof。第一階段cd-mof是指將γ-cd與koh混合，通過甲醇蒸汽蒸發，經過一定時間，直接析出晶體的過程，即cd-mofi；第二階段微米級cd-mof是指將γ-cd與koh混合，通過甲醇蒸汽蒸發，在還未產生或只產生少量第一階段晶體時，將上清液取出，加入表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(ctab)，然後再析出晶體的過程，即cd-mofii；第二階段納米級cd-mof是指將γ-cd與koh混合，通過甲醇蒸汽蒸發，在還未產生或只產生少量第一階段晶體時，將上清液取出，按照上清液體積加入大量甲醇，再加入ctab，然後析出納米尺寸晶體的過程，即cd-mofnano。

stoddart等人(angew.chem.int.ed.2010,49,8630-8634)首先以γ-cd和koh為原料，通過常溫甲醇蒸汽蒸發的方法，經過2-7天，製備出粒徑為數百微米的cd-mofs，產率為66％。

furukawa等人(angew.chem.int.ed.2012,51,10566-10569)以γ-cd和koh為原料，通過常溫甲醇蒸汽蒸發的方法，經過24h，製備出40-500μm的cd-mofs，在26-32h時加入表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(ctab)，進一步製備出第二階段10μm以及納米級的cd-mofs。

us9085460b2和us2012/0070904a1先將食品級苯甲酸鉀與食品級環糊精溶解在水溶液中，通過棉絨過濾，再通過乙醇慢慢蒸發至水溶液內數天，最後得到完全可食用的產品。

cn103549635a以辛烯基琥珀酸酐與抗性澱粉經酯化反應得到的辛烯基琥珀酸抗性澱粉酯為基材，將金屬有機骨架結構化的γ-cd吸附在辛烯基琥珀酸抗性澱粉酯的表面，構建了一種具有多孔網絡結構的營養載體，此產品優點是能將營養素等功能物質以固體形式包埋其中，有效避免光照射、氧氣以及酸鹼等的破壞，並起到一定的緩釋效果。但是，上述方法反應時間長，持續數天，很難工業化生產。

cn201380030382.6中提到製備mx(l)y(oh)v(h2o)w(m是一種金屬或多種金屬，l是苯多元羧酸鹽連接體)形式mofs的方法，主要是將l的鹽或其水溶液，與金屬鹽/源的溶液混合，充分溶解後，將所得混合溶液通過旋轉蒸發器將水蒸發掉或過濾回收，合成時間只有30分鐘-6小時。

綜上所述，本領域迫切需要開發快速、簡便的合成基於環糊精的環糊精-金屬有機骨架材料的方法。

技術實現要素：

本發明的目的在於提供一種利用溶劑熱揮發/溶劑熱/微波/超聲波輔助法快速合成基於環糊精的環糊精-金屬有機骨架材料的方法。

在本發明的第一方面，提供了一種製備環糊精-金屬有機骨架材料的方法，包括步驟：

(1)提供第一混合溶液，所述第一混合溶液為含有金屬離子和環糊精的溶液；

(2)向所述的第一混合溶液中加入第一有機溶劑，獲得第二混合溶液，

其中，所述第一有機溶劑與所述第一混合溶液的體積比為(0.01-5):1，較佳地為(0.1-2):1，最佳地為(0.5-1):1；

(3)對所述第二混合溶液進行預處理，獲得經預處理的第一混合物，其中所述的預處理選自下組：溶劑熱處理、微波處理、超聲波處理、或其組合，

(4)任選地，當第一混合物中含有析出的環糊精-金屬有機骨架材料時，從所述第一混合物中分離獲得析出的環糊精-金屬有機骨架材料；

(5)當從所述第一混合物中分離出部分或全部的溶液，作為第三混合溶液；並向所述第三混合溶液中加入第二有機溶劑和/或尺寸調節劑，從而析出環糊精-金屬有機骨架材料；和

(6)任選地對步驟(5)中析出的環糊精-金屬有機骨架材料進行分離和/或乾燥。

在另一優選例中，所述的預處理為微波處理、或超聲波處理；

在另一優選例中，步驟(3)和步驟(5)的總時間t為1分鐘-12小時，更佳地為1分鐘-3小時，最佳地為1分鐘-1小時，或1-30分鐘，或5-30分鐘、或2-25分鐘。

或者，步驟(3)和步驟(5)的總時間t為5分鐘-12小時，更佳地為5分鐘-3小時，最佳地為10分鐘-1小時。

在另一優選例中，所述的尺寸調節劑選自下組：聚乙二醇、聚維酮、聚山梨醇、失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醇醚、乳化劑op(壬烷基酚聚氧乙烯醚縮合物)、乳百靈a(聚氧乙烯脂肪醇醚)、普流羅尼(聚氧乙烯聚丙二醇縮合物)、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基二甲基苄基溴化銨(苯扎溴銨)、或其組合。

在另一優選例中，所述的尺寸調節劑為聚乙二醇。

在另一優選例中，所述的聚乙二醇包括peg200、peg400、peg600、peg800、peg1000、peg1500、peg2000、peg4000、peg6000、peg8000、peg10000、peg20000、或其組合。

在另一優選例中，所述的聚維酮包括pvpk12、pvpk15、pvpk17、pvpk25、pvpk30、pvpk60、pvpk90、pvpk120、或其組合。

在另一優選例中，所述的聚山梨醇包括吐溫20、吐溫40、吐溫60、吐溫80、吐溫85、或其組合。

在另一優選例中，所述的失水山梨醇單月桂酸酯包括司盤20、司盤40、司盤60、司盤80、或其組合。

在另一優選例中，所述的尺寸調節劑包括peg2000、peg4000、peg6000、peg8000、peg10000、peg20000、或其組合，較佳地為peg20000。

在另一優選例中，所述預處理的溫度為25-100℃，較佳地為30-80℃，更佳地為40-60℃。

在另一優選例中，所述預處理的時間為10min-24h，較佳地為15min-1h，更佳地為20-30min。

在另一優選例中，所述的溶劑熱處理是對混合溶液進行水浴加熱、或油浴加熱。

在另一優選例中，所述微波處理的功率為20-1000w，較佳地為25-100w。

在另一優選例中，所述微波處理的輻射頻率為916-2450mhz，較佳地為2450mhz。

在另一優選例中，所述超聲波處理的功率為20-1000w，較佳地為40w。

在另一優選例中，所述超聲波處理的輻射頻率為22-100khz，較佳地為30-50khz。

在另一優選例中，所述的第一有機溶劑和第二有機溶劑各自獨立地選自下組：甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、或其組合。

在另一優選例中，所述的第一有機溶劑和第二有機溶劑是相同或不同的。

在另一優選例中，所述的第一有機溶劑和第二有機溶劑為甲醇。

在另一優選例中，所述的步驟(4)可進行，也可不進行。

在另一優選例中，所述的製備的環糊精-金屬有機骨架材料具有選自下組的一個或多個特徵：

(i)平均粒徑：50nm-50微米，較佳地為100-1000納米(納米級)或1-10微米(微 米級)；

(ii)所述環糊精-金屬有機骨架材料中，cd與金屬離子的摩爾比為1～1.2：6-10(如1:6-10，或約1:8)；

(iii)所述的環糊精-金屬有機骨架材料為藥學上可接受的載體；

(iv)所述的環糊精-金屬有機骨架材料能夠對熱不穩定藥物有較好的保護作用。

在另一優選例中，在步驟(5)中，所述第二有機溶劑與第三混合液的體積比為(0.01-5):1，較佳地為(0.5-2):1，更佳地為1:1。

在另一優選例中，所述的第三混合溶液為上清液。

在另一優選例中，在步驟(5)中，加入的尺寸調節劑的量為1-20mg/ml，較佳地為5-10mg/ml。

在另一優選例中，在步驟(5)中，對第一混合物進行離心處理，從而從所述第一混合物中分離出部分溶液。

在另一優選例中，所述離心處理的轉速為1000-5000rpm，較佳地為2000-3000rpm。

在另一優選例中，所述離心處理的時間為3-10min，較佳地為5-8min。

在另一優選例中，在步驟(6)中，包括步驟：

(a)對預處理後的混合溶液進行離心，從未獲得沉澱物；

(b)對所述沉澱物進行洗滌；和

(c)對洗滌後的沉澱物進行真空乾燥，從而獲得結晶的環糊精-金屬有機骨架材料。

在另一優選例中，在步驟(b)中，用乙醇對所述沉澱物進行洗滌。

在另一優選例中，在步驟(c)中，所述真空乾燥的溫度為40-60℃。

在另一優選例中，在步驟(c)中，所述真空乾燥的時間為6-24h。

在另一優選例中，在步驟(1)中，將金屬化合物的水溶液和環糊精水溶液混合，從而獲得所述的第一混合溶液。

在另一優選例中，在步驟(1)中，將金屬化合物和環糊精溶解於水中，從而獲得所述的第一混合溶液。

在另一優選例中，所述的金屬化合物包括金屬鹽和金屬鹼。

在另一優選例中，所述的金屬化合物為koh。

在另一優選例中，所述的第一混合溶液中金屬離子的濃度為0.05-0.4m，較佳地為0.1-0.3m，更佳地為0.2m。

在另一優選例中，所述的第一混合溶液中環糊精的濃度為0.013-0.05m，較佳地為0.02-0.03m，更佳地為0.025m。

在另一優選例中，所述的第一混合溶液中環糊精與金屬離子的摩爾比為1：(6-10)，較佳地為1:8。

在另一優選例中，所述的金屬離子選自下組：li+、k+、rb+、cs+、na+、mg2+、cd2+、sn2+、ag+、yb+、ba2+、sr2+、ca2+、pb2+、la3+、或其組合。

在另一優選例中，所述金屬離子為k+。

在另一優選例中，所述的環糊精選自下組：α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、或其組合。

在另一優選例中，所述的環糊精為γ-環糊精。

在另一優選例中，所述的環糊精-金屬有機骨架材料用於製備選自下組的產品：催化劑、吸附劑、和藥物載體。

在本發明的第二方面，提供了一種製備環糊精-金屬有機骨架材料的方法，包括步驟：

(1)提供第一混合溶液，所述第一混合溶液為含有金屬離子和環糊精的溶液；

(2)向所述的第一混合溶液中加入第一有機溶劑，獲得第二混合溶液，

其中，所述第一有機溶劑與所述第一混合溶液的體積比為(0.01-0.5):1，較佳地為(0.03-0.3):1，最佳地為(0.05-0.2):1；

(3)對所述第二混合溶液進行預處理，獲得經預處理的第一混合物，其中所述的預處理選自下組：

(a)溶劑熱揮發處理；

(b)溶劑熱揮發處理與選自a組的任一處理方式的組合，其中a組包括溶劑熱處理、微波處理、超聲波處理、或其組合；

(4)當第一混合物中含有析出的環糊精-金屬有機骨架材料時，從所述第一混合物中分離獲得析出的環糊精-金屬有機骨架材料；

或者從所述第一混合物中分離出部分或全部的溶液，作為第三混合溶液；並向所述第三混合溶液中加入第二有機溶劑和/或尺寸調節劑，從而析出環糊精-金屬有機骨架材料；和

(5)任選地對步驟(4)中析出的環糊精-金屬有機骨架材料進行分離和/或乾燥。

在另一優選例中，在步驟(3)中，所述的溶劑熱揮發處理包括步驟：

(i)將混合溶液置於一開口容器i中；

(ii)提供一裝有有機溶劑的開口容器ii，將所述開口容器i和開口容器ii共同置於一封閉體系內；和

(iii)對所述開口容器ii中的有機溶劑進行加熱/保溫處理，使得所述有機溶劑蒸發擴散至混合溶液中。

在另一優選例中，在步驟(iii)中，對所述封閉體系進行整體加熱處理，從而加熱所述開口容器ii中的有機溶劑

在另一優選例中，在步驟(iii)中，所述加熱處理包括水浴加熱、和油浴加熱。

在另一優選例中，在步驟(iii)中，所述加熱處理的溫度為25-100℃，較佳地為30-80℃，更佳地為40-60℃。

在另一優選例中，在步驟(iii)中，所述加熱處理的時間為4-48h，較佳地為6-24h。

應理解，在本發明範圍內中，本發明的上述各技術特徵和在下文(如實施例)中具體描述的各技術特徵之間都可以互相組合，從而構成新的或優選的技術方案。限於篇幅，在此不再一一累述。

附圖說明

圖1為實施例1中溶劑揮發法製備的cd-mofi光學顯微圖。

圖2為實施例2中溶劑揮發法所得cd-mofii的光學顯微圖。

圖3為實施例2中溶劑揮發法所得cd-mofii的掃描電鏡圖。

圖4為實施例3中溶劑揮發法所得cd-mofnano的掃描電鏡圖。

圖5為實施例1中溶劑揮發法所得cd-mofi的x-射線粉末衍射圖。

圖6為實施例2中溶劑揮發法所得cd-mofii的x-射線粉末衍射圖。

圖7為實施例3中溶劑揮發法所得cd-mofnano的x-射線粉末衍射圖。

圖8為實施例2中溶劑揮發法所得cd-mofii的粒徑分布圖。

圖9為實施例4中溶劑熱法所得cd-mofii的光學顯微圖。

圖10為實施例5中溶劑熱法所得cd-mofii的光學顯微圖。

圖11為實施例6中溶劑熱法所得cd-mofii的光學顯微圖。

圖12為實施例7中溶劑熱法所得cd-mofii的光學顯微圖。

圖13為實施例4中溶劑熱法所得cd-mofii的掃描電鏡圖。

圖14為實施例8中溶劑熱法所得cd-mofnano的掃描電鏡圖。

圖15為實施例4中溶劑熱法所得cd-mofii的x-射線粉末衍射圖。

圖16為實施例8中溶劑熱法所得cd-mofnano的x-射線粉末衍射圖。

圖17為實施例4中溶劑熱法所得cd-mofii的粒徑分布圖。

圖18為實施例5中溶劑熱法所得cd-mofii的粒徑分布圖。

圖19為實施例6中溶劑熱法所得cd-mofii的粒徑分布圖。

圖20為實施例7中溶劑熱法所得cd-mofii的粒徑分布圖。

圖21為實施例9中微波法所得cd-mofii的光學顯微圖。

圖22為實施例9中微波法所得cd-mofii的掃描電鏡圖。

圖23為實施例10中微波法所得cd-mofnano的掃描電鏡圖。

圖24為實施例9中微波法所得cd-mofii的x-射線粉末衍射圖。

圖25為實施例10中微波法所得cd-mofnano的x-射線粉末衍射圖。

圖26為實施例11中超聲波法所得cd-mofii的光學顯微圖。

圖27為實施例11中超聲波法所得cd-mofii的掃描電鏡圖。

圖28為實施例12中超聲波法所得cd-mofnano的掃描電鏡圖。

圖29為實施例11中超聲波法所得cd-mofii的x-射線粉末衍射圖。

圖30為實施例12中超聲波法所得cd-mofnano的x-射線粉末衍射圖。

圖31為實施例2中cd-mofii及實施例13中cd-mofii載ibu的紅外光譜圖。

圖32為實施例3中cd-mofnano及實施例14中cd-mofnano載ibu的紅外光譜圖。

圖33為實施例2中cd-mofii及實施例15中cd-mofii載lpz的紅外光譜圖。

圖34為實施例3中cd-mofnano及實施例16中cd-mofnano載lpz的紅外光譜圖。

圖35為實施例14中cd-mofnano載ibu所制微球在pbs7.4中的釋放曲線圖。

圖36為實施例16中cd-mofnano載lpz所制微球在pbs7.4中的釋放曲線圖。

具體實施方式

本發明人經過廣泛而深入地研究，首次意外地發現了一種利用溶劑熱揮發/溶劑熱/微波/超聲波輔助法快速合成基於環糊精的金屬有機骨架材料的方法。具體地，所述方法包括以下步驟：配製金屬鹽與環糊精水溶液，並在其中預加一部分有機溶劑；通過溶劑熱揮發/溶劑熱/微波/超聲波方法，使得反應物快速反應；反應一定時間後取上清液加入尺寸調節劑，即得到環糊精-金屬有機骨架材料。傳統方法需要數天時間才能完成反應，而本發明中所採用方法只需數分鐘至幾小時就能完成。本發明方法快速、簡便、安全、產率高，所用原料和溶劑廉價易得，利於工業化生產，所得cd-mofs在催化、吸附、藥物載體及納米器件的構築等領域具有廣泛的應用前景。

環糊精-金屬有機骨架材料

如本文所用，術語「基於環糊精的金屬有機骨架材料」、「環糊精-金屬有機骨架材料」、「環糊精-金屬有機骨架化合物」可互換使用，是利用環糊精在水溶液中能與第一、二主族金屬離子以一種有機配位的方式形成一種新的晶體，這種晶體具有多孔、表面積大、儲存氣體等特點。這種綠色、多孔材料能夠吸附一些結構不穩定的藥物，其巨大的空腔能夠對藥物起到保護作用，這使得其用於商業發展成為可能，尤其是由於環糊精-金屬有機骨架為可食用衍生物，適於人類食用。將環糊精作為有機配體，金屬離子作為無機金屬中心，可形成新的、安全性較高、可藥用的環糊精-金屬有機骨架，即cd-mofs。

如本文所用，術語「cd-mofi」是指第一階段cd-mof晶體，指將γ-cd與koh混合，通過甲醇蒸汽蒸發，經過一定時間，直接析出所得到的晶體；本發明方法製得的第一階段cd-mof晶體的尺寸約為40-500μm。

如本文所用，術語「cd-mofii」是指第二階段cd-mof晶體，是指將γ-cd與koh混合，通過甲醇蒸汽蒸發，在還未產生或只產生少量第一階段晶體時，將上清液取出，加入尺寸調節劑，然後再析出所得到的晶體；本發明方法製得的第二階段cd-mof晶體的尺寸約為1-10μm。

如本文所用，術語「cd-mofnano」是指納米尺寸的cd-mof晶體，指將γ-cd與koh混合，通過甲醇蒸汽蒸發，在還未產生或只產生少量第一階段晶體時， 將上清液取出，按照上清液體積加入大量甲醇，再加入尺寸調節劑，然後再析出所得到的晶體；本發明方法製得的cd-mofnano的尺寸約為200-500nm。

金屬有機骨架材料

金屬有機骨架材料(metal-organicframeworks，mofs)是由有機橋連配體通過配位鍵的方式將無機金屬中心連接起來形成無限延伸的網絡狀結構的晶體材料。由於mofs超高的孔隙率和巨大的比表面積，以及其由無機和有機不同成分組成的結構使得其結構多樣並可調節，促使mofs在許多方面如氣體儲存、催化、藥物載體等領域具有潛在的應用價值。

環糊精

環糊精是由直鏈澱粉經葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱，通常含有6～12個d-吡喃葡萄糖單元。其中研究得較多並且具有重要實際意義的是含有6、7、8個葡萄糖單元的分子，分別稱為α、β-和γ-環糊精。環糊精是迄今所發現的類似於酶的理想宿主分子，並且其本身就有酶模型的特性。

預加有機溶劑

在本發明的方法中，在進行反應之前，在反應體系中預加一定量的有機溶劑，使所得cd-mofs晶體能夠更快析出，同時又不能加入過量有機溶劑，否則容易使已溶解的環糊精直接析出來，最終所得的cd-mofs就會摻雜有一部分環糊精。

預處理

在本發明的方法中，為了達到快速反應的目的，對含有金屬鹽和環糊精，並預加有有機溶劑的混合液進行了預處理，所述預處理包括溶劑熱處理、微波處理、和/或超聲波處理。

溶劑熱法是水熱法的優化，微波處理能夠使得物質分子發生高頻振動，不僅產生熱量，使溫度快速升高，同時增強了物質傳遞，降低了反應活化能，促進氫氧化鉀與γ-環糊精發生反應，使得加熱均勻，縮短熱傳導的時間，並且 不會出現傳統方法加熱不均的弊端。超聲波處理主要是利用超聲波空化作用使反應溶液出現膨脹、壓縮、潰陷等一系列動作，所產生的化學效應和機械效應能夠改善反應條件，加快反應速度。微波及超聲波能的產生和關閉是瞬時的，沒有熱慣性，安全可靠，便於自動化控制。

特別優選的預處理方法是微波/超聲法，它們可有效利用被處理物質吸收微波或者超聲波產生分子共振實現迅速且均勻的升溫，同時超聲波空化、衝擊和微射流作用極大加速傳質效果，因此即使在較低溫度下也可協同尺寸調節劑促進氫氧化鉀與γ-環糊精發生反應。

製備方法

在本發明還提供了一種製備基於環糊精的金屬有機骨架材料的方法。

典型地，本發明方法包括下述步驟：將金屬鹽溶液與環糊精水溶液混合於一開口容器中，在混合溶液中預加一部分有機溶劑，再將開口容器置於一裝有有機溶劑的封閉體系內，一定溫度下，通過有機溶劑蒸發的方法，使蒸汽態的有機溶劑擴散至開口容器中，反應一定時間後，混合溶液體系吸收了大量的有機溶劑，取出上清液，再加入尺寸調節劑，即得到所述基於環糊精的金屬有機骨架材料；或將金屬鹽溶液與環糊精水溶液混合，預加一部分有機溶劑，放於一密閉容器中，用溶劑熱/微波/超聲波對反應介質進行加熱處理，使得反應物快速反應，反應一定時間後，取出上清液，再加入尺寸調節劑，即得到所述基於環糊精的金屬有機骨架材料。

在另一優選例中，所述預加溶劑分為開始階段預加和尺寸調節時添加。開始階段預加時，預加的有機溶劑體積為金屬鹽與環糊精混合溶液的0.001-5倍。優選0.6倍。尺寸調節時添加，有機溶劑體積為所得上清液體積的0.001-5倍。優選1倍。

一種優選的製備基於環糊精-金屬有機骨架的方法包括下述步驟：將金屬鹽溶液與環糊精水溶液混合後，預加一部分有機溶劑，一定溫度(高於室溫)下，通過溶劑蒸汽擴散方法，反應一定時間，再加入尺寸調節劑，從而得到所述基於環糊精的金屬有機骨架材料；或將金屬鹽溶液與環糊精水溶液混合，預加一部分有機溶劑，用溶劑熱/微波/超聲波振動反應介質，使得反應物快速反應，反應一定時間後加入尺寸調節劑，從而得到所述基於環糊精的金屬有機骨架材料。

其中，所述環糊精包括α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精、羥丙基-β- 環糊精、磺丁基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、羧甲基-β-環糊精，優選γ-環糊精。

所述金屬鹽溶液中金屬鹽的濃度為0.05-0.4m，優選0.2m。

所述環糊精水溶液中環糊精的濃度為0.013-0.05m，優選0.025m。

所述金屬鹽包括li+、k+、rb+、cs+、na+、mg2+、cd2+、sn2+、ag+、yb+、ba2+、sr2+、ca2+、pb2+、la3+，優選k+。

所述預加溶劑分為開始階段預加和尺寸調節時添加。開始階段預加時，預加的有機溶劑體積為金屬鹽與環糊精混合溶液的0.001-5倍。優選0.6倍。尺寸調節時添加，有機溶劑體積為所得上清液體積的0.001-5倍。優選1倍。

所述方法包括快速製備第一階段和第二階段環糊精-金屬有機骨架的方法。第一階段主要是通過溶劑熱揮發的方法，將環糊精金屬有機骨架通過有機溶劑蒸汽蒸發，直接從環糊精-金屬鹽溶液中析出的過程。第二階段用溶劑熱揮發/溶劑熱/微波/超聲波輔助四種方法均可以，指反應溶液反應一段時間後，取其上清液加入尺寸調節劑，然後再析出環糊精-金屬有機骨架的過程。其中第二階段又可細分為微米級/納米級環糊精-金屬有機骨架，微米級環糊精-金屬有機骨架是先配製金屬鹽與環糊精水溶液，預加一部分有機溶劑，通過溶劑熱揮發/溶劑熱/微波/超聲波方法，取其上清液加入尺寸調節劑，然後再析出環糊精-金屬有機骨架的過程；納米級環糊精-金屬有機骨架是先配製金屬鹽與環糊精水溶液，預加一部分有機溶劑，用溶劑熱揮發/溶劑熱/微波/超聲波方法處理，取其上清液，再添加一部分有機溶劑，然後加入尺寸調節劑，最後析出環糊精-金屬有機骨架的過程。此外，所述方法還包括在反應結束後對反應液進行離心、收集沉澱並洗滌以及真空乾燥的步驟。

所述尺寸調節劑包括聚乙二醇(peg200、400、600、800、1000、1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、聚維酮(pvpk12、k15、k17、k25、k30、k60、k90、k120)、聚山梨醇(吐溫20、40、60、80、85)、失水山梨醇單月桂酸酯(司盤20、40、60、80)、聚氧乙烯月桂醇醚、乳化劑op(壬烷基酚聚氧乙烯醚縮合物)、乳百靈a(聚氧乙烯脂肪醇醚)、普流羅尼(聚氧乙烯聚丙二醇縮合物)、十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、十六烷基三甲基溴化銨(ctab)、十二烷基二甲基苄基溴化銨(苯扎溴銨)及它們的衍生物中的一種或幾種，以及幾種尺寸調節劑的組合。優選藥用輔料peg2000，4000，6000，8000，10000，20000，具體可為peg20000。

所述有機溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈，具體可為 甲醇。

所述第二階段環糊精-金屬有機骨架包括在所得上清液中未添加有機溶劑直接加入peg20000，或添加0.05-10ml有機溶劑/5ml上清液，之後再加入peg20000。所述peg20000加入量包括1-16mgpeg20000/ml上清液，優選8mgpeg20000/ml上清液。

所述環糊精與金屬鹽水溶液的摩爾比為0.06:0.5-0.25:2，優選0.125:1。

所述溶劑熱揮發方法，溫度包括室溫-100℃，反應時間4-24h，優選50℃，6h。

所述溶劑熱方法，溫度包括室溫-100℃，反應時間1min-24h，優選50℃，20min。

所述微波輻射頻率採用916-2450mhz，功率為20-1000w，溫度設置25-100℃，反應時間1min-24h，優選2450mhz，25w，50℃，20min。

所述超聲波輻射頻率採用22-40khz，功率為100-1000w，溫度設置25-100℃，反應時間1min-24h，優選30khz，300w，50℃，20min。

與已有方法相比，本發明的主要優點包括：

1、反應迅速簡便，節約了時間，省去了許多繁瑣的程序，反應時間由2-7天減少到數分鐘-幾小時。

2、本發明的方法可以避免有機溶劑的浪費。尤其是採用溶劑熱/微波/超聲波法時，可有效避免溶劑揮發過程中有機溶劑的浪費。

3、溶劑熱/微波/超聲波法製備的cd-mof完全可以實現工業化生產，而普通的溶劑揮發法很難實施。

4、所得cd-mofs有第一階段cd-mof(cd-mofi)和第二階段cd-mof，其中第二階段cd-mof又分為微米級、納米級，第二階段微米級cd-mof(cd-mofi)尺寸為1-20μm，第二階段納米級cd-mof(cd-mofnano)尺寸為100-1000nm，並且文獻中第一階段的產率最高不到70％，第二階段的產率更低。本發明的方法產率能達到70-90％。

5、本發明的方法製得的基於環糊精的金屬有機骨架材料的尺寸規則，產率高。用藥用輔料來調節晶體的尺寸，安全性高，可以藥用，而如果不加尺寸調節劑，幾乎得不到任何晶體或僅得少量晶體，且形態和尺寸很不規則，一般為幾十微米。

6.本發明的方法避免了傳統溶劑揮發方法造成的溶劑在揮發過程中的洩漏，更加安全可靠。

7.本發明可有效控制cd-mofs的尺寸。對cd-mofs的尺寸控制有利於金屬有機骨架化合物在催化、吸附、藥物載體等方面的應用及一些納米器件，如氣體傳感器，薄膜分離裝置，毛細管色譜柱的製備，乾粉吸入等。該方法對於擴展金屬有機骨架化合物的應用及mofs形成機理的研究方面，尤其在藥物載體等研究領域具有重要的意義和廣闊的應用前景。

下面結合具體實施例，進一步闡述本發明。應理解，這些實施例僅用於說明本發明而不用於限制本發明的範圍。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數按重量計算。

實施例1

溶劑熱揮發法製備第一階段cd-mof晶體

將163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，超聲10分鐘使其充分溶解，0.45μm濾膜過濾。然後預加0.5ml甲醇至γ-cd與koh混合溶液內，在密閉容器中50℃條件下加熱甲醇(密閉容器整體加熱)，使甲醇蒸汽蒸發至γ-cd與koh混合體系內。反應6h時即開始有少量晶體產生，反應24h後，得到大量無色透明晶體，棄去上清液，3000rpm離心5min，用乙醇(10ml×3)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得可長期保存的第一階段cd-mof晶體(cd-mofi)，尺寸為40-500μm，如圖1和圖5，產率為76.3％。

實施例2

溶劑熱揮發法製備第二階段微米級cd-mof晶體

稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，超聲10分鐘使其充分溶解，0.45μm濾膜過濾。然後預加0.5ml甲醇至γ-cd與koh混合溶液內，在密閉容器中50℃條件下加熱甲醇(密閉容器整體加熱)，使甲醇蒸汽蒸發至γ-cd與koh混合體系內。反應6小時後，取出上 清液，按8mg/ml上清液的比例加入peg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得可長期保存的第二階段微米級cd-mof晶體(cd-mofii)，尺寸為1-10μm，如圖2、圖3、圖6和圖8，產率為85.1％。

實施例3

溶劑熱揮發法製備第二階段納米級cd-mof晶體

將163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，超聲10分鐘使其充分溶解，0.45μm濾膜過濾。然後預加0.5ml甲醇至γ-cd與koh混合溶液內，在密閉容器中50℃條件下加熱甲醇(密閉容器整體加熱)，使甲醇蒸汽蒸發至γ-cd與koh混合體系內。反應6小時後，取出上清液，加入等體積甲醇，再按8mg/ml上清液的比例加入peg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥1h，即得第二階段納米級cd-mof晶體(cd-mofnano)，尺寸為200-500nm，如圖4和圖7，產率為90.3％。

實施例4

溶劑熱法製備第二階段微米級cd-mof晶體

使用溶劑熱的方式，直接對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合體系進行加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，50℃水浴加熱20min後，取出溶液，再加入64mgpeg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段微米級cd-mof晶體(cd-mofii)，尺寸為1-10μm，如圖9，圖13，圖15和圖17，產率為87.0％。

實施例5

溶劑熱法製備第二階段微米級cd-mof晶體

使用溶劑熱的方式，直接對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合 體系進行加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，50℃水浴加熱20min後，取出溶液，再加入16mgpeg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段微米級cd-mof晶體(cd-mofii)，尺寸為1-10μm，如圖10和圖18，產率為58.3％。

實施例6

溶劑熱法製備第二階段微米級cd-mof晶體

使用溶劑熱的方式，直接對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合體系進行加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，50℃水浴加熱20min後，取出溶液，再加入64mgpeg2000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段微米級cd-mof晶體(cd-mofii)，尺寸為1-10μm，如圖11和19，產率為83.0％。

實施例7

溶劑熱法製備第二階段微米級cd-mof晶體

使用溶劑熱的方式，直接對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合體系進行加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，50℃水浴加熱20min後，取出溶液，再加入64mgpeg10000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段微米級cd-mof晶體(cd-mofii)，尺寸為1-10μm，如圖12和圖20，產率為87.4％。

實施例8

溶劑熱法製備第二階段納米級cd-mof晶體

使用溶劑熱的方式，直接對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合體系進行加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，50℃水浴加熱20min後，取出溶液，加入等體積的甲醇，再加入64mgpeg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段納米級cd-mof晶體(cd-mofnano)，尺寸為200-500nm，如圖14和圖16，產率為90.5％。

實施例9

微波法製備第二階段微米級cd-mof晶體

使用微波的方式，對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合體系進行微波加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，2450mhz的微波反應器，功率設置25w，溫度設置50℃，反應20min後，取出溶液，再加入64mgpeg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段微米級cd-mof晶體(cd-mofii)，尺寸為1-10μm，如圖21，圖22和圖24，產率為82.2％。

實施例10

微波法製備第二階段納米級cd-mof晶體

使用微波的方式，對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合體系進行微波加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，2450mhz的微波反應器，功率設置25w，溫度設置50℃，反應20min後，取出溶液，加入等體積的甲醇，再加入64mgpeg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段納米級cd-mof晶體(cd-mofnano)，尺寸為200-500nm，如圖10和圖23，產率為90.1％。

實施例11

超聲波法製備第二階段微米級cd-mof晶體

使用超聲波的方式，對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合體系進行超聲加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，用40khz的超聲波反應器，功率設置40w，溫度50℃，反應20min後取出上清液，再加入64mgpeg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段微米級cd-mof晶體(cd-mofii)，尺寸為1-10μm，如圖26，27和圖29，產率為79.7％。

實施例12

超聲波法快速合成納米級cd-mof晶體

使用超聲波的方式，對γ-環糊精與koh水溶液與一部分有機溶劑混合體系進行超聲加熱。稱取163.0mgγ-cd和56.0mgkoh混合物(γ-cd和koh摩爾比為0.125)溶解於5ml水中，預加3ml甲醇至混合溶液內，用40khz的超聲波反應器，功率設置40w，溫度50℃，反應20min後取出上清液，加入8ml甲醇，再加入64mgpeg20000，靜置半小時後，3000rpm離心5min，分別用乙醇(10ml×2)、二氯甲烷(10ml×2)洗滌，將所得晶體50℃真空乾燥12h，即得第二階段納米級cd-mof晶體(cd-mofnano)，尺寸為200-500nm，如圖28和圖30，產率為85.2％。

實施例13

第二階段微米級cd-mof晶體載布洛芬(ibu)的製備

稱取實施例2中製備好的cd-mofii乾燥粉末100.0mg，加入到2.5mlibu乙醇溶液(40mg·ml-1)中，37℃，150rpm搖床內孵育4d，3000rpm離心5min，用乙醇(3ml×3)洗滌，將所得晶體35℃真空乾燥12h，載藥率可以達到12.0％(w/w)，如圖為cd-mofii載ibu的紅外光譜圖。

實施例14

第二階段納米級cd-mof晶體載布洛芬(ibu)及其微球的製備

稱取實施例3中製備好的cd-mofnano乾燥粉末100.0mg，加入到2.5mlibu乙醇溶液(40mg·ml-1)中，37℃，150rpm搖床內孵育4d，3000rpm離心5min，用乙醇(3ml×3)洗滌，將所得晶體35℃真空乾燥12h，載藥率可以達到13.0％(w/w)。

稱取50mg載藥cd-mofnano，均勻分散在3ml丙酮溶液中，再加入450mg尤特奇rs100，超聲10min使之溶解，加入120mg硬脂酸鋁，超聲5min分散均勻。將含硬脂酸鋁的分散相，加入至液體石蠟中(已冰浴至10℃)，將上述混懸液於10℃冰水浴條件下，磁力攪拌30s(500rpm)，分散機分散(10000rpm，5min)，得s/o/o型乳液。將上述乳液置於磁力攪拌器上，500rpm攪拌條件下，由10℃緩慢升溫至35℃，再繼續攪拌3h(500rpm，35℃)，去除大部分丙酮。將上述液體轉移至50ml離心管中，離心(2000rpm，5min)，棄去液體石蠟(上層)；下層固體用30ml正己烷洗滌2次，2000rpm，5min離心。洗滌結束後，通風櫥中乾燥過夜，如圖32為cd-mofnano載ibu的紅外光譜圖，圖35表明載ibu微球在pbs7.4中有明顯的緩釋作用。

實施例15

第二階段微米級cd-mof晶體載蘭索拉唑(lpz)的製備

稱取實施例2中製備好的cd-mofii乾燥粉末200.0mg，加入到3.6mllpz乙醇溶液(14mg·ml-1)中，37℃，150rpm搖床內孵育4d，3000rpm離心5min，用乙醇(3ml×3)洗滌，將所得晶體35℃真空乾燥12h，載藥率可以達到9.4％(w/w)，如圖33為cd-mofii載lpz的紅外光譜圖。

實施例16

第二階段納米級cd-mof晶體載蘭索拉唑(lpz)及其微球的製備

稱取實施例3中製備好的cd-mofnano乾燥粉末200.0mg，加入到3.6mllpz乙醇溶液(14mg·ml-1)中，37℃，150rpm搖床內孵育4d，3000rpm離心5min，用乙醇(3ml×3)洗滌，將所得晶體35℃真空乾燥12h，載藥率可以達到1.6％(w/w)。

稱取50mg載藥cd-mofnano，均勻分散在3ml丙酮溶液中，再加入450mg尤特奇rs100，超聲10min使之溶解，加入120mg硬脂酸鋁，超聲5min分散均勻。將含硬脂酸鋁的分散相，加入至液體石蠟中(已冰浴至10℃)，將上述混懸液於10℃冰水浴條件下，磁力攪拌30s(500rpm)，分散機分散(10000rpm，5min)，得s/o/o型乳液。將上述乳液置於磁力攪拌器上，500rpm攪拌條件下，由10℃緩慢升溫至35℃，再繼續攪拌3h(500rpm，35℃)，去除大部分丙酮。將上述液體轉移至50ml離心管中，離心(2000rpm，5min)，棄去液體石蠟(上層)；下層固體用30ml正己烷洗滌2次，2000rpm，5min離心。洗滌結束後，通風櫥中乾燥過夜。如圖34為cd-mofnano載lpz的紅外光譜圖，而圖36表明載lpz微球在pbs7.4中有明顯緩釋作用。

實施例17

重複實施例4、9、11，仍能得到所需尺寸的cd-mofs晶體，不同點在於改變加熱時間，具體時間如下所示：

如上述實施例所述，本發明方法只需數分鐘至幾小時就能完成，具有快速、簡便、安全、產率高等優點。

上述實施例中製得的部分產品的尺寸及產率數據總結於下表。

*尺寸調節劑按8mg/ml上清液比例添加

在本發明提及的所有文獻都在本申請中引用作為參考，就如同每一篇文獻被單獨引用作為參考那樣。此外應理解，在閱讀了本發明的上述講授內容之後，本領域技術人員可以對本發明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落於本申請所附權利要求書所限定的範圍。