含有依碳酸氯替潑諾的眼用無菌混懸液及其製備方法
2023-05-27 02:48:36 3
專利名稱：：含有依碳酸氯替潑諾的眼用無菌混懸液及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有依碳酸氯替潑諾的眼用無菌混懸液，對依碳酸氯替潑諾和其他成分分別採用不同的滅菌方法製備而成。
背景技術：
：依碳酸氯替潑諾是一種新型皮質激素載體抗炎藥物，化學名為ll(3，17-二羥基-3-氧雄甾-1,4-二烯-17^甲酸氯甲酯17-(乙基碳酸酯)，在眼睛局部給予後，迅速穿透角膜進入前房，在進入血液循環後能迅速失活，使之保留了皮質甾類藥物較強的局部抗炎作用，卻無其他皮質類固醇類藥物的全身毒性。依碳酸氯替潑諾能與眼內的糖皮質激素受體結合，故可容易地穿透角膜，其作用強度大於地塞米松1.5倍，局部活性好，具有很高的治療指數，是既有效又安全的糖皮質激素。用於治療激素敏感型眼部炎症，治療和預防眼部細菌感染。眼用皮質類固醇激素用於治療眼瞼、球結膜、角膜和眼前段的炎症，如過敏性結膜炎、淺層點狀角膜炎、帶狀皰疹角膜、虹膜炎、睫狀體炎，減輕受感染結膜的紅腫和炎性症狀，也可用於治療慢性前葡萄膜炎、角膜化學損傷、輻射和熱灼傷和異物刺傷等。含依碳酸氯替潑諾眼用製劑主要的臨床應用是治療眼部表面的炎症，專利公開號為CN1897917A和CN101152191A中均使用了苯扎氯銨作為防腐劑。研究證明，苯扎氯銨作為眼用防腐劑具有一定的眼表損害。將Chang氏結膜細胞系浸入0.1%0.0001%的苯扎氯銨溶液10min後取出置於正常細胞培養環境，不同時間檢査細胞結構功能，結果0.1%005%的苯扎氯銨中，細胞立即溶解，0.01%濃度組細胞24小時內全部死亡，並顯示了凋亡特徵，0.005%,0.001%,0.0005%，0.0001%的苯扎氯銨明顯抑制細胞生長，調亡細胞數2472小時內與濃度成正相關。0.01%0.001%濃度組中結構正常的細胞，形態學檢查結果細胞本身和細胞核都變小，染色質密集。另有研究認為0.0013%0.0007%的苯扎氯銨體外可以使角膜細胞的活性下降50%，細胞內Ca^濃度上升70X,同時pH值明顯下降。取實驗動物的結膜和小梁行免疫組化檢查，結果苯扎氯銨組本身和以其為抑菌劑的噻嗎心胺滴眼液較之無抑菌劑組和控制組顯示明顯的毒性病理學變化(劉愛明，李偉，王本敏，《眼用製劑中抑菌劑的眼表損害》.《中國醫院藥學雜誌》2002年第22巻第6期，371373頁)。其次，眼用無菌混懸液的滅菌工藝對於產品的質量和穩定性至關重要，因為依碳酸氯替潑諾不溶於水，在混懸液中以結晶顆粒形式存在，不能通過0.22pm的除菌濾膜，溼熱滅菌能影響其晶型和穩定性，而在上述公開的專利中未提及依碳酸氯替潑諾的滅菌問題。
發明內容本發明含0.5%依碳酸氯替潑諾，選用對眼表毒性小的0.30.8%的三氯叔丁醇作為防腐劑，0.10.3%吐溫-80作為表面活性劑，0.10.5%的羥丙甲基纖維素作為助懸劑，0.030.08%依地酸二鈉作為金屬離子絡合劑，甘油和氯化鈉作為滲透壓調節劑。採用150160°C乾熱方法對依碳酸氯替潑諾進行滅菌，將羥丙甲基纖維素水溶液以11512rc溼熱方法滅菌，其他組分溶於水後以0.22|iun的除菌濾膜過濾除菌。本發明還可包含氨基糖甙類抗生素，優選0.3%妥布黴素。0.3%的妥布黴素在眼科臨床上應用廣泛，療效確切，安全性好。氯替潑諾與抗生素合用是為了預防眼部表面可能的細菌感染。妥布黴素對以下眼部感染細菌敏感葡萄球菌，包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌(凝固酶陽性葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌)和青黴素耐藥菌株；鏈球菌，包括某些A組P-溶血型鏈球菌株、非溶血性鏈球菌株、肺炎雙球菌；綠膿桿菌；大腸桿菌；肺炎克雷白氏桿菌；產氣腸桿菌；奇異變形桿菌；摩氏摩根菌；多數普通變形菌株；流感嗜血桿菌；埃及嗜血桿菌；結膜炎嗜血桿菌；醋酸鈣不動桿菌和奈瑟菌屬的某些菌株。製備含有妥布黴素和以上組分的混懸液，將妥布黴素溶於水，以0.22)Lim的除菌濾膜過濾除菌，調節pH值56.5，以0.22nm的除菌濾膜過濾除菌。將製得的混懸液測定沉降體積比和再懸性。沉降體積比測定方法用具塞量筒量取供試品50ml，密塞，用力振搖lmin，記下混懸液的開始高度Ho，靜置3小時，記下混懸液的最終高度H，計算沉降體積比二H/Ho。再懸性測定方法將沉降體積比檢查項下的樣品放置24小時後用力振搖，應均勻分散，無結塊現象。試驗結果見表1。試驗號13為不含妥布黴素的混懸液，試驗號46為含妥布黴素的混懸液。表1混懸液沉降體積比和再懸性測定結果tableseeoriginaldocumentpage4以上試驗說明本發明的沉降體積比均在0.9以上，說明分散性好；放置24小時後的再懸性好，說明製備的混懸液穩定性好。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步說明，但不應將此理解為本發明上述主題範圍近限於以下實施例。凡屬於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。實施例一依碳酸氯替潑諾5.0g妥布黴素3.0g甘油25.0g羥丙甲纖維素3.0g三氯叔丁醇5.0g吐溫-802.0g依地酸二鈉0.5g注射用水適量製成1000ml依碳酸氯替潑諾微粉化處理，150。C乾熱滅菌；羥丙甲纖維素加水溶漲，12rC滅菌20min，冷卻，備用；將妥布黴素、甘油、三氯叔丁醇、吐溫一80、依地酸二鈉溶於水，以0.22pm的除菌濾膜過濾除菌，加入羥丙甲纖維素加水溶液中，邊攪拌邊加入依碳酸氯替潑諾微晶，攪勻，調節pH值56。分裝。實施例二依碳酸氯替潑諾5.0g妥布黴素3.0g氯化鈉8.0g羥丙甲纖維素4.0g三氯叔丁醇3.0g吐溫-803.0g依地酸二鈉0.6g注射用水適量製成1000ml依碳酸氯替潑諾微粉化處理，16(TC乾熱滅菌；羥丙甲纖維素加水溶漲，115'C滅菌30min，冷卻，備用；將妥布黴素、氯化鈉、三氯叔丁醇、吐溫一80、依地酸二鈉溶於水，以0.22pm的除菌濾膜過濾除菌，加入羥丙甲纖維素加水溶液中，邊攪拌邊加入依碳酸氯替潑諾微晶，攪勻，調節pH值56。分裝。實施例三依碳酸氯替潑諾5.0g甘油13g氯化鈉4g羥丙甲纖維素2g三氯叔丁醇0.6g吐溫-80l.Og依地酸二鈉0.3g注射用水適量製成訓0ml依碳酸氯替潑諾微粉化處理，16(TC乾熱滅菌；羥丙甲纖維素加水溶漲，12rC滅菌20min，冷卻，備用；將甘油、氯化鈉、三氯叔丁醇、吐溫一80、依地酸二鈉溶於水，以0.22pm的除菌濾膜過濾除菌，加入羥丙甲纖維素加水溶液中，邊攪拌邊加入依碳酸氯替潑諾微晶，攪勻，調節pH值56.5。分裝。權利要求1、一種含有依碳酸氯替潑諾的眼用無菌混懸液，對依碳酸氯替潑諾和其他成分分別採用不同的滅菌方法製備而成。2、依照權利要求1所述的眼用無菌混懸液，含有0.5%依碳酸氯替潑諾微晶顆粒。3、依照權利要求1所述的眼用無菌混懸液，其防腐劑為三氯叔丁醇，用量為0.3%0.8%。4、依照權利要求1所述的眼用無菌混懸液，含有0.1。％0.3%吐溫-80作為表面活性劑，0.1%0.5%的羥丙甲基纖維素作為助懸齊!]，0.03%0.08%依地酸二鈉作為金屬離子絡合劑，甘油和氯化鈉作為滲透壓調節劑。5、依照權利要求1所述的眼用無菌混懸液，採用15016(TC乾熱方法對依碳酸氯替潑諾進行滅菌，將羥丙甲基纖維素水溶液以U512rC溼熱方法滅菌，其他組分溶於水後以0.22(am的除菌濾膜過濾除菌。6、依照權利要求l所述的眼用無菌混懸液，本發明除含有上述組分外，還可含有0.3%的妥布黴素。製備含有妥布黴素和上述組分的混懸液時，將妥布黴素水溶液以0.22(^Ti的除菌濾膜過濾除菌，與其他經滅菌的組分混合，調節混懸液pH值56.5。全文摘要本發明是一種含有依碳酸氯替潑諾的眼用無菌混懸液，含有0.5％依碳酸氯替潑諾微晶顆粒，選用0.3％～0.8％三氯叔丁醇作為防腐劑，0.1％～0.3％吐溫-80作為表面活性劑，0.1％～0.5％的羥丙甲基纖維素作為助懸劑，0.03％～0.08％依地酸二鈉作為金屬離子絡合劑，甘油和氯化鈉作為滲透壓調節劑。對依碳酸氯替潑諾和其他成分分別採用不同的滅菌方法製備而成。本發明除含有上述組分外，還可含有0.3％的妥布黴素。文檔編號A61K31/56GK101416940SQ20081023820公開日2009年4月29日申請日期2008年12月10日優先權日2008年12月10日發明者晶馬申請人:晶馬