一種治療肝纖維化疾病的中藥複方製劑及其製備方法
2023-06-10 04:00:46
專利名稱：一種治療肝纖維化疾病的中藥複方製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療肝纖維化疾病的中藥複方製劑，包括該中藥製劑的組方及其製備方法。
目前，投入臨床使用或試用的藥物，像激素(皮質類固醇)、馬洛替酯(malotilate，二異丙基-1，3-二乙硫基-2-丙二酸鹽)、r-幹擾素(Gamma-lnterferon，Lfn-r)、秋水仙鹼(colchicine)等，一是毒副反應大，二是價格高昂、療效欠確切。轉而開發相應的抗肝纖維化中藥製劑勢在必行，其中既有傳統方藥，如桂枝茯苓丸等，也有新創複方，如複方鱉甲軟肝片；既有單味藥製劑，如丹參注射液等，也有有效成分和組分，如白芍總苷、莪朮呋喃酮、漢防已甲素等，上述中藥抗肝纖維化的研究，存在著如下問題1、末能顧及中醫藥自身特點，完全套用和照搬某些現代研究方法，從而未能有效地對傳統醫藥加以發掘；2、缺乏嚴密的科研設計，影響了結果的可信度；3、不能有效地消化、吸收；4、未能嚴格按照新藥審批辦法規定的技術要求進行開發研究，致使研究無法深入和商品化。
一種治療肝纖維化疾病的中藥複方製劑，它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作為活性成分，其組成為
丹參416-936g 黃芪277-624g 五味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女貞子277-624g田基黃277-624g墨旱蓮138-312g甘草138-312g上述的中藥組成中最佳的原料重量配比為丹參520-749g 黃芪346-499g 味子346-499g赤芍346-499g 白芍173-250g 女貞子346-499g田基黃346-499g 墨旱蓮173-250g甘草173-250g上述中藥製劑，可以是顆粒劑、膠囊劑、片劑、口服液、糖漿劑、丸劑或散劑等任何一種藥典中收載的劑型，中藥製劑的製備也可以參照常規中藥製劑的方法進行，但是了為提高藥效，減少服藥量，本發明的中藥複方製劑採用下述製備方法。
將上述中藥製成本發明的複方中藥製劑的製備方法為(1)稱取下列中藥作原料丹參416-936g 黃芪277-624g 味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女貞子277-624g田基黃277-624g 墨旱蓮138-312g甘草138-312g(2)將上述各中藥原料粗粉混合成一種或多種組合體，用醇和水或水加熱回流或滲漉，得到一種或多種提取液作為活性成分I-VIII。
(3)將上述活性成分直接或多活性成分混合均勻，並製成所需劑型。黃芪補氣力專，丹參活血效宏，二者共遣為君，齊奏扶正活血之功。女貞子補中兼清，墨旱蓮兼有涼血止血之功，共助扶正專入肝腎之功。五味子益氣生津，補虛明目，強陰澀精，與墨旱蓮、女貞子共為臣藥。白芍有斂陰益營之功，赤芍有散邪行血之效，一清一補，共為臣藥。佐以田基黃清熱解毒，利溼退黃。諸藥最後使以生甘草，取其益氣補中，清熱解毒，緩急止痛，調和藥性之功。諸藥共奏益氣養陰，活血柔肝之功效。在步驟(2)中熱回流次數二次，熱回流液體是40-80％的乙醇溶液，熱回流時間為每次1小時，溶劑量每次為6倍量；最優選的熱回流液體為80％的乙醇溶液。
在步驟(2)中加熱回流次數為3次，熱回流液為水，熱回流時間為每次2小時，溶劑量每次8倍量。
本發明主要藥效學試驗為以該複方製劑14.0、7.0、3.5g生藥/kg體重灌胃給藥，結果表明該複方製劑具有對複合因素所致大鼠慢性肝纖維化的影響方面，該複方製劑對複合因素所致大鼠慢性肝纖維化有明顯的治療作用，可使大鼠血清轉氨酶降低，總蛋白和白蛋白升高，減少肝膠原蛋白含量，肝組織病理損傷程度明顯輕於模型對照組。該複方製劑對BCG(卡介苗)加LPS(脂多糖)誘發的小鼠免疫性肝損傷有明顯的保護作用，對環磷醯胺所致小鼠非特異性免疫、特異性免疫(細胞免疫和體液免疫)功能下降有明顯的調節作用，提高小鼠網狀內皮系統吞噬功能、淋巴細胞的染色率和空斑溶血值。表明該複方製劑具有一定的增強免疫的作用。
動物急性毒性試驗為該複方製劑以動物能耐受的最大給藥量一日內連續三次灌胃小鼠20隻，雌雄各半，連續觀察7天，未發生死亡。最大給藥量為315.0g生藥/kg，相當於臨床用量的236.8倍，為臨床安全用藥提供參考。
動物長期毒性試驗分別給大鼠灌胃給予該複方製劑66.8、33.4、16.7g生藥/kg/d，(相當於人臨床用藥劑量的50.0、25.0和12.5倍)連續26周，停藥後觀察2周，對大鼠一般情況、活動等無明顯影響，高、中劑量組雄性大鼠體重增長明顯緩慢，雌性大鼠高劑量組明顯；血清ALT、AST、Grea明顯降低，但10項生化指標及外周血象均在正常範圍內波動；臟器指數與對照組相比無明顯差異，對大鼠主要臟器無明顯的病理改變。
(3)、按上述重量配比稱取女貞子、五味子、墨旱蓮加6倍量80％乙醇溶液，加熱回流提取2次，加熱回流時間1小時，合併提取液，回收乙醇，備用。
(4)、將上述提取液合併，噴霧乾燥成細粉，制粒，裝入複合膜包裝袋中，每袋8g，即得到本發明所得顆劑a，每1克顆粒相當於生藥材約3.3克.
實施例二為本發明中藥顆粒b的製備(1)、按下列重量配比稱取各組分丹參416g 黃芪277g 五味子277g
赤芍277g白芍138g女貞子277g田基黃277g 墨旱蓮138g 甘草138g(2)、按上述重量配比稱取丹參、黃芪、赤芍、白芍、田基黃、甘草，女貞子、五味子、墨旱蓮每次加8倍量的水回流提取3次，每次2小時，合併提取液，備用。
(3)、將上述提取液，噴霧乾燥成細粉，制粒，裝入複合膜包裝袋中，每袋12g，即得到本發明所得顆劑b，每1克顆粒相當於生藥材約2.2克。
實施例三為本發明中藥顆粒c的製備(1)按下列重量配比稱取各組分丹參833g 黃芪556g 五味子556g赤芍556g 白芍278g 女貞子556g田基黃556g墨旱蓮278g甘草278g(2)、按上述重量配比稱取丹參、赤芍、白芍、田基黃、甘草，加水回流提取3次，第一次2小時，第二、三次各1次，溶劑量分別為8、6、6倍量，合併提取液，備用。
(3)、按上述重量配比稱取女貞子、五味子、墨旱蓮加60％乙醇溶液，加熱回流提取2次，加熱回流時間為每次2小時，溶劑量為第一次8倍量，第二次6倍量，合併提取液，回收乙醇，備用。
(4)、將上述提取液合併，噴霧乾燥成細粉，制粒，裝入複合膜包裝袋中，每袋6g，即得到本發明所得顆劑c，每1克顆粒相當於生藥材約4.4克。
實施例四為本發明中藥顆粒d的製備(1)按下列重量配比稱取各組分丹參500g黃芪333g 五味子333g赤芍333g白芍167g 女貞子333g田基黃333g 墨旱蓮167g 甘草167g(2)、按上述重量配比稱取丹參、赤芍、白芍、甘草，每次加10倍量的水回流提取2次，每次2小時，合併提取液，備用。
(3)、按上述重量配比稱取黃芪、女貞子、五味子、田基黃、墨旱蓮加40％乙醇溶液，加熱回流提取2次，加熱回流時間為每次2小時，溶劑量為第一次10倍量，第二次6倍量合併提取液，回收乙醇，備用。
(4)、將上述提取液合併，噴霧乾燥成細粉，制粒，裝入複合膜包裝袋中，每袋10g，即得到本發明所得顆劑d，每1克顆粒相當於生藥材約2.67克。
實施例五為本發明中藥顆粒e的製備(1)按下列重量配比稱取各組分丹參714g 黃芪476g 味子476g赤芍476g 白芍238g 女貞子476g田基黃476g墨旱蓮238g 甘草238g(2)、按上述重量配比稱取丹參、黃芪、赤芍、白芍、田基黃、甘草、墨旱蓮每次加8倍量的水回流提取2次，每次2小時，合併提取液，備用。
(3)、按上述重量配比稱取女貞子、五味子分別置滲漉桶中，加70％乙醇溶液，浸泡24小時，用70％乙醇溶液滲漉，收集5倍量的滲漉液，回收乙醇，備用。
(4)、將上述提取液合併，噴霧乾燥成細粉，制粒，裝入複合膜包裝袋中，每袋7g，即得到本發明所得顆劑e，每1克顆粒相當於生藥材約3.8克。
實施例六為本發明中藥複方膠囊劑的製備按實施例一所述的方法，但所得藥粉按常規中藥膠囊劑的製備方法製成膠囊劑，裝入0號膠囊，每粒0.35克，每1克藥粉相當於生藥材約10克實施例七為本發明中藥複方糖漿劑的製備按實施例一所述的方法，但所得藥粉按常規中藥糖漿劑的製備方法製成糖漿劑，每瓶150ml，約含藥粉7.5克，每1克藥粉相當於生藥材約10克實施例八為本發明中藥複方丸劑的製備按實施例一所述的方法，但所得藥粉按常規中藥丸劑的製備方法製成丸劑，每粒含藥粉0.3克，每1克藥粉相當於生藥材約10克。
權利要求
1.一種治療肝纖維化疾病的中藥複方製劑，其特徵在於它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作為活性成分組成的丹參416-936g黃芪277-624g 五味子277-624g赤芍277-624g白芍138-312g 女貞子277-624g田基黃277-624g 墨旱蓮138-312g 甘草138-312g。
2.根據權利要求1所述的中藥複方製劑，其特徵在於其組成為丹參520-749g 黃芪346-499g 味子346-499g赤芍346-499g 白芍173-250g 女貞子346-499g田基黃346-499g 墨旱蓮173-250g 甘草173-250g。
3.根據權利要求1或者所述的中藥複方製劑，其特徵在於其組成為丹參624g 黃芪416g 味子416g赤芍416g 白芍208g 女貞子416g田基黃416g墨旱蓮208g甘草208g。
4.一種治療肝纖維化疾病的中藥複方製劑的製備方法(1)稱取下列中藥作為原料丹參416-936g 黃芪277-624g 味子277-624g赤芍277-624g 白芍138-312g 女貞子277-624g田基黃277-624g墨旱蓮138-312g甘草138-312g；(2)將上述各中藥原料粗粉混合成一種或多種組合體，用醇和水或水加熱回流或滲漉，得到一種或多種提取液作為活性成分I-VIII；(3)將上述活性成分直接或多活性成分混合均勻製成所需劑型。
5.根據權利要求4所述製備方法，其步驟(2)中熱回流次數2次，熱回流液體是40-80％的乙醇溶液，熱回流時間為第一次1-3小時，第二次1-3小時，溶劑量為每次為5-10倍量。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其步驟(2)中加熱回流次數為3次，熱回流液為水，熱回流時間為第一次1-3小時，第二次1-3小時，第三次1-3小時，溶劑量每次6-10倍。
7.根據權利要求5所述的製備方法，其步驟(2)中熱回流液體為80％的乙醇溶液，熱回流時間為每次1小時，溶劑量每次為6倍量。
8.根據權利要求5所述的製備方法，其步驟(2)中水熱回流時間為每次2小時，溶劑量為每次8倍量。
全文摘要
本發明公開了一種治療肝纖維化疾病的中藥複方製劑，包括該中藥製劑的組方及其製備方法。它是由下列原料或者是下列原料的醇和水或水的提取物作為活性成分組成為丹參416－936g，黃芪277－624g，五味子277－624g，赤芍277－624g，白芍138－312g，女貞子277－624g，田基黃277－624g，墨旱蓮138－312g，甘草138－312g。將上述各中藥原料粗粉混合成一種或多種組合體，用醇和水或水加熱回流或滲漉，得到一種或多種提取液作為活性成分I－VIII，將上述活性成分直接或多活性成分混合均勻，並製成所需劑型。
文檔編號A61P1/16GK1470271SQ0313191
公開日2004年1月28日 申請日期2003年6月18日 優先權日2003年6月18日
發明者李旭東, 戴軍平, 王東, 黃淑萍, 王金祥 申請人:江蘇揚子江藥業集團有限公司