作為抗癌藥的二取代吡啶衍生物的製作方法

2023-06-09 22:16:01 1

專利名稱：作為抗癌藥的二取代吡啶衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種雜環化合物。
背景技術：
自從1940年代氮芥在世界上第一次臨床應用作為抗癌劑以來，已經研製出了很多抗癌藥。實際上，例如抗代謝藥例如5-氟尿嘧啶，抗腫瘤抗生素例如阿黴素，鉬絡合物例如順鉬和來源於植物的制癌劑例如長春地辛已經應用於臨床。然而，由於它們對於正常細胞也有毒性，這些制癌劑大多數具有顯著的副作用，例如消化性障礙、骨髓抑制和脫髮。由於這些副作用，限制了它們的應用範圍。此外，在大多數情況下它們本身的治療效果也是局部且短暫的。已經在研製新的制癌劑來取代這些藥物；然而，至今還未得到滿意的結果。專利文獻1，2，3和4披露了一些種類的化合物，分別具有纖維抑制作用、抗腫瘤作用和STAT3/5激活抑制作用。然而，人們並未知曉本發明的這些特定化合物是否具有抗腫瘤效果。引用列表專利文獻[專利文獻l]W0/2006/014012[專利文獻2]TO/2007/066784[專利文獻3]TO/2008/044667[專利文獻4]W0/2009/0578ll

發明內容
技術問題因此，本發明的目的是提供一種化合物，其具有抗腫瘤效果，同時副作用較小，安全性良好。解決問題的手段本發明人為達到上述目的進行了深入的研究。結果，他們發現，由下列通式⑴所示的化合物或其鹽具有優良的抗增殖活性，同時副作用較小，安全性良好，因此它們可以用作藥物來治療或預防各種癌症類型。癌症的例子包括與性類固醇激素相關的癌症(例如，前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮癌、睪丸癌)和實體癌(例如，肺癌、結腸癌、膀胱癌、甲狀腺癌、食管癌、肝癌)。基於這一發現完成了本發明。更具體地，本發明提供一種如下列項所示的雜環化合物第I項.如下列通式(I)所示的化合物或其鹽；[式I]
權利要求
1.下列通式(I)所示的化合物或其鹽； [式I]
2.根據權利要求I的化合物或其鹽， 其中 R1是苯基、吡啶基、苯並噻唑基或噻唑基，其各自被一個或多個取代基任選取代， 局部結構式 是下式
3.根據權利要求2的化合物或其鹽； 其中 R1是下式
4.根據權利要求3的化合物或其鹽；其中 R2是 (i)可以被選自下列的一個或多個取代基取代的苯基滷素、氰基、硝基、亞甲二氧基、亞三甲基、亞四甲基、吡咯基、低級烷基羰基、低級烷基磺醯基、可以被一個或多個滷素取代的低級烷基、可以被一個或多個齒素取代的低級烷氧基、低級環烷基、低級烷氧基低級烷基、低級烯基、羥基低級烯基、低級烷氧基低級烯基、羥基低級烷基、可以被一個或多個低級燒基取代的氣基、和輕基低級燒氧基， ( )萘基， (iii)吡啶基，其可以被選自下列的一個或多個取代基取代滷素、可以被一個或多個齒素取代的低級燒基、和低級燒氧基， (iv)可以被一個或多個滷素取代的苯並噁唑基， (v)可以被一個或多個低級烷基取代的苯並噻唑基或 (vi)喹啉基。
5.根據權利要求4的化合物或其鹽； 其中 G 是-NH-G2-、-N (低級燒基)-CH2-G2-或-CH2-G2-, 其中所述G的G2與R2相連， G2-R2是亞苯基-G3-R2、亞苯基-G4-0-R2、亞苯基-G5-NH-R2、亞苯基-G6-N (低級烷基)-R2或喹啉二基-O-R2，其中所述亞苯基-G3-R2、亞苯基-G4-O-R2、亞苯基-G5-NH-R2和亞苯基-G6-N (低級烷基)-R2的亞苯基被選自滷素和低級烷基的一個或多個取代基任選取代。
6.根據權利要求4的化合物或其鹽，其中通式(I)的G是亞甲基。
7.根據權利要求I的化合物或其鹽，其選自 (2E) -3- [4- ({5- [ (4-甲氧基節基)氧基]卩比唳-2-基}氧基)-3，5- 二甲基苯基]-l-(4-{4-[ (IE)-3-(4-甲基苯氧基)丙-I-烯-I-基]苄基}哌嗪_1_基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-1-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)_1，4-二氮雜環庚-I-基]丙-2-烯-I-酮， 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-氯-5-甲基 _4_[ (5-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡P ~2~基)氧基]苯基}丙-2-烯酸基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙氧基}節臆，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-乙氧基苯氧基)乙氧基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]-吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-[4-(4-{2-[4-( 二甲基氨基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-{3-氯-5-甲基-4-[(5-{[4-(丙烷-2-基)苄基]氧基}吡啶_2_基)氧基]苯基}-I-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮， (E)-I-[4-(4-{2-[(4-氯苄基)氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]-3-(3,5-二甲基-4-{[5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-乙烯基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I- [ (3S) -4- {4- [2- (4-氟苯氧基)乙基]-苄基} -3-甲基哌嗪_1_基]丙_2_烯-I-酮，4-{[ (6-{4-[ (E)-3-(2-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]節基}-1，2，5-氧雜二氮雜環庚-5-基)-3-氧代丙-I-烯-I-基]-2，6-二甲基苯氧基}吡啶-3-基)氧基]甲基}苄腈， (2E) -3- [4- ({5- [ (4-氟節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)-3,5- 二甲基苯基]-I-(4-{3-甲基-4-[(IE)-3-(4-甲基苯氧基)丙-I-烯-I-基]苄基}哌嗪_1_基) 丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-2-甲基-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(3-氟-4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(3-氟-4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]節基}哌嗪-I-基)丙_2_烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]節基}哌嗪-1-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]節基}哌嗪-I-基)丙_2_烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]吡啶_2_基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-(3-氯-5-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶_2_基]氧基}苯基)-1-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氟節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]節基}哌嗪-1-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(2-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]節基}哌嗪-I-基)丙_2_烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]節基}哌嗪-I-基)丙_2_烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氟節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氟節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[4-({5-[ (2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_3_甲氧基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E) -3- [3-氯-4- ({5- [ (3-氯-2-氟節基)氧基]批唳~2~基}氧基)-5-甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E) -3- [3-氯-4- ({5- [ (2，3- 二氟節基)氧基]批唳~2~基}氧基)-5-甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[4-({5-[ (2-氯節基)氧基]批卩定-2-基}氧基)_3_甲基苯基]-I-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)丙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， [6- ({5-[ (2，3- 二氟節基)氧基]卩比唳~2~基}氧基)萘-2-基][4- (4- {2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]甲酮， 4-{[(6-{4-[ (E)-3-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]苄基}哌嗪_1_基)_3_氧代丙-1-烯-1-基]-2, 6- 二甲基苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆， 4-({[6-(2_ 氟-4-{(E)-3-氧代-3-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙_1-烯_1-基}苯氧基)批唳-3-基]氧基}甲基)節臆， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)_1_ (4-{4-[2-(3-乙氧基苯氧基)乙基]節基}哌嗪-1-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E) -3- [4- ({5- [ (4-甲氧基節基)氧基]卩比唳-2-基}氧基)-3, 5- 二甲基苯基]-I-(4-{2-甲基-4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮，4- {[ (6- {2-氯-6-甲基-4- [ (E) -3-氧代-3- {4- [4- (2- {[5_ (三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)節基]哌嗪-I-基}丙-I-烯-I-基]苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}苄腈， 4- {[ (6- {4- [ (E) -3- (4- {4- [2- (4-氯苯氧基)乙基]_3_ 氟苄基}哌嗪-I-基)_3_ 氧代丙_1_烯_1_基]_2，6-二甲基苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆， 4-({[6-(4-{(E)-3-[4-(2-氟-4-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基} _2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苄月青， 4- {[ (6- {2-氯-4- [ (E) -3- (4- {4- [3- (4-氟苯氧基)丙基]苄基}哌嗪 _1_ 基)_3_ 氧 代丙_1_烯_1_基]_6_甲基苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆， 4-{[(6-{2-氯-6-甲基-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-甲基苯氧基)丙基]苄基}哌嗪_1_基)_3_氧代丙-I-烯-I-基]苯氧基}批唳-3-基)氧基]甲基}節臆， 4-({[6-(2_ 氯-4-{(E)-3-[4-(3-氟-4-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯氧基]甲基}苄基)哌嗪-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基}-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苄腈，4-{[(6-{2-氯-4-[(E)-3-(4-{3-氟 _4-[(4_ 氟苯氧基)甲基]苄基}哌嗪-I-基)-3_氧代丙-I-烯-I-基]-6-甲基苯氧基}吡啶-3-基)氧基]甲基}苄腈，4-({[6-(2，6-二甲基-4-{(E)-3-氧代-3-[4-(4-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯氧基]甲基}節基)哌嗪_1_基]丙_1_烯_1_基}苯氧基)批唳_3_基]氧基}甲基)節臆，(E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-[4-(4-{[4-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，4- ({[6- (4- {(IE) -3- [4- (4- {(IE) -3- [ (5-溴吡啶-2-基)氧基]丙-I-烯-I-基}苄基)哌嗪-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基}-2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)節臆， 4-({[6-(2-氯-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]乙基}苄基)哌嗪_1_基]_3_氧代丙-I-烯-I-基}苯氧基)批唳-3-基]氧基}甲基)節臆， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{[2-(4-甲氧基苯氧基)喹啉-6-基]甲基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮，(E) -3- {3-氯-5-甲基-4- [ (5- {[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-2-基)氧基]苯基}-I-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， 4-{[(6-{4-[(E)-3-{4-[4-(4-氯苯氧基)苄基]哌嗪-I-基}_3_ 氧代丙-1-烯-1-基]-2, 6- 二甲基苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-2-甲基-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丁-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丁-2-烯-I-酮， (E)-I- (4- {4- [2- (4-氟苯氧基)丙基]苄基}哌嗪-I-基)-3- [4- ({5- [ (4-甲氧基苄基)氧基]批唳~2~基}氧基)-3, 5- 二甲基苯基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丁-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)-2-甲基丁-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氟節基)氧基]卩比卩定-2-基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-I-[4-(4-氯苄基)哌嗪-I-基]-3-[3-氯-4-({5-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)-5-甲基苯基]丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，和 (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-l-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮。
8.根據權利要求I的化合物，其選自 (2E) -3- [4- ({5- [ (4-甲氧基節基)氧基]卩比唳-2-基}氧基)-3，5- 二甲基苯基]-l-(4-{4-[ (IE)-3-(4-甲基苯氧基)丙-I-烯-I-基]苄基}哌嗪_1_基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-1-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)_1，4-二氮雜環庚-I-基]丙-2-烯-I-酮， 4-{2-[4-({4-[(E)-3-{3-氯-5-甲基 _4_[ (5-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡P ~2~基)氧基]苯基}丙-2-烯酸基]哌嗪-1-基}甲基)苯基]乙氧基}節臆，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-乙氧基苯氧基)乙氧基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]-吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-[4-(4-{2-[4-( 二甲基氨基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-{3-氯-5-甲基-4-[(5-{[4-(丙烷-2-基)苄基]氧基}吡啶_2_基)氧基]苯基}-I-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮， (E)-I-[4-(4-{2-[(4-氯苄基)氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]-3-(3,5-二甲基-4-{[5-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)丙-2-烯-I-酮， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-乙烯基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I- [ (3S) -4- {4- [2- (4-氟苯氧基)乙基]-苄基} -3-甲基哌嗪_1_基]丙_2_烯-I-酮，4-{[ (6-{4-[ (E)-3-(2-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]節基}-1，2，5-氧雜二氮雜環庚-5-基)-3-氧代丙-I-烯-I-基]-2，6-二甲基苯氧基}吡啶-3-基)氧基]甲基}苄腈， (2E) -3- [4- ({5- [ (4-氟節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)-3,5- 二甲基苯基]-I-(4-{3-甲基-4-[(IE)-3-(4-甲基苯氧基)丙-I-烯-I-基]苄基}哌嗪_1_基)丙-2-烯-I-酮，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-2-甲基-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(3-氟-4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(3-氟-4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯 基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I- [4- (4- {2- [4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-l-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(6-氯吡啶-3-基)甲氧基]吡啶_2_基}氧基)_5_甲基苯基]-I- [4- (4- {2- [4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-(3-氯-5-甲基-4-{[5-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-I- [4- (4- {2- [4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氟節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(2-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氟節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氟節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I- [4- (4- {2- [4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[4-({5-[ (2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_3_甲氧基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，(E) -3- [3-氯-4- ({5- [ (3-氯-2-氟節基)氧基]批唳~2~基}氧基)-5-甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E) -3- [3-氯-4- ({5- [ (2，3- 二氟節基)氧基]批唳~2~基}氧基)-5-甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[4-({5-[ (2-氯節基)氧基]批卩定-2-基}氧基)_3_甲基苯基]-I- [4- (4- {2- [4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)丙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， [6- ({5-[ (2，3- 二氟節基)氧基]卩比唳~2~基}氧基)萘-2-基][4- (4- {2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]甲酮的鹽酸化物， 4-{[(6-{4-[ (E)-3-(4-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙基]苄基}哌嗪_1_基)_3_氧代丙-1-烯-1-基]-2，6- 二甲基苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆的鹽酸化物，4-({[6-(2_ 氟-4-{(E)-3-氧代-3-[4-(4-{2-[4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-I-烯-I-基}苯氧基)卩比唳-3-基]氧基}甲基)節臆的鹽酸化物， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-(4-{4-[2-(3-乙氧基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-I- [4- (4- {2- [4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-5-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-I-[4- (4- {2- [4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I- [4- (4- {2- [4-(丙烷-2-基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E) -3- [4- ({5- [ (4-甲氧基節基)氧基]卩比唳-2-基}氧基)-3, 5- 二甲基苯基]-I-(4-{2-甲基-4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， 4- {[ (6- {2-氯-6-甲基-4- [ (E) -3-氧代-3- {4- [4- (2- {[5_ (三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙基)節基]哌嗪-I-基}丙-I-烯-I-基]苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}苄腈的鹽酸化物， 4- {[ (6- {4- [ (E) -3- (4- {4- [2- (4-氯苯氧基)乙基]_3_ 氟苄基}哌嗪-I-基)_3_ 氧代丙_1_烯_1_基]_2，6- 二甲基苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆的鹽酸化物， 4-({[6-(4-{伍)-3-[4-(2-氟-4-{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙基}苄基)哌嗪-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基} _2，6-二甲基苯氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苄腈的鹽酸化物， 4- {[ (6- {2-氯-4- [ (E) -3- (4- {4- [3- (4-氟苯氧基)丙基]苄基}哌嗪 _1_ 基)_3_ 氧代丙_1_烯_1_基]_6_甲基苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆的鹽酸化物， 4-{[(6-{2-氯-6-甲基-4-[(E)-3-(4-{4-[3-(4-甲基苯氧基)丙基]苄基}哌嗪_1_基)_3_氧代丙-I-烯-I-基]苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆的鹽酸化物， 4-({[6-(2_ 氯-4-{(E)-3-[4-(3-氟-4-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯氧基]甲基}苄基)哌嗪-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基}-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苄腈的鹽酸化物， 4-{[(6-{2-氯-4-[(E)-3-(4-{3-氟 _4-[(4_ 氟苯氧基)甲基]苄基}哌嗪-I-基)-3_氧代丙-I-烯-I-基]-6-甲基苯氧基}吡啶-3-基)氧基]甲基}苄腈的鹽酸化物， 4-({[6-(2，6-二甲基-4-{(E)-3-氧代-3-[4-(4-{[4-(丙烷-2-基氧基)苯氧基]甲基}節基)哌嗪_1_基]丙_1_烯_1_基}苯氧基)批唳_3_基]氧基}甲基)節臆的鹽酸化物， (E)-3-(3，5-二甲基-4-{[5-(l，3-噻唑-4-基甲氧基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-1-[4-(4-{[4-(丙烷-2-基)苯氧基]甲基}苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，4- ({[6- (4- {(IE) -3- [4- (4- {(IE) -3- [ (5-溴吡啶-2-基)氧基]丙-I-烯-I-基}苄基)哌嗪-I-基]-3-氧代丙-I-烯-I-基}-2-氯-6-甲基苯氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)苄腈的鹽酸化物， 4-({[6-(2-氯-4-{(E)-3-[4-(4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基]乙基}苄基)哌嗪_1_基]_3_氧代丙-I-烯-I-基}苯氧基)卩比唳-3-基]氧基}甲基)節臆的二鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(2-氯節基)氧基]批卩定~2~基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{[2-(4-甲氧基苯氧基)喹啉-6-基]甲基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E) -3- {3-氯-5-甲基-4- [ (5- {[4-(三氟甲基)苄基]氧基}吡啶-2-基)氧基]苯基}-I-(4-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， 4-{[(6-{4-[(E)-3-{4-[4-(4-氯苯氧基)苄基]哌嗪-I-基}_3_ 氧代丙-I-烯-I-基]-2，6-二甲基苯氧基}卩比唳-3-基)氧基]甲基}節臆的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-2-甲基-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丁-2-烯-I-酮的氫溴酸化物， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丁-2-烯-I-酮的氫溴酸化物， (E)-I- (4- {4- [2- (4-氟苯氧基)丙基]苄基}哌嗪-I-基)-3- [4- ({5- [ (4-甲氧基苄基)氧基]批唳~2~基}氧基)-3，5- 二甲基苯基]丙-2-烯-I-酮的氫溴酸化物， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丁-2-烯-I-酮的草酸鹽， (E)-3-[3-氯-5-甲基-4-({5-[(4-甲基苄基)氧基]吡啶_2_基}氧基)苯基]-I-(4- {4- [2- (4-氟苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)-2-甲基丁 -2-烯-I-酮的草酸鹽， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氟節基)氧基]卩比卩定-2-基}氧基)苯基]-I-(4-{4-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-I-[4-(4-氯苄基)哌嗪-I-基]-3-[3-氯-4-({5-[2-(4-氯苯基)乙氧基]吡啶-2-基}氧基)-5-甲基苯基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-(4-{4-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]苄基}哌嗪-I-基)丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物， (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氟苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物，和 (E)-3-[3-氯-4-({5-[(4-氯苄基)氧基]吡啶-2-基}氧基)_5_甲基苯基]-I-[4-(4-甲基苄基)哌嗪-I-基]丙-2-烯-I-酮的鹽酸化物。
9.一種藥物組合物，包含根據權利要求I的如通式(I)所示的化合物或其鹽，和藥理學可接受的載體。
10.根據權利要求9的藥物組合物，用於預防和/或治療癌症。
11.根據權利要求I的如通式(I)所示的化合物或其鹽用於藥物組合物。
12.根據權利要求I的如通式(I)所示的化合物或其鹽作為藥物組合物的應用。
13.根據權利要求I的如通式(I)所示的化合物或其鹽用於生產藥物組合物的應用。
14.一種預防和/或治療癌症的方法，包括將根據權利要求I的如通式(I)所示的化合物或其鹽施用於患者。
全文摘要
本發明提供具有優良的抗腫瘤效果的新化合物。本發明的化合物如下例通式(1)所示其中R1和R2是芳基等；A是低級亞烷基；環X是任選取代的亞芳基；E是鍵或低級亞烯基；環Y是任選取代的包含一個或多個氮原子的亞雜環烷基，其中一個氮原子與相鄰的羰基相連；G是-NH-G2-、-N(低級烷基)-G2-、-NH-CH2-G2-、-N(低級烷基)-CH2-G2-或-CH2-G2-，[其中G2與R2相連，G2-R2是鍵-R2、亞苯基-G3-R2、亞苯基-G4-O-R2、亞苯基-G5-NH-R2、亞苯基-G6-N(低級烷基)-R2或喹啉二基-O-R2，所述包含亞苯基的基團的亞苯基被一個或多個取代基任選取代；G3-R2是-O-低級亞烷基-R2等；G4-O-是低級亞烷基-O-等；G5是低級亞烷基；G6是低級亞烷基]。
文檔編號C07D413/12GK102791690SQ20118000716
公開日2012年11月21日 申請日期2011年1月28日 優先權日2010年1月29日
發明者住田卓美, 佐藤陽介, 關口和生, 大塚慎也, 奧野貢廣, 宮島啟介, 小島裕, 山田敏, 廣瀨俊之, 杉山和久, 柳原康夫, 田中英男, 藤田繁和, 酒井康次, 鈴木敬, 高須英樹 申請人:大塚製藥株式會社