一種α‑羥基環十五酮的製備方法與流程
2023-06-09 12:23:06 2
本發明屬於化工技術領域，具體涉及到一種用N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺製備α-羥基環十五酮的方法。
背景技術：
(R)-麝香酮是天然麝香的主要功能成分，化學名為(R)-3-甲基環十五烷酮。(R)-麝香酮具有天然麝香的某些重要藥理作用，具有重要的藥用價值。同時(R)-麝香酮是麝香香氣的主要來源，能與各種香料很好的調和，留香持久，可作高級化妝品的定香劑。由於天然麝香資源有限，無法滿足市場需求，通過人工合成(R)-麝香酮是解決天然麝香供不應求的必由之路。
在眾多的(R)-麝香酮合成路線中，以十五碳二酸為原料，通過與低級脂肪醇酯化，偶姻縮合得到α-羥基環十五酮，然後再脫水，甲基化製備(R)-麝香酮的路線，引起了化學家的廣泛關注。隨著十五碳二酸生產技術的完善，該路線由於其原料廉價易得，生產成本低，路線短，因而具有良好的工業化前景。
作為合成(R)-麝香酮的重要中間體，α-羥基環十五酮的合成是該工藝路線的關鍵性步驟。目前對該化合物的合成，國內外也有不少報導。周自金等以十五碳二酸二乙酯為原料，以二甲苯為溶劑與金屬鈉反應，製得α-羥基環十五酮，產率為75%（周自金，蔡珪. 環十五酮的合成. 江西大學學報（自然科學版）1991, 15（3）:91-94）。龐冬梅等以十五碳二酸二甲酯為原料，以乾燥的二甲苯為溶劑，在137℃溫度下與金屬鈉反應，製得α-羥基環十五酮，產率為73.3%（龐冬梅，柳翱，倪宏哲，李東風. 麝香酮中間體-環十五酮的合成. 吉林工學院學報，2002, 23（2）：17-19）。S. Ravi等也是以十五碳二酸二甲酯為原料，在氮氣保護下，以二甲苯為溶劑與金屬鈉回流反應2小時，製得α-羥基環十五酮，產率為80%（S. Ravi, D. Padmanabhan, V. R. Mamdapur. Macroycylic musk compounds: Synthetic approaches to key intermediates for exaltolide, exaltone and dilactones, J. Indian Inst. Sci., 2001, 81, 299-312.）。上述方法的副產物較多，且分離純化比較困難。因此，如何減少副反應的發生，提高α-羥基環十五酮的產率是 (R)-麝香酮工業化生產中的關鍵問題。
技術實現要素：
本發明的目的是克服目前現有合成技術存在的不足，提供一種α-羥基環十五酮的製備方法。
為實現本發明的目的，採用的技術方案是：
從反應機理分析，偶姻縮合實質是一種以金屬鈉為還原劑對羧酸衍生物的羰基的還原反應。反應首先是羰基在惰性溶劑中被鈉還原為自由基負離子。兩分子自由基負離子發生偶聯，生成二負離子。兩個離去基團離去後形成二酮。二酮與鈉再一次被鈉還原生成二負離子，與水反應後生成最終產物。所以要提高偶姻縮合的產率，提高鈉對羧酸衍生物中羰基的還原效率是一個可行的途徑。姚素南等使用十三碳二醯氯作為偶姻縮合的底物製備α-羥基環十三酮（姚素南，蔡珪，楊志國等. 以菜油為原料合成大環麝香化合物. 南昌大學學報，1994，16（2）：77-81.），雖然實驗結果表明，與用十三碳二酸酯相比用十三碳二醯氯作為偶姻縮合的底物α-羥基環十三酮的產率較低，但是這個方法提示偶姻縮合的底物結構對縮合的產率有一定影響。
根據偶姻縮合反應機理，如果羧酸衍生物的羰基較易還原，則反應的產率就會有所提高。羧酸衍生物的羰基被還原的難易既與影響羰基的電性效應有關也與位阻效應有關。發明人經過大量的研究發現，使用十五碳二酸與仲胺反應製備的N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺為原料，進行偶姻縮合，可以提高鈉對羧酸衍生物中羰基的還原效率，從而提高偶姻縮合反應的產率。
本發明所述的一種α-羥基環十五酮的製備方法，具體包括以下步驟：
（1）、在帶有溫度計、攪拌、回流冷凝管、滴液漏鬥的乾燥反應裝置中，加入適量乾燥的有機溶劑和金屬鈉，在N2保護下升溫至溶劑沸騰，快速攪拌5分鐘，將金屬鈉打成細小顆粒。
（2）、將反應體系加熱至一定溫度後，將溶解在乾燥的有機溶劑中的N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺緩慢滴加到反應裝置中，滴加完畢後，繼續保溫反應一段時間。反應結束後，滴加適量的無水乙醇除去剩餘的金屬鈉。待金屬鈉完全分解後，過濾除去不溶物，將濾液用水洗至中性，旋幹溶劑，得到α-羥基環十五酮粗品。
上述步驟（1），（2）中的有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯或苯、甲苯、二甲苯中兩種以上的以任意比率混合的混合物。
上述步驟（2）中的N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺是指按照文獻（田曉強，冀克儉，袁美龍，孫國新. N,N,N』,N』-四丁基丁二醯胺的合成及其萃取稀土離子Pr(Ⅲ)的研究. 化學分析計量，2006, 15(5):17-19.）的方法由十五碳二酸與仲胺反應得到的具有如下結構的化合物：
式中R1、R2、R3、R4選自2-10個碳的烷基。N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺優選N,N,N』,N』-四乙基十五碳二醯胺、N,N,N』,N』-四丙基十五碳二醯胺、N,N,N』,N』-四丁基十五碳二醯胺、N,N,N』,N』-四戊基十五碳二醯胺、N, N』,-二乙基-N, N』-二丙基十五碳二醯胺在實施例中作為反應物，其也是按照文獻（田曉強，冀克儉，袁美龍，孫國新. N,N,N』,N』-四丁基丁二醯胺的合成及其萃取稀土離子Pr(Ⅲ)的研究. 化學分析計量，2006, 15(5):17-19.）方法製備的。
上述步驟（1）中所述的金屬鈉和有機溶劑的摩爾比為1：4～10。
上述步驟（2）中所述的N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺與用於溶解N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺的有機溶劑的摩爾比為1：10～100，優選1：20～50。
上述步驟（2）中所述的加熱反應溫度為80～140℃。
上述步驟中所述的N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺與金屬鈉的摩爾比為1：4～12。
上述步驟（2）中所述的N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺溶液滴加的時間為1～8h。
上述步驟（2）中所述的保溫反應時間為1～8h。
本發明有益效果：本發明採用N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺為原料進行偶姻縮合，通過調節偶姻縮合底物羰基的電荷密度，提高了鈉對羧酸衍生物中羰基的還原效率。N,N,N』,N』-四烷基十五碳二醯胺的轉化率達100%，α-羥基環十五酮的產率可達85 %以上（氣相分析）。
具體實施方式
下面通過實施例對本發明作進一步闡述，其目的在於更好地解釋本發明的內容。所舉之例並不限制本發明的保護範圍。
實施例1
向帶有攪拌、溫度計、冷凝管、滴液漏鬥的250mL乾燥的四頸燒瓶中加入40mL乾燥的二甲苯，向燒瓶中加入1.60g（0.07mol）金屬鈉，在氮氣保護下，緩慢升溫至二甲苯沸騰，快速攪拌5分鐘，將鈉打成銀白色細小微粒。將溫度控制在100℃，緩慢滴加溶有3.82g（0.01mol）N,N,N』,N』-四乙基十五碳二醯胺的40mL二甲苯溶液，4小時滴加完畢後，保溫反應2小時。反應結束後，滴加8mL無水乙醇分解剩餘的金屬鈉。過濾除去不溶物，濾液用水洗至中性，減壓蒸餾除去溶劑，得到2.64g粗產物。反應產物用氣相色譜進行分析，α-羥基環十五酮的含量為90.8%。
實施例2
向帶有攪拌、溫度計、冷凝管、滴液漏鬥的250ml乾燥的四頸燒瓶中加入40ml乾燥的甲苯，向燒瓶中加入1.60g（0.07mol）金屬鈉，在氮氣保護下，緩慢升溫至甲苯沸騰，快速攪拌5分鐘，將鈉打成銀白色細小微粒。將溫度控制在90℃，滴加溶有4.38g（0.01mol）N,N,N』,N』-四丙基十五碳二醯胺的40ml甲苯溶液，4小時滴加完畢後，保溫反應3小時。反應結束後，滴加8mL無水乙醇分解剩餘的金屬鈉。過濾除去不溶物，濾液用水洗至中性，減壓蒸餾除去溶劑，得到2.68g粗產物。反應產物用氣相色譜進行分析，α-羥基環十五酮的含量為89.3%。
實施例3
向帶有攪拌、溫度計、冷凝管、滴液漏鬥的250ml乾燥的四頸燒瓶中加入40ml乾燥的苯，向燒瓶中加入2.30g（0.10mol）金屬鈉，在氮氣保護下，緩慢升溫至苯沸騰，快速攪拌5分鐘，將鈉打成銀白色細小微粒。將溫度控制在80℃，滴加溶有4.94g（0.01mol）N,N,N』,N』-四丁基十五碳二醯胺的40ml苯溶液，5小時滴加完畢後，保溫反應5小時。反應結束後，滴加8mL無水乙醇分解剩餘的金屬鈉。過濾除去不溶物，濾液用水洗至中性，減壓蒸餾除去溶劑，得到2.70g粗產物。反應產物用氣相色譜進行分析，α-羥基環十五酮的含量為88.7%。
實施例4
向帶有攪拌、溫度計、冷凝管、滴液漏鬥的250ml乾燥的四頸燒瓶中加入40ml乾燥的二甲苯，向燒瓶中加入1.40g（0.06mol）金屬鈉，在氮氣保護下，緩慢升溫至二甲苯沸騰，快速攪拌5分鐘，將鈉打成銀白色細小微粒。將溫度控制在120℃，滴加溶有5.50g（0.01mol）N,N,N』,N』-四戊基十五碳二醯胺的40ml二甲苯溶液，3小時滴加完畢後，保溫反應2小時。反應結束後，滴加8mL無水乙醇分解剩餘的金屬鈉。過濾除去不溶物，濾液用水洗至中性，減壓蒸餾除去溶劑，得到2.72g粗產物。反應產物用氣相色譜進行定量分析，α-羥基環十五酮的含量為88.1%。
實施例5
向帶有攪拌、溫度計、冷凝管、滴液漏鬥的250ml乾燥的四頸燒瓶中加入40ml乾燥的甲苯，向燒瓶中加入1.40g（0.06mol）金屬鈉，在氮氣保護下，緩慢升溫至甲苯沸騰，快速攪拌5分鐘，將鈉打成銀白色細小微粒。將溫度控制在110℃，滴加溶有4.10g（0.01mol）N, N』,-二乙基-N, N』-二丙基十五碳二醯胺的40ml甲苯溶液，4小時滴加完畢後，保溫反應5小時。反應結束後，滴加8mL無水乙醇分解剩餘的金屬鈉。過濾除去不溶物，濾液用水洗至中性，減壓蒸餾除去溶劑，得到2.62g粗產物。反應產物用氣相色譜進行分析，α-羥基環十五酮的含量為91.4%。
上述的具體實施方式是對本發明申請的進一步詳細說明，但本發明權利要求保護的範圍並不局限於實施方式中所描述的範圍，凡採用同效變形等的技術方案，均落在本發明權利要求的保護範圍。