含難溶性藥物的固體製劑及其製備方法
2023-06-27 13:48:16 2
專利名稱：含難溶性藥物的固體製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬藥物製劑領域，涉及含有難溶性藥物的藥物組合物，具體涉及含難溶性藥物的固體製劑，特別涉及以固體形式存在的自微乳化製劑及其製備方法。
背景技術：
自微乳化給藥系統(SMEDD S)是由天然的或合成的油相、表面活性劑及助表面活性劑組成的各向同性的混合物，口服後遇體液在胃腸道蠕動下即可自發形成粒徑小於IOOnm的0/W型納米乳。SMEDDS可保證難溶性藥物在製劑中和小腸液中保持溶解狀態，自乳化後具有極小的粒徑，保證了較大的分散度，顯著提高在胃腸液中的溶出速率或溶解度，進而提高難溶性藥物的口服生物利用度。自微乳化給藥系統已有文獻報導，如SX Cui, et al.Biol Pharm Bull, 2008，31: 118-125. K Kawakami, et al. J Control Release, 2002，81: 65-74. o儘管SMEDDS是難溶性藥物口服給藥的優良載體，且已被廣泛應用於促進難溶性藥物的溶出，但在實際應用過程中仍存在許多問題，主要包括(I)生產工藝和成本，至目前為止，所有SMEDDS製劑均以濃縮液的形式灌封於軟膠囊中，對軟膠囊殼要求較高，整個製備工藝十分複雜，生產成本高；(2)穩定性，傳統的軟膠囊膠殼處方含有一定量的水分，SMEDDS中含有大量表面活性劑，作為內容物將奪取膠殼水分，最終導致膠殼變硬，影響其崩解和自微乳化效果，進而影響製劑療效；(3)刺激性，SMEDDS處方中的乳化劑佔30%-60%，軟膠囊劑口服後，局部濃度較高，可能帶來極大的胃腸道刺激性。上述缺陷已引起本領域研究者的關注，選擇合適的處方、工藝將SMEDDS製劑固態化，可避免液體狀態的不利影響，促進SMEDDS製劑的推廣應用，具有潛在的社會和經濟效益。有研究(中國發明專利200910187307)公開了長春西汀口服自微乳化微丸製劑及其製備方法，其中將難溶性藥物長春西汀製備成自微乳化濃縮液，然後將此濃縮液與常規輔料混勻後製備軟材，進一步採用擠出滾圓法製備微丸。該自微乳微丸需加入大量輔料以製備軟材，有可能對自微乳化能力造成較大影響，且後處理工藝複雜，不利於工業化連續生產。另外，擠出滾圓法製備微丸的影響因素很多，而且它們並不只是獨立發生作用的，而是各種因素間協同作用的結果，如填充劑的種類及含量、藥物種類及含量、黏合劑的種類及含量、擠出機設備因素、滾圓機設備因素、擠出速度、滾圓速度等等，該些因素對微丸粒徑有較大影響，使得處方工藝重現性差。中國發明專利200710027400公開了一種薏苡仁油自乳化製劑及其製備方法，其中以薏苡仁油或以薏苡仁油與分散劑組成的混合物為油相，採用乳化劑、助乳化劑作為乳化相，以固體吸附劑作為載體製備固體自微乳化製劑；中國發明專利200610036351公開了一種靈芝孢子油自乳化製劑及其製備工藝，其中該製劑由靈芝孢子油或靈芝孢子油和其載體作為油相、乳化劑、助乳化劑或/及固體吸附劑組成，可製成軟膠囊、液體膠囊、硬膠囊、顆粒劑或其他口服劑型；中國發明專利200510042547公開了一種薑黃素自微乳化製劑及其製備工藝，其中，將所製得的薑黃素微乳濃縮液用固體吸附劑吸附後製成膠囊或顆粒劑用於口服給藥。所述的三種方法存在入下缺陷均需製備自微乳化濃縮液後經固體吸附劑吸附，再製成相應的固體製劑，其製備工藝步驟較多，後處理複雜；為了充分吸附，固體吸附劑的用量往往較大，載藥量較低；而自微乳化濃縮液黏度較大，不易與吸附劑混合均勻；溶出速度受固體吸附劑性質影響較大。中國發明專利200910012391公開了一種黃豆苷元自微乳化半固體骨架膠囊及其製備方法，它是由黃豆苷元、油相、乳化劑、助乳化劑、弱鹼、半固體載體形成的均一的半固體骨架製劑，需先在60°C水浴中使載體熔融，各組分混合均勻，再放冷後成型；中國發明專利200810117846公開了一種雙環醇的含表面活性劑的藥物組合物及其自微乳化製劑，該製劑主要由在室溫下呈半固體狀物的表面活性劑、助表面活性劑、油類中的一種或幾種成分組成的載藥基質中形成；中國發明專利200710004942. 7公開了一種含人參皂甙Rh2的自微乳組合物，包括人參皂甙Rh2和自微乳釋藥系統，該釋藥系統含有熔點較低的組分，需先在60°C水浴中使各組分混合均勻並溶解藥物；中國發明專利200510015048公開了全反式維甲酸的口服自微乳化濃縮物，其中包含治療劑量的全反式維甲酸及其類似物和熔點低於、70°C的油相、表面活性劑、助表面活性劑及增粘劑組成，在80°C水浴中將各組分混合均勻，冷卻至40°C，灌裝膠囊，在室溫下固體或半固體的自微乳化濃縮物形式存在。所述的四種方法均選用室溫下為固態或半固態的脂質輔料製備SMEDDS，藥物需在熔融狀態下加入，藥物在高溫下的穩定性及在製劑輔料中的溶解度嚴重限制了這些方法的適用範圍；此外，由於受到脂質輔料與膠囊殼相容性的限制，可選用的脂質輔料並不多，工業化程度較差。中國發明專利200610070024公開了一種白藜蘆醇抗腫瘤固體自微乳劑及其製備方法，其中，將所製得的白藜蘆醇自微乳組合物的濃縮液加入支撐劑溶解後，冷凍乾燥製備凍幹乳，將其做成固體自微乳製劑。雖然製劑穩定性較好，但冷凍乾燥工藝複雜，耗能，耗時，不利於工業化推廣應用。基於上述分析，目前尚無良好的適於工業生產的SMEDDS固態化成型技術，嚴重製約了 SMEDDS這一優良的難溶性藥物口服給藥載體的推廣應用。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術中難溶性藥物製備成口服固體自微乳製劑時所存在的問題，提供一種含難溶性藥物的固體製劑，特別涉及以固體形式存在的自微乳化製劑及其製備方法。本發明的含難溶性藥物的固體製劑製成固體自微乳微丸，可供口服。該固體製劑制能快速溶出、高度穩定、生物利用度高、適於工業化生產；該製劑在水介質存在下自髮乳化形成粒徑小於IOOnm的水包油型微乳，促進難溶性藥物的吸收，能提高其生物利用度及臨床療效。具體而言，本發明的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，含有難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料，製成含難溶性藥物的固體自微乳微丸，該自微乳微丸中，其內容物為球形微丸，由空白丸芯、含藥物自微乳化層及保護層組成；
本發明中，球形微丸直徑為0. 5 — 2. Omm,優選介於0. 7-1. 5mm ；
本發明中，保護層視情況亦可以去除；
本發明中，由難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料組成含藥物自微乳化層藥物層；
本發明中，「難溶性藥物」指在水中或生理體液中溶解度較低，從而影響其口服生物利用度的藥物，屬於按目前已被普遍接受的生物藥劑學分類系統分類II和IV的難溶性藥物。按《中華人民共和國藥典》2010年版關於藥物溶解度的測定方法進行測定；
所述的難溶性藥物選自在100毫升的25°C的水中溶解度小於I克的藥物，優選自免疫抑制劑或他汀和貝特類降血脂藥，最優選自環孢素A、非諾貝特、辛伐他汀，特別優選環孢素A ；
但必須指出的是藥物本身的化學結構並不是影響本發明的固體製劑性質的決定因素，本發明適用於脂溶性強而在生理體液中難溶的藥物。本發明中，難溶性藥物與自微乳輔料的比例為0. 1/10-1. 2/10，優選
0.6/10-1. 0/10 ;難溶性藥物與自微乳化輔料質量和與親水載體材料的比例為2/1-10/1， 優選 6/1-8/1。本發明中，自微乳輔料由油相、乳化劑和助乳化劑組成，乳化劑和助乳化劑質量比為1/1-4/1，優選1/1-3/1，最優選2/1-3/1 ;油相與乳化劑和助乳化劑質量和之比為4/6-1/9，優選 4/6-2/8，最優選 3/7-2/8 ；
其中，油相包含但不局限於油酸乙酯，亞油酸乙酯，Labrafi 1M1944CS, Arlacel80, Arlacel 86, Capmul MCM, Captex 200, Captex 355, Miglyol 812, Myvacet,Myverol 18-92, Soybean oil, Peceol, Maisine, Gelucire 44/14 或其混合物，優選Labrafi 1M1944CS，油酸乙酯，亞油酸乙酯或其混合物；
乳化劑包含但不局限於 Cremophor EL, Cremophor RH40, Labrafac CM10, LabrafilM2125CS, Tagat TO, Tween 80, Labrasol, Ophase 31 或其混合物，優選 Cremophor EL,Cremophor RH40, Tween 80 或其混合物；
助乳化劑包括但不局限於乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、Transcutol或其混合物，優選Transcutol,聚乙二醇,丙二醇或其混合物。本發明中，自微乳化輔料在含水介質中可以進行自微乳化，形成粒徑小於IOOnm的微乳。本發明中，親水性載體材料包含但不局限於聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸樹脂(EP0)、聚乙烯醇/聚乙二醇(3:1)接枝共聚物(Kollicoat IR)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物，優選聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥丙基甲基纖維素或其混合物。本發明提供了所述的含難溶性藥物的固體製劑的製備方法，其包括步驟
將油相、乳化劑、助乳化劑混合均勻後，得一澄清油狀溶液，在室溫或升溫情況下，加入
藥物超聲使溶解；將所得含藥自微乳濃縮液用蒸餾水稀釋成微乳，加入親水性載體材料，採用流化床噴霧包衣工藝噴載於空白丸芯表面。本發明中，採用流化床包衣技術實現固體化自微乳製劑的「一步成型」，將載藥自微乳濃縮液稀釋成微乳，加入一定親水性載體材料製成包衣液，噴於流化床包衣室中，利用乾燥氣流使之共沉澱析出，並沉積在空白丸芯外層上，可直接製得載藥固體自微乳微丸，而得到的微丸可以直接裝入硬膠囊裡成為最終的製劑，不需要進一步加工處理。本發明的含難溶性藥物的固體自微乳微丸中，可以空白丸芯為起始物，先包一層隔離衣後或直接將活性成分的固體分散體附著在丸芯表面而構成藥物核芯。丸芯主要起支持作用，可主要由蔗糖、微晶纖維素、磷酸鈣、碳酸鈣、磷酸三鈣或其混合物組成，還可以含有粘合劑和其它輔料。一般可根據通用工業包衣機械設備的要求選用，並無特殊的要求，可以從專業丸芯提供商處獲得。例如，市售的微晶纖維素微丸、糖丸、玻璃珠、塑料顆粒等。一般粒徑在0. 3-1. 2mm之間，優選0. 5-1. 0mm。微丸包衣增重可在100%_400%之間，優選100%-200%。載藥微丸的大小視空白丸芯及自微乳層的厚度而定，一般介於0. 5 - 2. 0mm，優選介於 0. 7 — I. 5mmo本發明中，將自微乳微丸製劑裝入膠囊、泡罩或藥袋中以終產品的形式給予患者。所述膠囊殼可選用普通明膠甘油囊殼或腸溶膠囊殼，囊體大小可視內容的量選用普通0、1、
2、3號膠囊。本發明的自微乳微丸,在水性介質中可自發形成粒徑小於IOOnm的微乳。本發明的自微乳微丸，在40°C和75%相對溼度加速試驗條件下，能夠保持24個月以上的良好穩定性。按中國藥典規定的方法，測定其再分散性。在0. 1%SDS的SDS溶液中10分鐘再分散度大於70%，優選大於75%，更優選地，大於80%，最優選大於85%。在本發明的一個具體實施方式
中，製備含難溶性藥物固體自微乳微丸的方法包括以下步驟
(I)將油相、乳化劑、助乳化劑混合均勻後，得一澄清油狀溶液，在室溫或升溫情況下，加入藥物超聲使溶解。(2)將所得含藥自微乳濃縮液用蒸餾水稀釋成微乳，加入親水性載體材料，用於流化床包衣操作。(3)上述溶液用於流化床包衣操作。一般地，流化床包衣可選擇商業提供的任何一種類型的流化床設備。比如，在試驗室小批量生產時，可採用Mini Glatt試驗型流化床進行。其基本過程包括將空白丸芯置於流化床包衣機中，在熱空氣的作用下，呈沸騰(流化)狀態；將(2)中待包衣溶液採用蠕動泵等設備輸送到噴嘴處，在壓縮氣流的作用下，使料液物化成細小的液滴，並噴射至乾燥腔中，遇懸浮的空白丸芯而附著，同時在乾燥氣流的作用下，使溶劑揮發，微乳呈固體沉積於丸芯表面，此過程反覆進行，直至所有微乳沉積完畢。相對於現有技術，本發明的製備方法具有下述突出的優點①流化床內溫度分布均勻，製備溫度低，避免了產品的任何局部的過熱，利於熱敏物料製備工藝流程簡單、可大幅度降低勞動強度、縮短工序的時間、可以進行連續操作，也可進行間歇操作，產品「一步成型」 製備的微丸性能良好，含量均一工藝過程可控，且整個過程都在密閉狀態下操作，可以有效地避免粉塵飛揚，保證生產環境符合GMP要求，便於工業化規模生產。
圖I示出了實施例15微丸的表面和橫斷面形態。圖2示出了實施例15、19以及市售製劑的溶出曲線。圖3示出了高溫、強光照射對實施例15微丸溶出的影響。
具體實施方式
、
實施例1-12含環孢素A自微乳濃縮液 按下表I所示重量添加。 表I含環孢素A自微乳濃縮液配方
權利要求
1.含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，含有難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料，製成含難溶性藥物的固體自微乳微丸，該自微乳微丸中，其內容物為球形微丸，由空白丸芯、含藥物自微乳化層和/或保護層組成。
2.按權利要求I所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的球形微丸直徑為 0. 5 — 2. 0mm。
3.按權利要求I所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的球形微丸直徑0.7-1. Smnin
4.按權利要求I所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，由難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料組成含藥物自微乳化層藥物層。
5.按權利要求I所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的難溶性藥物選自在100毫升的25°C的水中溶解度小於I克的藥物，包括自免疫抑制劑或他汀和貝特類降血脂藥。
6.按權利要求5所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的難溶性藥物選自環孢素A、非諾貝特或辛伐他汀。
7.按權利要求4所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的難溶性藥物與自微乳輔料的比例為0. 1/10-1. 2/10 ;難溶性藥物與自微乳化輔料質量和與親水載體材料的比例為2/1-10/1。
8.按權利要求7所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的難溶性藥物與自微乳輔料的比例為0. 6/10-1. 0/10 ;難溶性藥物與自微乳化輔料質量和與親水載體材料的比例為6/1-8/1。
9.按權利要求I所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的含藥自微乳化層包衣增重在100%-400%之間。
10.按權利要求9所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的含藥自微乳化層包衣增重在100%-200%之間。
11.按權利要求I所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的自微乳化輔料由油相、乳化劑和助乳化劑組成；其中，乳化劑與助乳化劑質量比為1/1-4/1，油相與乳化劑和助乳化劑質量和之比為4/6-1/9。
12.按權利要求11所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的油相包含但不局限於油酸乙酯，亞油酸乙酯，Labraf ilM1944CS, Arlacel 80, Arlacel 86, Capmul MCM,Captex 200, Captex 355, Miglyol 812, Myvacet, Myverol 18-92, Soybean oil, Peceol,Maisine, Gelucire 44/14或其混合物；所述的乳化劑包含但不局限於Cremophor EL,Cremophor RH40, Labrafac CMlO, Labrafil M2125CS, Tagat TO, Tween 80, Labrasol,Ophase 31或其混合物；所述的助乳化劑包括但不局限於乙醇、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、Transcutol或其混合物。
13.按權利要求11所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的乳化劑和助乳化劑質量比為2/1-3/1 ;油相與乳化劑和助乳化劑質量和之比為3/7-2/8。
14.按權利要求I所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的親水性載體材料包含但不局限於聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、糖醇類或其混合物。
15.按權利要求I所述的含難溶性藥物的固體製劑，其特徵在於，所述的製劑遇水性介質自發形成粒徑小於IOOnm的微乳。
全文摘要
本發明屬藥物製劑領域，涉及含難溶性藥物的固體製劑，特別涉及以固體形式存在的自微乳化製劑及其製備方法。本發明的固體製劑含有難溶性藥物、自微乳化輔料和親水性載體材料，製成含難溶性藥物的固體自微乳微丸，該自微乳微丸中，其內容物為球形微丸，由空白丸芯、含藥物自微乳化層和/或保護層組成。 本發明製得的固體自微乳微丸，遇水性介質可自發形成粒徑小於100nm的微乳，能快速溶出，高度穩定，促進難溶性藥物的吸收，能提高其生物利用度及臨床療效，適於工業化生產。
文檔編號A61K47/14GK102727446SQ201110085318
公開日2012年10月17日 申請日期2011年4月6日 優先權日2011年4月6日
發明者盧懿, 吳偉, 戚建平, 雷楊 申請人:復旦大學