一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑及其製備方法
2023-05-29 00:30:36
專利名稱：一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種固體製劑及其製備方法，尤其涉及一種左旋氨氯地平或其可藥用 鹽固體製劑，屬醫藥技術領域。
背景技術：
氨氯地平屬長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可阻滯心肌和血管平滑肌細胞外鈣離 子經細胞膜的鈣離子通道(慢通道)進入細胞，直接舒張血管平滑肌，是一種有效的抗高血 壓藥物。氨氯地平除具有降壓作用外，還具有保護靶器官的功能，符合現代抗高血壓治療的 要求。老年人血管壁硬化是隨著年齡增長而增加，彈性蛋白纖維退化和膠原物質增加，使主 動脈和大動脈僵硬度增加，造成血管順應性降低，有效控制收縮壓，縮小脈壓差，對老年高 血壓，尤其單純收縮期高血壓患者非常重要。左旋氨氯地平血漿半衰期長達36h的優點是 其他種類的抗高血壓藥物所無法比擬的。左旋氨氯地平是氨氯地平的兩個對映體中的一 個，氨氯地平含有等量的左旋體和右旋體，右旋氨氯地平幾乎無療效。因此，等量的左旋氨 氯地平療效是氨氯地平的兩倍，且不良反應明顯減少。除降壓外，還能選擇性擴張冠狀動脈 和腦血管，並具有潛在利尿和治療動脈硬化作用。本品緩解心絞痛的作用機制尚未完全確 定，但通過以下作用減輕心肌缺血a)擴張外周小動脈，使外周阻力(後負荷)降低，從而 使心肌的耗能和氧需求減少；b)擴張正常和缺血區的冠狀動脈及冠狀小動脈，使冠狀動脈 痙攣(變異型心絞痛)患者心肌供氧增加。目前市場上銷售的左旋氨氯地平製劑中使用的是苯磺酸左旋氨氯地平鹽，研究顯 示該鹽具有良好的生化特性，良好的溶解特性、非吸溼性和片劑加工性能。公開號為W002079158，名稱為「新型氨氯地平樟腦磺酸鹽及其製備方法」的專利申 請中指出，氨氯地平的苯磺酸鹽衍生自有毒的苯磺酸，因此安全性有問題。公開號為W02004/011432和W02004/011435的專利申請中，發現氨氯地平苯磺酸 鹽對光敏感，在該鹽接觸光時觀察到了分解產物。公開號為W02004/024690的專利申請中，指出S-(-)-氨氯地平苯磺酸鹽沒有足夠 的耐光性。《現代醫藥衛生》2004年20卷第16期第1648至1649頁，張慧、王雙梅的「馬來酸 氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發性高血壓的比較」 一文中，顯示苯磺酸氨氯地平鹽具 有較多常見的因血管擴張引起的不良反應的病例數發生。因此，氨氯地平苯磺酸鹽與S-(-)_氨氯地平苯磺酸鹽具有潛在的毒性，且對光敏 感，易分解，因血管擴張引起的不良反應較多，如頭痛、水腫、疲勞、失眠、噁心、腹痛、面紅、 心悸、頭暈、瘙癢、皮疹、呼吸困難、無力、肌肉痙攣、消化不良心肌梗塞和胸痛等不良反應， 制約臨床應用，那麼開發左旋氨氯地平或其可藥用鹽新型製劑，減少不良反，是臨床應用上 具有緊迫性的問題。
發明內容
本發明所要解決的技術問題是提供一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑，所 述製劑能夠使得左旋氨氯地平鹽穩定並能顯著抑制不良反應的發生，此外本發明還提供該 製劑的製備方法。本發明所述技術問題是由以下技術方案實現的。一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑，所述製劑中含有左旋氨氯地平或其可 藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊由左旋氨氯地平或其可藥用鹽與載體材料按重 量比為7 12 1製成，所述載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉矽膠組合物，其中黃原 膠、絲素蛋白與微粉矽膠的用量比為1.5 4. 5 1 1所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽 納米微囊和藥用輔料的重量比為1 1。本發明所述的左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑，其中黃原膠、絲素蛋白與微 粉矽膠的用量比為3. 2 1 1。本發明所述的左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑，所述左旋氨氯地平或其可藥 用鹽選自左旋氨氯地平鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸 鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄酸鹽、苯磺酸鹽、二氯乙酸鹽、對氯苯甲酸 鹽、對氟苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、煙酸鹽、己二酸鹽、樟腦磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、穀氨酸 鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、琥 珀酸或對甲苯磺酸鹽。上述左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑，其中藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、黏合 劑、潤滑劑及助流劑，其用量的重量比為18 0.6 0.3 1 4。上述左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑，所述製劑的劑型為片劑、膠囊劑或顆 粒劑。一種製備上述左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑的方法，它按如下步驟進行a.製備組合物將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合後，於55 60°C條件下攪拌 熔融並保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉矽膠，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b.製備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例製得微乳，向乳液中加入左旋氨氯地平或其可藥用鹽，置於40 60°C水 浴中；所述重量、體積單位分別為g和ml ；c.製備反應液在微乳中加入步驟a所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應 液，用10%的NaOH溶液調節該反應液的PH值為8. 0 10. 0，加入10 20ml甲醇，恆溫反 應1 2小時；d.製備懸濁液將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0. 08 0. 125倍的戊二醛繼 續攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e.製備微囊靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，即得。f.製備製劑將所得微囊通過幹法或溼法制粒與稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑 及潤滑劑等藥用輔料混合均勻製成顆粒劑、或壓片或裝入膠囊，即得固體製劑。本發明所述的左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑的製備方法，其中，所屬步驟a、中攪拌熔融並保溫的溫度為57°C ；
所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟C中反應液的pH值為9. 0 ；甲醇用量15ml ；恆溫反應1. 5小時；所述步驟d中戊二醛用量為反應液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調pH 值為3.0。本發明所提供的左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑以黃原膠-絲素蛋白-微粉 矽膠組合物為包裹材料，通過考察黃原膠_絲素蛋白_微粉矽膠的使用比例、熔融溫度、保 溫措施以及各種因素對製劑的影響，確定了製備條件黃原膠、絲素蛋白與微粉矽膠的用量 比為1.5 4. 5 1 1，熔融溫度55 60°C並保溫備用；復凝聚pH值為8.0 10.0 ；復 凝聚時間為1 2小時；交聯劑的量為反應液體積0. 08 0. 125倍；交聯時間為30分鐘。 尤其當黃原膠、絲素蛋白與微粉矽膠的用量比為3. 2 1 1，熔融溫度57°C並保溫備用； 復凝聚PH值為9. 0 ；復凝聚時間為1. 5小時；交聯劑的量為反應液體積0. 1倍；交聯時間為 30分鐘時，包封率更是達到95%以上。本發明左旋氨氯地平固體製劑在強光照射下表面規 則、完好，含量基本沒有變化，有關物質基本沒有變化。本發明左旋氨氯地平固體製劑對強 光照射穩定，不分解，且具有明顯的緩釋作用，避免了藥物突釋，克服了苯磺酸鹽具有潛在 的毒性的問題，減少了毒副作用，提高了患者的順應性。
具體實施例方式下面結合具體實施方式
對本發明作進一步說明。實施例1鹽酸左旋氨氯地平固體製劑的製備a、將黃原膠15g、絲素蛋白IOg混合後，於55°C條件下攪拌熔融並保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉矽膠I0g，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷15g、異丁醇5ml、乙酸乙酯40ml製得微乳，向乳液中 加入鹽酸左旋氨氯地平245g(以左旋氨氯地平計)，置於40°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應液，用10% 的NaOH溶液調節該反應液的pH值為8. 0，加入適量甲醇，恆溫反應1小時；d、將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0. 08倍的戊二醛繼續攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至40°C，加冰醋酸至pH值為2. 0，得到懸濁液；e、靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，即得。實施例2富馬酸左旋氨氯地平固體製劑的製備a、將黃原膠45g、絲素蛋白IOg混合後，於60°C條件下攪拌熔融並保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉矽膠10g，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷120g、異丁醇40ml、乙酸乙酯320ml製得微乳，向乳液 中加入富馬酸左旋氨氯地平780g(以左旋氨氯地平計)，置於60°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應液，用10% 的NaOH溶液調節該反應液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恆溫反應2小時；d、將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0. 125倍的戊二醛繼續攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；e、靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，即得。實施例3對氟苯甲酸左旋氨氯地平固體製劑的製備
a、將黃原膠25g、絲素蛋白IOg混合後，於58°C條件下攪拌熔融並保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉矽膠10g，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷60g、異丁醇20ml、乙酸乙酯160ml製得微乳向乳液中 加入對氟苯甲酸左旋氨氯地平450g(以左旋氨氯地平計)，置於50°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應液，用10% 的NaOH溶液調節該反應液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恆溫反應1. 5小時；d、將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0. 1倍的戊二醛繼續攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；e、靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，即得。實施例4羥乙基磺酸左旋氨氯地平固體製劑的製備a、將黃原膠35g、絲素蛋白IOg混合後，於56°C條件下攪拌熔融並保溫，邊攪拌邊 緩慢加入微粉矽膠10g，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、異丁醇30ml、乙酸乙酯240ml製得微乳，向乳液 中加羥乙基磺酸左旋氨氯地平495g(以左旋氨氯地平計)，置於60°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應液，用10% 的NaOH溶液調節該反應液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恆溫反應2小時；d、將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0. 125倍的戊二醛繼續攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；e、靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，即得。實施例5琥珀酸左旋氨氯地平固體製劑的製備a、將黃原膠35g、絲素蛋白IOg按用量比例混合後，於56°C條件下攪拌熔融並保 溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉矽膠10g，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷90g、異丁醇30ml、乙酸乙酯240ml製得微乳，向乳液 中加琥珀酸左旋氨氯地平495g(以左旋氨氯地平計)，置於60°C水浴中；C、在微乳中滴加黃原膠35g與絲素蛋白IOg的組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為 反應液，用10%的NaOH溶液調節該反應液的pH值為10. 0，加入適量甲醇，恆溫反應2小 時；d、將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0. 125倍的戊二醛繼續攪拌30分鐘，再緩 慢升溫至60°C，加冰醋酸至pH值為4. 0，得到懸濁液；e、靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，即得。將上述1 5實施例中所得的左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊通過幹法或溼 法制粒與稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑及助流劑等藥用輔料混合均勻製成顆粒劑、或壓 片或裝入膠囊。實施例6左旋氨氯地平或其可藥用鹽片劑的製備、光穩定性試驗、體外溶出和臨 床不良反應情況一、馬來酸左旋氨氯地平片劑的製備a、將黃原膠32g、絲素蛋白IOg按用量比例混合後，於57°C條件下攪拌熔融並保 溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉矽膠10g，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml製得微乳，向乳液中
6加入馬來酸左旋氨氯地平520g(以左旋氨氯地平計)，置於50°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應液，用10% 的NaOH溶液調節該反應液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恆溫反應1. 5小時；d、將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0. 1倍的戊二醛繼續攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；e、靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，備用。f、取步驟e中所得沉降物左旋氨氯地平計300g與乳糖225. 9g、聚乙烯吡咯烷酮 7. 5g、十二烷基硫酸鈉3. Sg、羧甲基澱粉鈉12. 5g和氫化植物油50. 2g，壓片得左旋氨氯地 平規格為2. 5mg/片的片劑。二、苯磺酸左旋氨氯地平片劑的製備a、將黃原膠32g、絲素蛋白IOg按用量比例混合後，於57°C條件下攪拌熔融並保 溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉矽膠10g，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b、用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、異丁醇10ml、乙酸乙酯80ml製得微乳，向乳液中 加入苯磺酸左旋氨氯地平420g(以左旋氨氯地平計)，置於50°C水浴中；C、在微乳中加入步驟a中所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應液，用10% 的NaOH溶液調節該反應液的pH值為9. 0，加入適量甲醇，恆溫反應1. 5小時；d、將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0. 1倍的戊二醛繼續攪拌30分鐘，再緩慢 升溫至50°C，加冰醋酸至pH值為3. 0，得到懸濁液；e、靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，備用。f、取步驟e中所得沉降物左旋氨氯地平計300g與乳糖225. 9g、聚乙烯吡咯烷酮 7. 5g、十二烷基硫酸鈉3. Sg、羧甲基澱粉鈉12. 5g和氫化植物油50. 2g，壓片得左旋氨氯地 平規格為2. 5mg/片的片劑。三、本發明左旋氨氯地平片劑光穩定性研究試驗組1本發明馬來酸左旋氨氯地平片劑，試驗組2本發明苯磺酸左旋氨氯地平 片劑，對照組市售苯磺酸左旋氨氯地平普通片劑，各取50片單層平放於培養皿並置於裝有 目光燈的光照相中，於照度為45001x士5001x的條件下放置10天，於第5天和第10天取樣， 按穩定性重點考察項目性狀、含量、有關物質以及溶出度進行檢測。性狀觀察片子的外觀，見表1表1光照條件下的製劑外觀
權利要求
一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑，其特徵在於，所述製劑中含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊由左旋氨氯地平或其可藥用鹽與載體材料按重量比為7～12∶1製成，所述載體材料為黃原膠 絲素蛋白 微粉矽膠組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉矽膠的用量比為1.5～4.5∶1∶1，所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料的重量比為1∶1。
2.根據權利要求1所述的固體製劑，其特徵在於，所述黃原膠、絲素蛋白與微粉矽膠的 用量比為3. 2 1 1。
3.根據權利要求2所述的固體製劑，其特徵在於，所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽選 自左旋氨氯地平鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬 酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄酸鹽、苯磺酸鹽、二氯乙酸鹽、對氯苯甲酸鹽、對氟 苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、煙酸鹽、己二酸鹽、樟腦磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽、穀氨酸鹽、羥乙 基磺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、琥珀酸或 對甲苯磺酸鹽。
4.根據權利要求3所述的固體製劑，其特徵在於，所述藥用輔料為稀釋劑、崩解劑、黏 合劑、潤滑劑及助流劑，其用量的重量比為18 0.6 0.3 1 4。
5.根據權利要求4所述的固體製劑，其特徵在於，所述製劑的劑型為片劑、膠囊劑或顆 粒劑。
6.一種製備如權利要求1、2或3所述的固體製劑的製備方法，其特徵在於，它按如下步 驟進行a.製備組合物將黃原膠與絲素蛋白按用量比例混合後，於55 60°C條件下攪拌熔融 並保溫，邊攪拌邊緩慢加入微粉矽膠，使微粉矽膠分散均勻，得組合物備用；b.製備微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、異丁醇體積、乙酸乙酯體積比為 3:1: 8的比例製得微乳，向乳液中加入左旋氨氯地平或其可藥用鹽，置於40 60°C水 浴中；所述重量、體積單位分別為g和ml ；c.製備反應液在微乳中加入步驟a所得組合物，攪拌至均勻，以此溶液作為反應液， 用10%的NaOH溶液調節該反應液的pH值為8. 0 10. 0，加入10 20ml甲醇，恆溫反應 1 2小時；d.製備懸濁液將反應液降溫至0°C，加入反應液體積0.08 0. 125倍的戊二醛繼續 攪拌30分鐘，再緩慢升溫至40 60°C，加冰醋酸至pH的值為2. 0 4. 0，得到懸濁液；e.製備微囊靜止後待沉降完全，傾去上清液，過濾，用水洗至無醛味，抽乾，即得。f.製備製劑將所得微囊通過幹法或溼法制粒與稀釋劑、黏合劑、崩解劑、助流劑及潤 滑劑等藥用輔料混合均勻製成顆粒劑、或壓片或裝入膠囊，即得固體製劑。
7.根據權利要求6所述的固體製劑的製備方法，其特徵在於所述步驟a中攪拌熔融並保溫的溫度為57°C ；所述步驟b中水浴溫度為50°C ；所述步驟C中反應液的pH值為9. 0 ；甲醇用量15ml ；恆溫反應1. 5小時；所述步驟d中戊二醛用量為反應液體積的0. 1倍，緩慢升溫至50°C，冰醋酸調pH值至 3. 0。
全文摘要
一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽固體製劑，所述製劑中含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料，所述納米微囊由左旋氨氯地平或其可藥用鹽與載體材料按重量比為7～12∶1製成，所述載體材料為黃原膠-絲素蛋白-微粉矽膠組合物，其中黃原膠、絲素蛋白與微粉矽膠的用量比為1.5～4.5∶1∶1所述左旋氨氯地平或其可藥用鹽納米微囊和藥用輔料的重量比為1∶1。本發明在強光照射下表面規則、完好，含量基本沒有變化，有關物質基本沒有變化，對強光照射穩定，不分解，且具有明顯的緩釋作用，避免了藥物突釋，克服了苯磺酸鹽具有潛在的毒性的問題，減少了毒副作用，提高了患者的順應性。
文檔編號A61K31/4422GK101972254SQ20101029406
公開日2011年2月16日 申請日期2010年9月28日 優先權日2010年9月28日
發明者周杰, 王炫, 董新明 申請人:石藥集團歐意藥業有限公司