一種奈拉濱的製備方法

2023-05-29 02:13:56

專利名稱：一種奈拉濱的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種2-氨基-9-13 -D-阿拉伯呋喃核糖基_6-甲氧基-嘌呤(奈拉
濱)的製備方法
(I)
背景技術：
奈拉濱是一種優良的抗腫瘤藥物，主要用於白血病的治療，具有很有價值的藥理 性質。 關於奈拉濱的製備，EP0294114A2報導了一種利用生物酶法製備奈拉濱的路線，具
體如下
該路線以尿嘧啶阿拉伯核糖為原料，以嘌呤核苷磷酸化酶和尿嘧啶核苷磷酸化酶 為轉化酶經過26天的發酵，得到粗品採用離子交換樹脂分離得到純品，總收率可達15%。 但該路線不僅用到的轉化酶價格昂貴且不易購得，同時反應周期長、純化困難，都不利於工 業化生產。 而CN 200710119140公開了一種製備奈拉濱的新方法，其製備路線如下
上述路線反應步驟較多，後處理也比較繁瑣，總收率較低，不利於工藝化生產。
基於奈拉濱的藥學價值及良好的市場前景，尋找一種能以良好收率且可控性強的 合成式(I)化合物的有效方法是勢在必行的。

發明內容
本發明提供一種奈拉濱的製備方法，以式(II)化合物和式(in)化合物為起始原
料、以優異的收率的得到奈拉濱。 更具體的講本發明提供一種奈拉濱的製備方法，採用式(II)化合物和式(III)化
合物，其中R代表醯基保護基如乙醯基、甲氧基乙醯基、苯甲醯基以及對氯苯甲醯基，經對 接反應得到式(IV)化合物
formula see original document page 4
其中R如上定義，該化合物在鹼催化下，得到式(V)化合物formula see original document page 5 該化合物經氫化反應，過濾除去催化劑並分離後得到奈拉濱。 式(II)化合物和式(III)化合物對接反應的催化劑可以是不同孔徑的分子篩，優 先4A分子篩。式(II)化合物和式(III)化合物對接反應溫度為40-10(TC，優選60-8(TC。
式(II)化合物和式(III)化合物對接反應優選在烷烴類溶劑中完成的，優選1， 2- 二氯乙烷、氯仿和二氯甲烷做溶劑，更優選重蒸後的1 ， 2- 二氯乙烷。 式(IV)化合物向式(V)化合物轉化的鹼性催化劑可以為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇 鉀以及氨氣，優選甲醇鈉。 式(IV)化合物向式(V)化合物轉化的反應溫度為40-100°C ，優選60-80°C 。
式(V)化合物的氫化反應的催化劑中，可以是鈀、鉬、鎳、銠及他們的化合物，特備 是負載的形式或氧化物形式，優選為鈀炭。 式(II)化合物氫化反應的壓力為l-10atm，優選常壓。
式(II)化合物氫化反應的溫度為20-100°C ，優選60-80°C 。 在根據本發明的方法中，其中使用式(III)化合物和式(IV)化合物的特例，其中
的R代表醯基保護基如乙醯基、甲氧基乙醯基、苯甲醯基以及對氯苯甲醯基。 式(III)化合物和式(IV)化合物的特例，其中的R代表醯基保護基如乙醯基、甲
氧基乙醯基、苯甲醯基以及對氯苯甲醯基，它們在化學或製藥工業中，特別是奈拉濱的合成
中，可用做中間體，由此他們構成了本發明的組成部分。 按照本發明製備的式(I)奈拉濱與一種或多種藥學上可接受的惰性無毒載體，在 抗白血病及抗淋巴瘤的藥物中用途。 本發明的方法收率較高，可控性強，產品的純度高且成本較低。
具體實施例方式
以下的實施例在於詳細說明本發明，而非限制本發明。
實施例1 :2-乙醯氨基_6-甲氧基嘌呤的合成 於2L三中瓶中，依次加入2-氨基-6-甲氧基嘌呤100g，吡啶1L，攪拌不溶。體系 降溫至(TC以下，緩慢滴加144g乙醯氯，控溫0 -l(TC。滴加完畢，自然升至室溫攪拌2h。 抽濾，濾餅用無水乙醇和水的混合液攪拌0. 5h，抽濾。得白色固體91. 4g，收率72. 1 % 。
實施例2 :1-氯-2， 3， 5-三苄氧基_ P 阿拉伯呋喃核糖的合成
於2L三口瓶中，依次加入2， 3， 5-三苄氧基_1_0-對硝基苯甲醯基_D_阿拉伯呋 喃核糖100.0g，l，2-二氯乙烷lL，攪拌溶解.降溫至ot:以下，通入氯化氫氣體反應4h.反 應過程中有白色固體析出.反應完畢，停止通氣.保持ot:左右抽濾，i，2-二氯乙烷淋洗濾餅.濾液旋蒸，得到淺黃色油狀物116. lg，不經純化處理，直接用於下一步反應。 實施例3 :2-乙醯氨基_6-甲氧基-9-(2，3，5-三-0-苄基-!3-D-阿拉伯呋喃核
糖基)-嘌呤的合成 N2保護下於2L三口瓶中，依次加入1-氯-2， 3， 5-三苄氧基_ P _D_阿拉伯呋喃核 糖77. lg，2-乙醯氨基-6-甲氧基嘌呤36. 4g，l，2-二氯乙烷770mL和4A分子篩144g，升溫 回流反應72小時。自然冷卻至室溫，抽濾，用50mL氯仿淋洗濾餅，旋蒸濾液，得到的棕色油 狀物經柱層析得到棕色油狀物25. Og，收率為35. 6% 。 實施例4 :2-氨基-6-甲氧基-9- (2 ， 3 ， 5-三-0-苄基-13 -D-阿拉伯呋喃核糖 基)-嘌呤的合成 於500mL單口瓶中，依次加入2-乙醯氨基_6-甲氧基_9_ (2， 3， 5_三_0_苄 基-p-D-阿拉伯呋喃核糖基)-嘌呤13.2g，甲醇鈉2.9g和甲醇135mL，升溫回流 反應3h。自然冷卻至室溫，抽濾，用30mL甲醇淋洗濾餅，旋蒸濾液，旋蒸剩餘物加入 66mL氯仿打漿，抽濾，濾液旋蒸得到棕色油狀物11. 5g，收率為92. 1 % ，力-NMR (CDC13， 400MHz) ， S 3. 65—3. 66(d，2H) ，4. 01—4. 09(t，3H) ，4. 11—4. 17(m，2H) ，4. 21—4. 24(q，3H)， 4. 53-4. 60 (m， 4H) ， 4. 88 (s， 2H) ， 6. 34—6. 35 (d， 1H) ， 6. 97—6. 99 (q， 4H) ， 7. 21—7. 27 (m， 13H)， 7. 97(s， 1H)。 實施例5 :奈拉濱的合成 於100mL三口瓶中，依次加入2_氨基_6_甲氧基_9_ (2， 3， 5_三_0_苄基-P _D_阿 拉伯呋喃核糖基)-嘌呤5. Og，甲醇50mL以及10% Pd/C 1. Og，維持40°C持續通H224h。 抽濾，用10mL甲醇淋洗濾餅，旋蒸濾液，殘餘物乙酸乙酯打漿，抽濾，濾餅用水和甲醇重結 晶得到1. 8g白色固體，收率53. 7%， m. p. 128. 3°C， [a]20D = +55. 3° (c = 0. 27， DMF)， 工H-NMR(DMSO， 400MHz) ， S 3. 58-3. 64(m，2H) ，3. 73-3. 74(d， 1H) ，3. 94(s，3H) ，4. 03-4. 07(q， 2H) ，5. 01-5. 04(t， 1H) ，5. 46—5. 47(d， 1H) ， 5. 58—5. 59(d， 1H) ， 5. 73(s， 1H) ，6. 09—6. 11 (d， 1H) ， 6. 40-6. 41 (d， 2H) ， 7. 90 (s， 1H)。
權利要求
一種製備奈拉濱的新方法，其特徵在於以式(II)化合物和式(III)化合物經對接反應得到式(IV)化合物，在鹼催化下，得到式(V)化合物，再經氫化反應，過濾除去催化劑並分離後得到奈拉濱，其中R代表醯基保護基如乙醯基、甲氧基乙醯基、苯甲醯基以及對氯苯甲醯基。F2008102465493C0000011.tif
2. 根據權利要求l的製備方法，其中式(II)化合物和式(III)化合物對接反應製備式 (IV)化合物的催化劑為分子篩。
3. 根據權利要求l的製備方法，其中式(II)化合物和式(III)化合物對接反應溫度為 40-100°C。
4. 根據權利要求1的製備方法，其中不分離純化式(IV)化合物。
5. 根據權利要求l的製備方法，其中式(IV)化合物向式(V)化合物轉化的鹼性催化劑 為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀或氨氣。
6. 根據權利要求l的製備方法，其中式(IV)化合物向式(V)化合物轉化的反應溫度為 40-100°C。
7. 根據權利要求l的製備方法，其中式(V)化合物的氫化反應的催化劑為鈀炭。
8. 根據權利要求1的製備方法，其中式(II)化合物氫化反應的壓力為l-10atm。
9. 根據權利要求1的製備方法，其中式(II)化合物氫化反應的溫度為20-100°C。
10. 根據權利要求1的製備方法，其中式(III)化合物和式(IV)化合物的R代表醯基 保護基如乙醯基、甲氧基乙醯基、苯甲醯基以及對氯苯甲醯基。
全文摘要
本發明公開了一種製備奈拉濱式(I)化合物的一種方法，以式(II)化合物和式(III)化合物為起始原料、以優異的收率得到奈拉濱。
文檔編號C07H19/19GK101768197SQ200810246549
公開日2010年7月7日 申請日期2008年12月29日 優先權日2008年12月29日
發明者盧文, 張慶瑞, 張志強 申請人:北京德眾萬全藥物技術開發有限公司