一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液的製作方法
2023-05-29 13:27:41 1
專利名稱：一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液。
背景技術：
硫普羅寧(英文名稱tiopronin)為一種含游離巰基的甘氨酸衍生物。其藥理作用主要為1.對肝臟組織、細胞的保護作用①對多類型肝損的修復作用硫普羅寧能夠防止四氯化碳、乙硫氨酸、毒蕈粉及撲熱息痛對肝臟的損害，並可預防由於四氯化碳而導致的肝壞死。硫普羅寧可加快乙醇和乙醛的降解、排洩，防止甘油三酯的堆積，對酒精性肝損傷有顯著修復作用。②保護肝線粒體結構，改善肝功能硫普羅寧可使肝細胞線粒體中的ATPase活性降低，ATP含量升高，電子傳遞功能恢復正常，從而改善肝細胞功能，對抗各類肝損傷負效應。③促進肝細胞再生作用實驗證明硫普羅寧可促進肝細胞再生，表現為乳酸脫氫酶活性、蘋果酸酶活性、DNA含量及肝總蛋白含量均升高。④清除自由基硫普羅寧含有巰基，能與自由基可逆性結合成二硫化物，作為一種自由基清除劑。此外硫普羅寧還可激活銅、鋅-SOD酶，以增強其清除自由基的作用。
2.對重金屬和藥物的解毒作用 實驗證明硫普羅寧可促進重金屬Hg、Pb從膽汁、尿、糞便中排出，降低其肝、腎蓄積量，保護肝功能和多種物質代謝酶。大鼠皮下注射300mg/kg硫普羅寧，可加快催眠時間，並可預防性的降低氯化汞、亞砷酸鈉、銅鹽、氯化鉀的致死率。
3.防治放、化療引起的外周血白細胞減少 硫普羅寧對於因化療或放療引起的白細胞減少的保護主要也是通過提供巰基而發揮其解毒和組織細胞保護作用的。
4.防治早老性白內障 硫普羅寧對於老年性早期白內障及有玻璃體混濁的患者有較好的療效，系通過抑制造成白內障的生化素的應激反應，抑制晶體蛋白的凝聚。治療後，在裂隙燈顯微鏡下，可觀察到晶狀體渾濁的明顯改善。另外，硫普羅寧尚有減少組織胺的滲出，降低血管通透性的作用，故可用於蕁麻疹、皮炎、溼疹、痤瘡等皮膚病，此外尚可溶解胱氨酸性結石，用於泌尿結石的預防和治療。
硫普羅寧的適應症主要為病毒性肝炎，酒精性肝炎，藥物性肝炎，重金屬中毒性肝炎，脂肪肝及肝硬化早期；降低放療、化療的毒副作用，升高白細胞並加速肝細胞的恢復，降低骨髓染色體畸變率和皮膚潰瘍的發生，並能預防放療所致二次腫瘤的發生；對老年性早期白內障和玻璃體混濁有顯著治療作用；預防和治療泌尿系統胱氨酸結石；有抗炎抗過敏作用，對皮炎、溼疹、痤瘡及蕁麻疹有較好療效。
硫普羅寧為一種代謝改善解毒劑，主要用於慢性肝病的肝功能改善。目前上市的供靜脈注射的硫普羅寧製劑主要有硫普羅寧注射液和注射用硫普羅寧(凍乾粉針)。硫普羅寧水針注射劑為每1安瓿中裝入2ml或5ml濃度為5％的硫普羅寧鈉鹽的水溶液劑，其中硫普羅寧的穩定性較差；硫普羅寧凍乾粉針使用時，必須用專用溶媒(2ml 5％NaHCO3注射液)溶解後使用，較不方便。
發明內容
本發明旨在提供一種性能穩定、使用方便的含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液。
本發明目的是通過下述技術方案實現的將硫普羅寧和抗氧劑、螯合劑、抑菌劑、滲透壓調節劑等投入注射用水中，使成70-80％的溶液，加氫氧化鈉溶液調節溶液pH值，同時加適量活性炭，混勻，加熱煮沸約20-40分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格後，反覆濾過至澄明即可灌裝、封口。滅菌。燈檢。
本發明的有益技術效果表現為本發明涉及的硫普羅寧注射液在處方工藝上做了較深入的研究，能夠有效地保證注射液在儲存和使用時的穩定性。本品作為輸液劑型，更適用於住院治療以及吞咽因難患者。現有的注射製劑需要在臨用前溶解後加至輸液內靜脈滴注，且現有小針劑的穩定性差。將硫普羅寧製成大輸液後，與注射液相比可以提高藥品的穩定性、與凍幹製劑相比可以降低成本、方便用藥(無須溶解和配液過程)。
具體實施例方式
下面結合實施例，對本發明作進一步地說明。
實施例1硫普羅寧注射液(100mg∶2ml)
製備工藝在配製溶器中，加配劑量50％的注射用水，加硫普羅寧溶解後，分次緩緩加入碳酸氫鈉，攪拌使完全溶解，使溶液pH控制在7.0-8.0範圍內，加入預先配製好的半胱氨酸、依地酸鈉鈣和苯甲醇混合溶液，攪拌均勻，然後加入0.2％針用活性炭，加熱，保持微沸30分鐘，趁熱濾過脫炭。濃溶液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格後，濾過至澄明，灌裝，封口，流通蒸汽100℃、30分鐘滅菌，燈檢，印字，包裝。
經檢驗，按照上述方法製備的樣品溶液性質穩定，工藝過程不影響硫普羅寧的穩定性。在流通蒸汽100℃，30分鐘滅菌條件下破壞實驗，本品性質穩定。
實施例2硫普羅寧注射液(100mg∶2ml)
製備工藝在配製溶器中，加配劑量50％的注射用水，加硫普羅寧溶解後，用氫氧化鈉溶液調pH在7.0-8.0範圍內，加入預先配製好的蛋氨酸和依地酸二鈉混合溶液，攪拌均勻，然後加入0.1％針用活性炭，加熱，保持微沸30分鐘，趁熱濾過脫炭。濃溶液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格後，濾過至澄明，灌裝，封口，流通蒸汽100℃、30分鐘滅菌，燈檢，印字，包裝。
經檢驗，按照上述方法製備的樣品溶液性質穩定，工藝過程不影響硫普羅寧的穩定性。在流通蒸汽100℃，30分鐘滅菌條件下破壞實驗，本品性質穩定。
實施例3硫普羅寧輸液(100mg∶100ml)
製備工藝將注射用水適量加熱至沸，加入處方量的半胱氨酸、依地酸鈉鈣和氯化鈉，使濃度為70％-80％，攪拌使溶，冷卻，加入處方量硫普羅寧，用氫氧化鈉溶液調pH值，控制溶液的pH在7.0-8.0範圍內，攪拌使混合均勻，加入0.2％針用活性炭，加熱，保持微沸20分鐘，趁熱濾過脫炭。濃溶液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格後，濾過至澄明，灌裝，加膜，蓋膠塞，軋鋁蓋。經過115℃、30分鐘熱壓滅菌後，燈檢，即得。
經檢驗，按照上述方法製備的樣品溶液性質穩定，工藝過程不影響硫普羅寧的穩定性。在115℃、30分鐘熱壓滅菌條件下破壞實驗，本品性質穩定。
實施例4硫普羅寧輸液(100mg∶100ml)
製備工藝將注射用水適量加熱至沸，加入處方量的亞硫酸氫鈉、依地酸鈉鈣和右旋糖酐40，使濃度為70％-80％，攪拌使溶，冷卻，加入處方量硫普羅寧，用氫氧化鈉溶液調pH值，控制溶液的pH在7.0-8.0範圍內，攪拌使混合均勻，加入0.2％針用活性炭，加熱，保持微沸20分鐘，趁熱濾過脫炭。濃溶液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格後，濾過至澄明，灌裝，加膜，蓋膠塞，軋鋁蓋。經過115℃、30分鐘熱壓滅菌後，燈檢，即得。
經檢驗，按照上述方法製備的樣品溶液性質穩定，工藝過程不影響硫普羅寧的穩定性。在115℃、30分鐘熱壓滅菌條件下破壞實驗，本品性質穩定。
實施例5硫普羅寧輸液(100mg∶500ml)
製備工藝按照上述處方，預先配製半胱氨酸、依地酸鈉鈣和氯化鈉的混合溶液。在配製容器中，加配製量80％的注射用水，加硫普羅寧溶解後，用氫氧化鈉溶液調pH值，控制pH在7.0-8.0範圍內。加入半胱氨酸、依地酸鈉鈣和氯化鈉的混合溶液。攪拌均勻，加熱煮沸，加入0.2％針用活性炭，繼續加熱，保持微沸20分鐘，趁熱濾過脫炭。加注射用水稀釋至所需量，測定pH，必要時以鹽酸或氫氧化鈉溶液進行調整至7.0-8.0範圍內後，濾過至澄明，灌裝，加膜，蓋膠塞，軋鋁蓋。經過115℃、30分鐘熱壓滅菌後，燈檢，即得。
經檢驗，按照上述方法製備的樣品溶液性質穩定，工藝過程不影響硫普羅寧的穩定性。在115℃、30分鐘熱壓滅菌條件下破壞實驗，本品性質穩定。
實施例6硫普羅寧輸液(100mg∶500ml)
製備工藝將注射用水適量加熱至沸，加入處方量的亞硫酸鈉、依地酸鈉鈣、葡萄糖、磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，使濃度為70％~80％，攪拌使溶，冷卻，加入處方量硫普羅寧，控制溶液的pH在7.0-8.0範圍內，攪拌使混合均勻，加入0.2％針用活性炭，加熱，保持微沸20分鐘，趁熱濾過脫炭。濃溶液加注射用水稀釋至所需量，測定pH，必要時以鹽酸或氫氧化鈉溶液進行調整至7.0-8.0範圍內，濾過至澄明，灌裝，加膜，蓋膠塞，軋鋁蓋。經過115℃、30分鐘熱壓滅菌後，燈檢，即得。
經檢驗，按照上述方法製備的樣品溶液性質穩定，工藝過程不影響硫普羅寧的穩定性。在115℃、30分鐘熱壓滅菌條件下破壞實驗，本品性質穩定。
權利要求
1.一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液，包括有效成份硫普羅寧，其特徵在於該穩定溶液是由下列重量配比的原料製成硫普羅寧 1％-50％抗氧劑0.00015％-0.1％螯合劑0.0001％-0.5％抑菌劑0.01％-0.5％酸鹼度調節劑 0.1％-5％滲透壓調節劑 0.5％-1％注射用水 0-98％所述抗氧劑首選半胱氨酸，螯合劑首選依地酸鈉鈣，酸鹼度調節劑為氫氧化鈉，滲透壓調節劑首選氯化鈉，抑菌劑首選苯甲醇；所得溶液的pH值範圍為4.0-10.0，所述溶液的體積為0.5-1000ml，溶液中硫普羅寧的含量可以是50mg、或100mg、200mg。
2.根據權利要求1所述的一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液，其特徵在於所得溶液的pH值範圍優選為6.5-8.5，所述溶液的供靜脈注射或肌肉注射用優選體積為0.5-2ml，所述溶液供靜脈滴注用優選體積為100-500ml。
3.根據權利要求2所述的一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液，其特徵在於所得溶液的pH值最佳範圍為7.0-8.0。
4.根據權利要求1所述的一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液，其特徵在於所述抗氧劑還可以為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸，抗氧劑在溶液中的濃度範圍為0.00015％-0.05％。
5.根據權利要求1所述的一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液，其特徵在於所述螯合劑還可以為依地酸二鈉、依地酸鈉鈣、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等，首選依地酸鈉鈣。螯合劑在溶液中的濃度範圍為0.01％-0.05％。
6.根據權利要求1所述的一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液，其特徵在於所述酸鹼度調節劑還可以為氫氧化鈉、磷酸鹽緩衝對、碳酸鹽、有機胺類等鹼性調節劑。
7.根據權利要求1所述的一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液，其特徵在於所述滲透壓調節劑為氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐。
8.根據權利要求1所述的一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液，其特徵在於所述抑菌劑為苯甲醇、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯和三氯叔丁醇。
全文摘要
本發明涉及一種含有硫普羅寧的供注射用的穩定溶液。其包括硫普羅寧和抗氧劑為半胱氨酸，螯合劑為依地酸鈉鈣，酸鹼度調節劑為氫氧化鈉，滲透壓調節劑為氯化鈉，抑菌劑為苯甲醇等。本發明能夠有效地保證注射液在儲存和使用時的穩定性。本品作為輸液劑型，更適用於住院治療以及吞咽因難患者。
文檔編號A61K31/185GK1704049SQ20041004498
公開日2005年12月7日 申請日期2004年6月3日 優先權日2004年6月3日
發明者曹鐵軍, 高翱 申請人:合肥霄雲科技有限公司