一種預防和治療冠心病心絞痛的提取物及製備方法及用途的製作方法

2023-05-28 20:52:26

專利名稱：一種預防和治療冠心病心絞痛的提取物及製備方法及用途的製作方法
技術領域：
本發明涉及心血管藥物複方丹參製劑的提取方法，特別是提取物的精製方法。
背景技術：
複方丹參製劑由丹參、三七、冰片等組成，有活血化瘀、理氣止痛之功效，複方丹參 製劑已長期應用於臨床存在微循環障礙的疾病中，在內科系統疾病如心腦血管疾病、呼吸 系統疾病、消化系統疾病、腎臟系統疾病等的治療中療效顯著。因此用途越來越廣泛。近年 來，除內科系統疾病外，在皮膚科亦廣泛採用。複方丹參製劑的治療作用的主要方面為冠心病、心絞痛與微循環冠心病患者甲皺微循環顯示明顯的循環障礙。全身微循環可通過甲皺微循環表 現，可以認為甲皺微循環是整體循環的窗口。沈狀等對62例冠心病患者使用複方丹參製劑進行治療。這些患者甲皺管袢數 目減少，管袢交叉畸形增加，管袢直徑減小，血流速度減慢，線粒流減少，紅細胞集聚明顯。 甲皺微循環的這種異常改變，證明了冠心病患者存在著心臟微循環障礙，以上患者經過復 方丹參製劑治療後，甲皺微循環的各項指標均有明顯改善和好轉，臨床治療的總有效率達 91%，ECG改善率為72%。李峰等將90例冠心病心絞痛患者分成西藥常規治療組(口服消心痛、靜滴極化 液加能量合劑)和複方丹參滴丸治療組(除常規西藥治療外，加服複方丹參丹丸，每次10 粒，每日3次)共20日，結果滴丸組治療心絞痛緩解總有效率92.2%，顯著高於西藥常規 治療組68.0% (P <0.05)。滴丸組ECG有效率74.4%，亦顯著高於西藥常規組48.0% (P < 0. 05)，且滴丸組對患者的伴隨症狀如胸悶、心悸、肢麻、失眠等症狀的緩解率均較西藥組 顯著提高(P < 0. 01)。丹參製劑在治療心血管疾病方面的藥理作用主要有(1)擴張冠脈血管，改善冠脈血流(2)改善微循環障礙(3)改善血液流變性(4)抑制血小板聚集(5)耐缺氧作用(6)抗脂質過氧化和消除自由基現有複方丹參製劑的製備方法很多，如水提，醇提，水提醇沉，醇提水沉等。現有技術中沒有對提取物進行有效成分監測和精製的步驟，以至於現有的複方丹 參製劑在質量控制上缺少手段，有效成份的含量仍有待提高。

發明內容
本發明提供一種複方丹參製劑的提取方法以及由該方法製備的複方丹參製劑。本發明的複方丹參製劑由以下重量百分比的原料藥製備而成，
丹參20% -97%，三七 2. 0% _79%，冰片 0. 2% -3. 0%。優選的丹參63. 0% -94%三七 4. 0% -35. 0%冰片 0. 5% -2. 0%o更優選的丹參75. 2% -90%三七 9% -23. 5%冰片 0. 5% -1. 3%。最優選的丹參82. 87%三七16. 21%冰片0. 92%。以上藥物配方是根據中醫的活血化瘀、理氣止痛之功效確定的，根據病人的情況， 其中冰片可以用其他藥物或藥物製備物替代，如降香揮髮油、蘇合香、川芎提取物，或其中 任何組合物，或其他活血化(破)淤、理氣止痛藥物。不影響療效，因此，這些組方的增加都 屬於本發明的範圍。本發明所述的複方丹參製劑，製劑劑型選自片劑、膠囊劑、滴丸劑、丸劑及其這些 劑型的速釋製劑或長效製劑，或粉霧劑、氣霧劑、凝膠劑、注射劑、凍幹分針劑、口腔崩解劑 等。優選劑型為滴丸劑。根據製劑學需要，製劑時可以加入藥用輔料如澱粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、羥 丙甲基纖維素、聚乙二醇、硬脂酸鎂、微粉矽膠、木糖醇、乳糖醇、葡萄糖、甘氨酸、甘露醇、甲 基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮等單獨或混合製成的各種輔料。本發明還包括用本發明的複方丹參滴丸劑在製備一種抗冠心病、心絞痛等心血管 疾病的藥物中的應用。本發明的複方丹參製劑的製備是先將原料藥經過以下步驟製備成藥物活性成分， 再進一步製備成藥物製劑。本發明的製備方法，方法如下步驟1，丹參、三七藥材提取，得提取液；步驟2，提取液精製，得到提取物；步驟3，以提取物和冰片一起作為藥物活性成分，用製劑學常規技術製備成藥物制 劑。本發明的製備方法，優選的方法如下步驟1中，所述丹參、三七藥材是丹參、三七的藥材、飲片或粉末等形式的作為藥 物製備的原料的產品，可以從市場上購買，也可以根據藥典進行加工，所述提取為水提，所 述提取可以採用丹參、三七混合提取，或丹參、三七分別單獨提取，提取後混合。步驟2中，所述精製為醇沉法所述醇沉法是將提取液加入醇溶液，使沉澱去除 雜質；步驟3中，步驟2的提取物和冰片一起作為藥物活性成分，用製劑學常規技術製備 成滴丸製劑。本發明的製備方法，更優選的方法如下步驟1中，所述提取方式選自煎煮法、溫浸法、酶法輔助提取、連續動態逆流提取、 回流提取、滲漉提取、微波提取或超高壓提取等。步驟2中，所述精製為醇沉法，提取液濃縮或不濃縮醇沉除雜，濃縮方式為常壓濃 縮、減壓濃縮、膜濃縮，醇沉使用的醇為乙醇，上清液濃縮或/和乾燥，濃縮方法選自常壓濃 縮、減壓濃縮；乾燥方法選自常壓乾燥、減壓乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥、微波乾燥或遠紅外 乾燥；步驟3中，所述滴丸製劑，製備時可採用的輔料有水溶性基質有聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯單硬脂酸脂(S-40)、泊洛沙姆(poloxamer)、硬脂酸鈉、甘油明膠等；木糖醇與澱 粉複合物，赤蘚糖醇等。滴丸劑藥輔比為1 1-6;製備時可採用的滴丸冷凝劑有液體石 蠟、二甲基矽油、玉米油、煤油等植物油或其混合物用於水溶性基質。本發明的製備方法，特別優選的方法如下步驟1中，提取方式若採用煎煮法，方法如下用藥材重量的2-12倍的水提取，若用鹼水，其 PH值為7-10 ；提取次數為1-3次，每次提取1-3小時。提取方式若採用溫浸法，方法如下用藥材重量10-30倍的溶劑水浸泡，若用鹼 水，其PH值為7-10 ；溫度為75°C _95°C溫浸2_4小時。提取方式若採用連續動態逆流提取，方法如下藥材粗碎，加水潤透，分別裝入 3-7個提取罐，連續逆流提取，用藥材重量3-8倍的溶劑水，若用鹼水，其PH值為7-10 ；循環 逆流提取0. 5-3小時，提取2-4次。提取方式若採用微波提取，方法如下用藥材重量6-18倍的溶劑水進行微波提 取，若用鹼水PH值為7-10 ；提取時間0. 5-2小時，微波功率100-500W。提取方式若採用回流提取，方法如下用藥材重量2-12倍的溶劑水回流提取，若用鹼水PH值為7_10 ；提取1_3次，每次 提取1-3小時。提取方式若採用滲漉提取，方法如下藥材粗碎，用藥材重量10-20倍的溶劑水浸泡，若用鹼水PH值為7-10 ；浸漬M小 時，滲漉2-5ml/分鐘。提取方式若採用超高壓提取，方法如下藥材過10-40目，壓力200-500MPa，保壓 時間3-lOmin，用藥材重量6-18倍的溶劑水提取，若用鹼水PH值為7_10，浸泡時間12- 小時。提取方式若採用酶法輔助提取，方法如下選自以下的酶製劑，viscozyme L酶製劑、鹼性蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶等。步驟2中，精製方式採用醇沉法，提取液濃縮或不濃縮，加乙醇至藥液含醇量50 % -80 %，靜置。步驟3中，所述製劑優選滴丸，其中基質為木糖醇與澱粉低共熔混合物的滴丸，方法如下藥 物基質=1 3-7，再加入冰片，液體石蠟為冷凝劑，藥物溫度85°C-95°C，化料時間1-2 小時，冷凝液溫度-2-4°C，滴距5-lOcm，滴速每分鐘30-45滴。其中基質為泊洛薩姆的滴丸，方法如下藥物基質=1 1-6，再加入冰片，二甲 基矽油冷卻劑，冰水浴冷卻，藥物溫度75-85°C，滴距5-lOcm，滴速每分鐘20-30滴。其中基質為PEG1000、PEG4000、PEG6000、PEG10000或幾種基質混合的滴丸，方法 如下藥物基質=1 1-6，再加入冰片，液體石蠟冷卻劑，冷凝液溫度10°C以下，藥物 溫度75-85°C，滴距5-lOcm，滴速每分鐘15-25滴。本發明最優選的製備方法如下
步驟1中，提取方式若採用煎煮法，方法如下用藥材重量的8倍的水提取，若用鹼水，其PH 值為8 ；提取次數為2次，第一次2小時，第二次1小時。提取方式若採用溫浸法，方法如下用藥材重量20倍的溶劑水浸泡，若用鹼水，其 PH值為8 ；溫度為90°C溫浸3小時。提取方式若採用連續動態逆流提取，方法如下藥材粉碎l-8mm，加2倍水潤透，分 別裝入5各提取罐，5組連續逆流提取，加藥材重量4倍的溶劑水，若用鹼水，其PH值為8 ； 循環逆流提取1. 5小時，提取3次。提取方式若採用微波提取，方法如下用藥材重量12倍的溶劑水進行微波提取， 若用鹼水PH值為8-9 ；提取時間1小時，微波功率320W。提取方式若採用回流提取，方法如下用藥材重量10倍的溶劑水回流提取，若用鹼水PH值為8 ；提取2次，第一次2小 時，第二次1小時。提取方式若採用滲漉提取，方法如下藥材粗碎，用藥材重量15倍的溶劑水浸泡，若用鹼水PH值為8 ；浸漬M小時，滲 漉:3ml/分鐘。提取方式若採用超高壓提取，方法如下藥材過20目，壓力300MPa，保壓時間 5min，用藥材重量10倍的溶劑水提取，若用鹼水PH值為8，浸泡時間16小時。提取方式若採用酶法輔助提取，方法如下優選為viscozyme L酶製劑，50°C，PH值4. 6，藥材粒度20-35目，酶用量1 200， 第一步酶解提取時間80min，固液比1 15，第二部水提時間40min，固液比1 9。步驟2中，提取液濃縮，加乙醇至藥液含醇量60% -70%，靜置12_3^!r。上清液回 收乙醇，濃縮成浸膏或乾燥。所述濃縮乾燥優選噴霧乾燥進風溫度180°C，出風溫度80°C，料液比重1. 10。冷凍乾燥預凍溫度_40°C，真空度0. 08Mpa,物料厚度1mm，加熱板溫度35°C，冷阱 溫度_40°C。微波乾燥功率15. 3kw,溫度40-70 °C，真空度0. 02-0. 08MPa,藥液比重 1. 20-1. 40。步驟3中，所述製劑優選滴丸，其中基質為木糖醇與澱粉低共熔混合物的滴丸，方法如下最 優參數藥物基質=1 5. 5，再加入冰片，液體石蠟為冷凝劑，藥物溫度90°C，化料時間 1. 5小時，冷凝液溫度1°C，滴距7cm，滴速每分鐘35滴。其中基質為泊洛薩姆的滴丸，方法如下最優參數藥物基質=1 3，再加入冰 片，二甲基矽油冷凝劑，冰水浴冷卻，藥物溫度80°C，滴距7cm，滴速每分鐘25滴。其中基質為PEG1000、PEG4000、PEG6000、PEG10000或幾種基質混合的滴丸，方法 如下最優參數藥物基質=1 3，再加入冰片，液體石蠟冷凝劑，冷凝液溫度5°C，藥物 溫度80°C，滴距6cm，滴速每分鐘20滴。其它本發明最優選的製備方法列在本發明實施例中。本發明因工藝的改變導致本發明治療冠心病的藥物比現有技術更加的優越。
以下實驗數據用於說明本發明的效果實驗用藥為本發明實施例1的藥物。表1治療冠心病的藥物滴丸在心絞痛治療效果方面的比較
權利要求
1.一種複方丹參製劑，其特徵在於，配方組成為丹參20% -97%，三七2.0% -79%, 冰片0. 2% -3. 0%，其製備方法如下步驟1，丹參、三七藥材提取，得提取液；步驟2，提取液濃縮或不濃縮，醇沉，得到提取物；步驟3，以上述提取物和冰片一起作為藥物活性成分，製備成藥物製劑。
2.權利要求1的製劑，其特徵在於，配方組成為丹參63.0 % -94 %，三七 4.0% -35. 0%，冰片0. 5% -2. 0%，其製備方法如下步驟1中，所述丹參、三七藥材是丹參、三七的藥材、飲片或粉末，所述提取為水提，所 述提取採用丹參、三七混合提取，或丹參、三七分別單獨提取，提取後混合； 步驟2中，所述醇沉是將提取液加入醇溶液，使沉澱去除雜質； 步驟3中，步驟2的提取物和冰片一起作為藥物活性成分，製備成滴丸製劑。
3.權利要求1的製劑，其特徵在於，配方組成為丹參75.2 % -90 %，三七9 % -23. 5 %， 冰片0. 5% -1. 3%，其製備方法如下步驟1中，所述提取方式選自煎煮法、溫浸法、酶法輔助提取、連續動態逆流提取、回流 提取、滲漉提取、微波提取或超高壓提取；步驟2中，所述醇沉為提取液濃縮或不濃縮醇沉除雜，濃縮方式為常壓濃縮、減壓濃縮 或膜濃縮，醇沉使用的醇為乙醇；精製後的醇沉上清液經過濃縮或/和乾燥得到提取物，提取物為浸膏或粉末； 濃縮方法選自常壓濃縮、減壓濃縮，乾燥方法選自常壓乾燥、減壓乾燥、噴霧乾燥、冷凍乾燥、微波乾燥或遠紅外乾燥， 步驟3中，所述滴丸製劑，製備時採用的輔料選自水溶性基質有聚乙二醇、 聚氧乙烯單硬脂酸脂、泊洛沙姆、硬脂酸鈉、甘油明膠；木糖醇與澱粉複合物， 赤蘚糖醇，滴丸劑藥輔比為1 1-6;製備時採用的滴丸冷凝劑選自液體石蠟、 二甲基矽油、玉米油、煤油、植物油或其混合物。
4.權利要求3的製劑，其特徵在於，配方組成為丹參82.87%，三七16. 21%，冰片 0. 92%，其製備方法如下步驟1中，提取方式採用煎煮法，方法如下用藥材重量2-12倍的水提取，若用鹼水，其PH值為 7-10 ；提取次數為1-3次，每次提取1-3小時；提取方式採用溫浸法，方法如下用藥材重量10-30倍的溶劑水浸泡，若用鹼水，其PH 值為7-10 ；溫度為75°C _95°C溫浸2_4小時；提取方式採用連續動態逆流提取，方法如下藥材粗碎，加水潤透，分別裝入3-7個提 取罐，連續逆流提取，用藥材重量3-8倍的溶劑水，若用鹼水，其PH值為7-10 ；循環逆流提 取0. 5-3小時，提取2-4次；提取方式採用微波提取，方法如下用藥材重量6-18倍的溶劑水進行微波提取，若用 鹼水PH值為7-10 ；提取時間0. 5-2小時，微波功率100-500W ；提取方式採用回流提取，方法如下用藥材重量2-12倍的溶劑水回流提取，若用鹼水 PH值為7-10 ；提取1-3次，每次提取1-3小時；提取方式採用滲漉提取，方法如下藥材粗碎，用藥材重量10-20倍的溶劑水浸泡，若用鹼水PH值為7-10 ；浸漬24小時，滲漉2-5ml/分鐘；提取方式採用超高壓提取，方法如下藥材過10-40目，壓力200-500MPa，保壓時間 3-lOmin，用藥材重量6_18倍的溶劑水提取，若用鹼水PH值為7_10，浸泡時間12- 小時； 提取方式採用酶法輔助提取，方法如下酶製劑選自viscozyme L酶製劑、鹼性蛋白 酶、纖維素酶、半纖維素酶； 步驟2中，精製方式採用醇沉法，提取液濃縮或不濃縮，加乙醇至藥液含醇量為50% -80%，靜置，步驟3中，所述製劑滴丸，其中基質為木糖醇與澱粉低共熔混合物的滴丸，製備方法為藥物和基 質混合，藥物基質=1 3-7，再加入冰片，液體石蠟為冷凝劑，藥物溫度85°C-95°C，化料 時間1-2小時，冷凝液溫度-2-4°C，滴距5-lOcm，滴速每分鐘30-45滴；其中基質為泊洛薩姆的滴丸，方法如下藥物和基質混合，藥物基質=1 1-6，再 加入冰片，二甲基矽油冷卻劑，冰水浴冷卻，藥物溫度75-85 °C，滴距5-lOcm，滴速每分鐘 20-30 滴；其中基質為PEG1000、PEG4000、PEG6000、PEG10000或幾種基質混合的滴丸，方法如下 藥物和基質混合，藥物基質=1 1-6，再加入冰片，液體石蠟冷卻劑，冷凝液溫度10°C以 下，藥物溫度75-85°C，滴距5-lOcm，滴速每分鐘15-25滴。
5.權利要求4的製劑，其特徵在於，其中 步驟1中，提取方式採用煎煮法，方法如下用藥材重量8倍的水提取，若用鹼水，其PH值為8 ；提 取次數為2次，第一次2小時，第二次1小時；提取方式採用溫浸法，方法如下用藥材重量20倍的溶劑水浸泡，若用鹼水，其PH值為 8 ；溫度為90°C溫浸3小時；提取方式採用連續動態逆流提取，方法如下藥材粉碎l-8mm，加2倍水潤透，分別裝入 5各提取罐，5組連續逆流提取，加藥材重量4倍的溶劑水，若用鹼水，其PH值為8 ；循環逆 流提取1.5小時，提取3次；提取方式採用微波提取，方法如下用藥材重量12倍的溶劑水進行微波提取，若用鹼 水PH值為8-9 ；提取時間1小時，微波功率320W ； 提取方式採用回流提取，方法如下用藥材重量10倍的溶劑水回流提取，若用鹼水PH值為8 ；提取2次，第一次2小時，第 二次1小時；提取方式採用滲漉提取，方法如下藥材粗碎，用藥材重量15倍的溶劑水浸泡，若用鹼水PH值為8 ；浸漬M小時，滲漉:3ml/ 分鐘；提取方式採用超高壓提取，方法如下藥材過20目，壓力300MPa，保壓時間5min，用藥 材重量10倍的溶劑水提取，若用鹼水PH值為8，浸泡時間16小時； 提取方式採用酶法輔助提取，方法如下M viscozyme L酶製劑，溫度50°C，PH值4. 6，藥材粒度20-35目，酶用量1 200，第一步酶解提取時間80min，固液比1 15，第二部水提時間40min，固液比1 9;步驟2中，提取液濃縮，加乙醇至藥液含醇量60% -70%，靜置12-3他1·，上清液回收 乙醇，濃縮成浸膏或乾燥，所述乾燥為噴霧乾燥進風溫度180°C，出風溫度80°C，料液比 重1. 10，或冷凍乾燥預凍溫度-40°C，真空度0. 08Mpa，物料厚度1cm，加熱板溫度35°C， 冷阱溫度-40°C，微波乾燥功率15. 3kw,溫度40-70°C，真空度0. 02-0. 08MPa,藥液比重 1. 20-1. 40， 步驟3中，所述製劑滴丸，其中基質為木糖醇與澱粉低共熔混合物的滴丸，方法如下藥物和基質 混合，藥物基質=1 5. 5，再加入冰片，液體石蠟為冷凝劑，藥物溫度90°C，化料時間1. 5 小時，冷凝液溫度1°C，滴距7cm，滴速每分鐘35滴；其中基質為泊洛薩姆的滴丸，方法如下藥物和基質混合，藥物基質=1 3，再加入 冰片，二甲基矽油冷凝劑，冰水浴冷卻，藥物溫度80°C，滴距7cm，滴速每分鐘25滴；其中基質為PEG1000、PEG4000、PEG6000、PEG10000或幾種基質混合的滴丸，方法如下 藥物和基質混合，藥物基質=1 3，再加入冰片，液體石蠟冷凝劑，冷凝液溫度5°C，藥物 溫度80°C，滴距6cm，滴速每分鐘20滴。
6.權利要求1的製劑，其特徵在於，其中權利要求1的藥物配方是根據中醫的活血化 瘀、理氣止痛之功效確定的，根據病人的情況，其中冰片可以用選自降香揮髮油、蘇合香、川 芎提取物、冰片，或其中任何組合，或其他活血化(破)淤、理氣止痛藥物或藥物製備物替 代。
7.權利要求1的製劑，其特徵在於，其中製劑劑型選自片劑、膠囊劑、滴丸劑、丸劑、 粉霧劑、氣霧劑、凝膠劑、注射劑、凍幹分針劑、口腔崩解劑以及這些劑型的速釋製劑或長效 製劑。
8.權利要求1的製劑在製備抗冠心病、心絞痛心血管疾病的藥物中的應用。
9.權利要求1的製劑的製備方法，其中複方丹參製劑配方為丹參82.87%，三七 16. 21%，冰片0. 92%，其製備方法為步驟1中，所述丹參、三七藥材是丹參、三七的藥材、飲片或粉末，所述提取為水提，所 述提取採用丹參、三七混合提取，或丹參、三七分別單獨提取，提取後混合；步驟2中，提取液濃縮或不濃縮，加乙醇至藥液含醇量50 % -80 %，靜置，上清液濃縮或 乾燥，濃縮方式為常壓濃縮、減壓濃縮、膜濃縮，醇沉使用的醇為乙醇，步驟3中，步驟2的提取物和冰片一起作為藥物活性成分，製備成滴丸製劑。
10.權利要求9的製備方法，其中 步驟1中，提取方式採用煎煮法，方法如下用藥材重量8倍的水提取，若用鹼水，其PH值為8 ；提 取次數為2次，第一次2小時，第二次1小時， 步驟2中，提取液濃縮，加乙醇至藥液含醇量60% -70%，靜置12-3他1·，上清液回收乙醇，濃縮成 浸膏或乾燥， 步驟3中，基質為PEG1000、PEG4000、PEG6000、PEG10000或它們的混合，方法如下藥物和基質混合，藥物基質=1 3，再加入冰片，用液體石蠟冷卻劑，冷凝液溫度5°C，藥物溫度80°C， 滴距6cm，滴速每分鐘20滴。
全文摘要
本發明涉及一種預防和治療冠心病心絞痛的提取物及製備方法及用途。本發明所述的製備方法包括以下步驟步驟1，丹參、三七藥材提取，得提取液；步驟2，提取液濃縮或不濃縮，醇沉，得到提取物；步驟3，以上述提取物和冰片一起作為藥物活性成分，製備成藥物製劑。
文檔編號A61K31/045GK102119963SQ20101003131
公開日2011年7月13日 申請日期2010年1月7日 優先權日2010年1月7日
發明者叢德剛, 劉巖, 劉順航, 徐波, 戚可人, 趙國輝, 陳紅 申請人:天津天士力現代中藥資源有限公司