多尼培南中間體的甲醇溶劑合物及其製備方法
2023-06-14 02:01:46
專利名稱：：多尼培南中間體的甲醇溶劑合物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種多尼培南中間體的甲醇溶劑合物及其製備方法。技術背景吡咯垸硫基碳青黴烯衍生物，通用名多尼培南(化合物II)是一種已知的廣譜抗生素。化合物I是化合物II的合成中間體，在以往報導的文獻中，該化合物是無定型的，尚未分離出一種特定的結晶形式。但是該無定型化合物的精製、純化、保存以及用於下一步脫保護基得到高純度化合物II都存在諸多困難。眾所周知，在化學合成工藝中，尤其在工業製造方法中，較好的是用某一種方法生產的化合物都具有高純度或者能夠分離並精製成為一種容易操作的結晶形式。COOPNB化合物I中PNB代表對硝基苄基，PNZ代表對硝基苄氧羰基。COOH
發明內容本發明所要解決的技術問題是克服了現有式I化合物——多尼培南中間體皆為無定型化合物，其精製、純化、保存困難的缺陷，提供了一種多尼培南中間體的甲醇溶劑合物，其為結晶性化合物，易保存、易操作、穩定性好、純度高；且其製備方法簡單可靠，適宜工業上實施。多尼培南中間體I的化學結構式如下COOPNB其中PNB代表對硝基苄基，PNZ代表對硝基苄氧羰基。本發明中，所述甲醇溶劑合物的甲醇含量較佳的為0.1-2mol/mol化合物I;更佳的為1.5mol/mol化合物I。本發明的一較佳實施例中，所述式I化合物多尼培南中間體的甲醇溶劑合物，其粉末X射線衍射圖中，在衍射角29=5.63，7.99，11.30，11.60，12.65，13.32，13.73，14.86，15.88，16.54，17.90，18.99，19.83，20.88，21.91，23.43，25.49和26.48度處有主峰;20值誤差範圍為±0.2。本發明的甲醇溶劑合物的製備方法為將化合物I溶解於可溶性溶劑中，向其中添加甲醇，攪拌，析出所述的甲醇溶劑合物。其中，可溶性溶劑指能溶解化合物I的所有有機溶劑，較佳的為乙酸乙酯、二氯甲垸、二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈、丙酮或氯仿；更佳的為乙酸乙酯、二氯甲烷或DMF;所述可溶性溶劑的用量隨其對化合物I的溶解性不同而有所變化，以將化合物I溶解為準；所述甲醇的用量隨使用的可溶性溶劑的不同而有所變化，以使甲醇溶劑合物析出為準，通常的用量為可溶性溶劑體積的210倍，較佳的為可溶性溶劑體積的26倍，最佳的為可溶性溶劑體積的23倍；所述的攪拌的溫度較佳的為035°C，更佳的為525°C，最佳的為51(TC;攪拌時間較佳的為1小時48小時，更佳的為8小時24小時，最佳的為8小時12小時。較佳的，還可將析出的甲醇溶劑合物再進行重結晶，操作同前述。本發明所有試劑均市售可得。本發明的積極進步效果在於首次提供了一種多尼培南中間體I的甲醇溶劑合物，其為結晶性化合物，易保存、易操作、穩定性好、純度高；且其製備方法簡單可靠，適宜工業上實施。圖1為實施例4的甲醇溶劑合物的粉末X-射線衍射圖，採用BrukerD8ADVANCE儀測定。測定條件如下CuKa40Kv40mA為光源，步長0.02°，掃描速度8。/min，掃描範圍3°80°，室溫。圖2為實施例4的甲醇溶劑合物的紅外吸收圖，紅外吸收光譜採用美國NICOLET公司670FI-IR光譜儀測定，溴化鉀壓片，掃描範圍4004000cm"。圖3為實施例4的甲醇溶劑合物的熱失重分析(TGA)圖，熱失重分析採用NETZSCHTG209F1測定，測定條件如下使用氧化鋁坩堝，在氮氣吹掃下以10°C/min的升溫速率，從20"C掃描到250°C。具體實施方式下面用實施例來進一步說明本發明，但本發明並不受其限制。實施例113用不同可溶性溶劑和甲醇製備甲醇溶劑合物的條件列於表1中，具體操作如下將化合物I的無定形粉末O.l克溶解於可溶性溶劑中，並在該溶液溶解後，向其中連續添加甲醇，攪拌，析出甲醇溶劑合物。實施例13為將實施例12製得的甲醇溶劑合物再進行重結晶的條件。表ltableseeoriginaldocumentpage6說明表中純度採用高效液相色譜法(HPLC)測定，色譜條件如下phe醒enexC18ODS-H，流動相乙腈水=25:75，檢測波長;245nm，柱溫40°C。其中，實施例4中甲醇溶劑合物的X射線測試結果列於表2中。表2tableseeoriginaldocumentpage611.607.6226.312.656.9960.313.326.6441.313.736.4455.814.865.9644.315.885.5889.716.545.3536.217.904.9559.818.994.6640.619.834.4759.420.884.2546.121.914.0538.123.433.7950.225.493.49100.026.483.3627.8用x-衍射測定本發明的結晶時，有時由於測定的儀器或測定的條件，對於所測得的峰而言會稍有測定誤差。具體來說，例如，2e值的測定誤差有時為約±0.2，即使使用非常精密的設備時，有時也會產生約士O.l的誤差。因此，在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考慮在內。表3為實施例1、2、4、5、6、7、8、9得到的甲醇溶劑合物的性質。溶劑合物的熔點由DSC測定。甲醇含量採用氣相色譜法(GC)和熱失重法(TGA)條件對比研究測定，並以熱失重法為準。tableseeoriginaldocumentpage8對比實施例按照參考文獻(PracticalLarge-ScaleSynthesisofDoripenem:ANovelld-MethylcarbapenemAntibiotic,OrganicProcessResearch&Development,2003，7:84^50)描述的方法通過縮合反應製備得到化合物I的油狀物35克，溶解於乙酸乙酯150ml中，攪拌狀態下，30min內滴入甲苯300ml，有黃色沉澱生產，抽濾得到化合物I的無定型產品30克。熔點160-180°C。HPLC法(具體條件見實施例113中描述)測定無定型化合物I的純度91.5%。重複上述製備實驗將通過縮合反應製備得到化合物I的油狀物35克，溶解於乙酸乙酯150ml中，攪拌狀態下，30min內滴入甲苯300ml，有粘稠狀黃色油狀物產生。取該油狀物用HPLC法測定其純度，為90.5%。從上述實驗可以看出，無定型的產品的純度較差，製備過程的重現性也較差。權利要求1、一種式I所示多尼培南中間體的甲醇溶劑合物，式I中PNB代表對硝基苄基，PNZ代表對硝基苄氧羰基。2、如權利要求l所述的甲醇溶劑合物，其特徵在於其粉末X射線衍射圖中，在衍射角26=5.63，7.99，11.30，11.60，12.65，13.32，13.73，14.86，15.88，16.54，17.90，18.99，19.83，20.88，21.91,23.43，25.49和26.48度處有主峰；2e值誤差範圍為士0.2。3、如權利要求1所述的甲醇溶劑合物，其特徵在於其中甲醇的含量為0.1-2mol/mol式I化合物。4、如權利要求3所述的甲醇溶劑合物，其特徵在於其中甲醇的含量為1.5mol/mol式I化合物。5、如權利要求14中任一項所述的甲醇溶劑合物的製備方法將化合物r溶解於可溶性溶劑中，向其中添加甲醇，攪拌，析出甲醇溶劑合物。6、如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的可溶性溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲垸、二甲基甲醯胺、乙腈、丙酮和氯仿中的一種或多種。7、如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的甲醇用量為可溶性溶劑體積的210倍，更佳為26倍，最佳為23倍。8、如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的攪拌溫度為035°C，更佳為525。C，最佳為510。C。9、如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於所述的攪拌時間為1小時48小時，更佳為8小時24小時，最佳為8小時12小時。10、如權利要求5所述的製備方法，其特徵在於將析出的甲醇溶劑合物再進行重結晶。全文摘要本發明公開了式I所示多尼培南中間體的甲醇溶劑合物及其製備方法，中間體I中PNB代表對硝基苄基，PNZ代表對硝基苄氧羰基。本發明的甲醇溶劑合物純度高、穩定性好、易於操作和保存；且製備方法簡單可靠，適宜工業上實施。文檔編號C07D477/00GK101613351SQ20081003942公開日2009年12月30日申請日期2008年6月24日優先權日2008年6月24日發明者劉相奎,曹旭峰,朱雪焱,袁哲東申請人:上海醫藥工業研究院