一種(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-l-(+)-酒石酸鹽iii型晶體的製作方法

2023-06-14 18:13:06 1

專利名稱：一種(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-l-(+)-酒石酸鹽iii型晶體的製作方法
技術領域：
本發明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-1-(+)-酒石酸鹽111型晶體及製備方法。
背景技術：
中國專利申請200710038209. 7公開了一種有治療痴呆作用的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯化合物及其鹽。動物試驗發現(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽活性理想，是可能的候選藥物，但試驗發現無定形的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽穩定性不理想，不適合做藥物製劑。現有技術迫切的需要一種穩定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽用於製備藥物製劑。

發明內容
本發明的發明目的是提供一種穩定的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽。經過大量的試驗研究，本發明人發現了一種穩定的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體。本發明的技術方案是一種(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽III型晶體，其特徵是X射線粉末衍射圖顯示的特徵峰2 0角的位置分別是9.3、10.2、12. I、
13.4,14. 2,15. 5,16. 4,16. 9,18. 2,18. 8,19. 6,20. 7,22. 2,22. 6,23. 4,24. 3,24. 8,25. 6、27. 1,27. 5 和 28. 6° 2 0，所對應峰的相對強度分別為:31、27、11、10、13、100、26、11、11、
14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10。本發明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體，其紅外光譜顯示的特徵吸收用 CnT1 表示為:2854. 7,2696. 5,1400. 3,1303. 9,1253. 7,1153. 4,1118. 7、1068. 6,887. 3,871. 8。本發明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體，其熔點是86. 3 88. 9。。。本發明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽III型晶體，其特徵是差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約84 98°C，峰值在約92°C。本發明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體，其製備方法為取無定形的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽溶於二氧六環，適當加熱使其全部溶解，趁熱向體系中加入異丙醇，然後將體系置於10 15°C環境下保溫靜置，過濾。本發明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽III型晶體製備方法優選的技術方案是異丙醇與二氧六環的體積比為I : (I 3)，濃度為2.5% 15% (質量體積比)。本發明(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽III型晶體製備方法優選的技術方案是異丙醇與二氧六環的體積比為I : 3，優選濃度為2. 5% (質量體積比)。本發明的有益效果是得到了一種穩定的本發明(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體。


圖I : (-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體X射線粉末衍射圖譜。圖2 美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體紅外圖譜。圖3 (-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體差示掃描量熱法差示熱分析圖。實施例1在1OOml的單口瓶中，取I. Og無定形的(-)_美普他酹苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽溶於30ml 二氧六環，適當加熱使其全部溶解，趁熱向體系中加入1Oml的異丙醇，然後將體系置於10 15°C環境下保溫靜置4天，過濾，並用少量二氧六環洗滌濾餅，收集濾餅，置於紅外烘箱中於50°C乾燥3小時，得白色晶體。其X射線粉末衍射圖顯示的特徵峰 2 9 角的位置分別是9. 3,10. 2,12. 1,13. 4,14. 2,15. 5,16. 4,16. 9,18. 2、18. 8,19. 6,20. 7,22. 2,22. 6,23. 4,24. 3,24. 8,25. 6,27. 1,27. 5 和 28. 6。2 0，所對應峰的相對強度分別為:31、27、11、10、13、100、26、11、11、14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10 ;其紅外光譜顯示的特徵吸收用CnT1表示為:2854. 7,2696. 5,1400. 3,1303. 9,1253. 7、1153. 4,1118. 7,1068. 6,887. 3,871. 8 ;其熔點是:86. 3 88. 9°C ;其差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約84 98°C，峰值在約92°C。實施例2在1OOml的單口瓶中，取6. Og無定形的(_)_美普他酹苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽溶於20ml 二氧六環，適當加熱使其全部溶解，趁熱向體系中加入20ml的異丙醇，然後將體系置於10 15°C環境下保溫靜置4天，過濾，並用少量二氧六環洗滌濾餅，收集濾餅，置於紅外烘箱中於50°C乾燥3小時，得白色晶體；其X射線粉末衍射圖顯示的特徵峰 2 9 角的位置分別是9. 3,10. 2,12. 1,13. 4,14. 2,15. 5,16. 4,16. 9,18. 2、18. 8,19. 6,20. 7,22. 2,22. 6,23. 4,24. 3,24. 8,25. 6,27. 1,27. 5 和 28. 6。2 0，所對應峰的相對強度分別為:31、27、11、10、13、100、26、11、11、14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10 ;其紅外光譜顯示的特徵吸收用CnT1表示為:2854. 7,2696. 5,1400. 3,1303. 9,1253. 7、1153. 4,1118. 7,1068. 6,887. 3,871. 8 ;其熔點是:86. 8 88. 9°C ;其差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約84 98°C，峰值在約92°C。試驗例1 :根據中國專利申請200710038209. 7提供的膽鹼酯酶抑制活性測試方法測量(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體對大鼠腦均漿中AChE和大鼠血清BChE的抑制活性記錄在表1中。表權利要求
1.ー種(-)-美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)-酒石酸鹽III型晶體，其特徵是X射線粉末衍射圖顯示的特徵峰位置是9. 3,10. 2,12. 1,13. 4,14. 2,15. 5,16. 4,16. 9,18. 2,18. 8、19.6,20. 7,22. 2,22. 6,23. 4,24. 3,24. 8,25. 6,27. 1,27. 5 和 28. 6° 2 Θ，所對應峰的相對強度分別為:31、27、11、10、13、100、26、11、11、14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10。
2.根據權利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體，其紅外光譜顯示的特徵吸收用 CnT1 表示為:2854. 7,2696. 5、1400. 3、1303. 9、1253. 7、1153. 4、1118. 7,1068. 6,887. 3,871. 8。
3.根據權利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體，其熔點是86. 3 88. 90C ο
4.根據權利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體，其特徵是差示掃描量熱法差示熱分析圖的吸收峰在約84 98°C，峰值在約92°C。
5.根據權利要求I的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體的製備方法，其特徵是將取無定形的(_)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L- (+)-酒石酸鹽溶於ニ氧六環，適當加熱使其全部溶解，趁熱向體系中加入異丙醇，然後將體系置於10 15°C環境下保溫靜置，過濾。
6.根據權利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體的製備方法，其特徵是異丙醇與ニ氧六環的體積比為I : (I 3)，結晶溶液的質量體積濃度為2.5% 15%。
7.根據權利要求5的(-)_美普他酚苯氨基甲酸酷-L-(+)_酒石酸鹽III型晶體的製備方法，其特徵是異丙醇與ニ氧六環的體積比為I : 3，結晶溶液的質量體積濃度為2. 5%。
全文摘要
本發明涉及(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽III型晶體及製備方法。本發明提供了一種穩定的(-)-美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸鹽III型晶體，其特徵是X射線粉末衍射圖顯示的特徵峰2θ角的位置分別是9.3、10.2、12.1、13.4、14.2、15.5、16.4、16.9、18.2、18.8、19.6、20.7、22.2、22.6、23.4、24.3、24.8、25.6、27.1、27.5和28.6°2θ，所對應峰的相對強度分別為31、27、11、10、13、100、26、11、11、14、42、84、28、49、15、14、10、10、10、11、10。本發明所述晶體的其熔點是86.3～88.9℃。
文檔編號A61P25/28GK102977023SQ201210473829
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月9日 優先權日2012年11月9日
發明者彭亮, 劉海寧, 於大林, 張永霞, 王東武, 叢日剛 申請人:迪沙藥業集團有限公司, 迪沙藥業集團山東迪沙藥業有限公司, 威海迪素製藥有限公司, 威海威太醫藥技術開發有限公司