含有吡啶並(3，2，1-ij)苯並噁二嗪型化合物的抗感染溶液的製作方法

2023-06-14 17:42:56 1

專利名稱：：含有吡啶並(3，2，1-ij)苯並噁二嗪型化合物的抗感染溶液的製作方法含有吡啶並(3,2,1-ij)苯並噁二嗪型化合物的抗感染溶液默領域本發明的
技術領域：
涉及一種用於治療動物的抗感染溶液。本發明更具體而言涉及一種含有至少一種吡啶並(3,2，l-ij)苯並噁二嗪化合物的抗感染溶液，特別是一種濃縮溶液。背景駄為諸如牛、豬、山羊、羊、家禽和減馬的牲畜以及寵物給藥、特別是通過注射給藥用於治療、預防或準預防目的的抗感染產品是非常常見的。非胃腸道給藥的產品的量以及注射位點的數量是選擇產品制齊附的重要考慮因素。製得濃縮型製劑的目的在於減少給藥量和/或次數，尤其慰寸於牲畜而言，要減少屠宰時不能進行加工的肌肉區域。在製備濃縮型製劑時需要考慮的另一因素是注射位點的局部耐受力，尤其是在減少屠宰損失的情況下。然而，某些抗感染產品，例如馬波沙星，呈現出低水溶性。這將導致需要採用提高其溶解性的工藝，例如成鹽作用、利用比該分子本身更易溶的絡合物(例如與環糊精配合)、利用pH調節劑、利用分散體系(乳液、脂質體、載體體系)、或者加入諸如有機溶劑、共溶劑或表面活性劑的佐劑。然而，J^提及的工藝對於某些具體化合物會呈現出截然相反的效果。在市售溶液中，可列舉出馬波沙星含量高達10%的穩定溶液。然而，對於治療、預防或準預防某些,症，尤其是用於牲畜時，治療劑量呈5見增長。實際應用的市售溶液也同樣需要很高的注射給藥量，尤其是大於等於40ml，且分散在多個注射位點上。這種情況將導致出現耐受力的問題。文獻EP0868183描寫了含有金屬鹽的達氟沙顧t縮藥物水溶液，以改善注身射立點的耐受力。然而，這種之前被設計用於四環素的制齊跌型，被證明有可能不適用於或者無法對全部分子類型發揮足夠的作用，尤其是在涉及某些喹諾酮的情況中。然而，出於各禾中因素，包括善待動物，節省時間，和/或提高肉的產量，希望陶氏M非胃腸纖徑給藥的產品的量、注射位點的數量和域提高耐受力。因而，對於抗感染化合物、尤其是喹諾酮型化合物的濃縮型製劑，總是存在減少給藥量、給藥次數和/或呈現出改善的耐受力的需要，由lltX寸於牲畜可要減少不具有經瀏介值的肌肉區域。根據本發明的一方面，本發明的目的在於提供一種溶液，其在藥學上可接受的載體中，基於溶液總量計，含有10-30重量％的至少一種吡啶並(3,2,l-ij)苯並噁二嗪型化合物或至少一種該物質的藥學上可接受的鹽，以及至少一種增溶劑。"吡啶並(3，2,l-ij)苯並噁二嗪型化合物'指對應下式(I)的化合物.-腫x表^a原子、滷素原子或羥基，特別是氟原子，Rl表示函l-哌嗪基，其4位可被甲基乙醯基或4-氨基節魏代；-嗎啉代基；-l-吡咯烷基，其3位被氯原子或氨基、氨甲基(甲氨基)甲基(乙氨基)甲基或甲氧基取代；-l-咪唑基，其4位可被甲魏代，或者-1-哌啶基其4位被羥基或甲氧魏代，以及R2表示具有l-10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，尤其是甲基，以及
發明內容式(I)上述化合物的藥學上可接受的鹽。更特別地，吡啶並(3,2,1-ij)苯並噁二嗪型化合物所對應的式(I)化合物中，Rl表示4〗ii:被甲基取代的l-哌嗪基，R2表示甲基，以及X表示氟原子。該化合物可特別通過文獻EP0259804中所述的方法製得。該化合物尤其對應國際通用命名為馬波沙星的化合物。基於溶液的總量計，該溶液可含有10-30重1%，尤其是11-28重*%，特別是12-27重量％，更特別是13-25重*%，以及更特別的是14-23重量％，甚至達到5-20重1%的吡啶並(3，2，Hj)苯並噁二嗪型化合物。該溶液含有至少一種增溶劑。該增溶劑可與吡啶並(3,2,1-ij)苯並噁二嗪型化合物形成複合物。特別是當該增溶劑為酸時，其可與吡啶並(3,2,1-ij)苯並噁二嗪型化合物形成鹽。這些複合物制齊脂旨夠改善吡啶並(3,2，l-ij)苯並噁二嗪型化合物在溶液中的溶解性，尤其是在7K溶液中的溶解性。關於增溶劑，可列舉-無機酸，尤其是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸，以及-有機酸，例如羧酸、磺酸和膦酸；尤其是甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、乳酸或聚乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、7k楊酸、氨基水楊酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸；多羧基的羧酸，例如葡糖酸、葡糖醛酸、半孚L糖醛酸、間苯二甲酸和乳糖酸；胺基酸，例如天冬氨酸和穀氨酸、蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸和精氨酸；這些酸的酯，其中可列舉葡糖酸內酯；以及這些酸的鹽，以及-這，質的混合物。在吡啶並(3,2,Hj)苯並噁二嗪型化合物、尤其是馬波沙星的增溶劑中，特別〗雄的是乳酸、葡糖酸和葡糖酸內酯。基於溶液的總量計，溶液中增溶劑的含量可為4-58重量％，尤其是5-35重M%，特別是6-25重1%，甚至達到7畫20重*%。特別地，本發明的溶液中增^f'J與吡啶並(3,2，l-ij)苯並噁二嗪型化合物的摩爾比為0.94，尤其是l-3，特別是1.1-2.4。所述溶液中增線啲含量使溶液的pH為2-7，尤其是2.8-5。如上所述的溶液可能表現出有限的穩定性，尤其是當其中含有高濃度的吡啶並(3,2,1-ij)苯並噁二嗪型化合物和低濃度的增溶劑時。本發明者已發現可以通過添加至少一種增溶齊訴口/或穩定劑來改善某些，溶液的可行性和域它們的穩定性。穩定劑可選自醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇。更具體而言，該穩定劑為一種醇，尤其是芳香醇、烷醇、芳烷醇離芳醇，特別是具有5-15個碳原子，更特別是為，及其衍生物。"節醇的衍生物'在本發明中指對應式(n)的化合物式(n)formulaseeoriginaldocumentpage0其中R3、R4、R5、Re、R7、Rs和R9各自獨^i也表滴原子，卣素原子，任選被取代的醇、醚、胺官能團，任選被取代的硫醚、酉旨、醐安，或者烷基，芳烷基，烷芳基。具體而言，基於溶液的總量計，該溶液所含穩定齊啲量為0.2-20重1%，尤其是0.3-10重1%，特別是0.4-5重4%，更特別是0.5-3重4%。另外，戶;f^溶液中穩定劑與吡啶並(3,2,1-ij)苯並噁二嗪型化合物的摩爾比可為0.02-7，尤其是0.05-5，特別是0.1-1.5，甚至為0.2-1。特別地，所述溶液中增溶劑與穩定齊啲摩爾比可為1-15，尤其是1.5-10，特別是2-8，甚至為2.5-7。本發明的溶液還可另外含有至少一種添加劑，尤其是選自物質的添加劑-溶劑，例如選自可通過非胃腸道途徑禾,的非水性溶劑，即與水不混溶的溶劑，例如植物油、油酸乙酯，或者可與zK混溶的溶劑，尤其是醇，如乙醇；醐安，如N,N-二甲基乙iM安；多元醇酯，如聚葡糖甘油酯；醚，如二甲基-1，3-二氧戊環4-甲醇、二甘醇單乙醚、甘油縮甲醛、聚乙二醇，尤其是PEG300和PEG400;多元醇，如甘油、丙二醇；二甲基亞碸；2-吡咯烷酮；或上述物質的混合物，-表面活性劑，例如非離子、陰離子、陽離子表面活性劑，或者表面活性劑的混合物，以及特別是非離子表面活性劑，-螯合劑，例如EDTA-防腐劑，尤其是抗氧劑，或-抗菌劑，以及-上述物質的混合物。所述溶液可特別為水溶液。戶，溶液的pH值為2-7，尤其為2.8-5。本發明的溶液特別為可注射溶液的形式，更具體而言可通過肌肉注射、皮下注射、腹膜內注射和/或靜脈注射途^S行注射。所述溶液還可為輸主液或灌注液。該溶液可用於治療牲畜，如羊、牛、豬、山羊、馬禾口/或家禽，和/或寵物，如狗和貓。特另哋，戶脫溶液在20。C呈現出的黏性為104—10—2Pa.S，更特別是10'3—5Xl(T3Pa.s。該溶液可為透明的，特別是不含有懸浮顆粒。根據本發明的另一方面，本發明的目的在於至少一種如上所述的吡啶並(3r,2,l-ij)苯並噁二嗪型化合物在製造用於治療或預防感染、特別是動物感染的溶液中的應用，基於該溶液的總量計，所述妣啶並(3,2,1-ij)苯並噁二嗪型化合物的含量為10-30重lr。，尤其是11-28重量％，甚至於為12-27重量T。，特別是為13-25重量％，更特別是為14-23重量％，甚至於為15-20重量％。根據本發明的另一方面，本發明的目的在於本發明的溶液在製備用於治療或預防感染、特別是動物感染的藥物中應用。關於可治療的感染，可列舉呼吸系統感染、生殖系統感染、泌尿系統感染、消化系統感染、運動系統感染、心血管感染、皮膚型感染、中耳炎、眼炎，尤其是動物體中的這些感染。禾艮據本發明的另一方面，本發明的目的在於提供一種用於治療、預防和準預防動物感染的方法。0M治療方、^括向每kg需治療的動物SI寸0.01—0.5ml溶液，尤其是注射0.01—0.1ml的歡縮溶液。特別地，所述治療包括在一個位點只進行一次注射。例如，對於重300kg的動物，用"麻佛微素(MARBOCYLS)"治療呼吸系統感染需要24ml的給藥量，並需要在2個注射點上給藥，而使用本發明的溶液，只需要在1個位點上注射15ml的藥量。在本發明中，"治療"是指治療本身，但也包括預防和準預防。根據本發明的另一方面，本發明的目的在於至少一種選自醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇中的化合物作為式(I)化合物溶液的穩定齊啲應用。更特別地，所述穩定劑為醇，尤其是芳香醇、烷醇、芳烷醇鵬芳醇，特別是具有5-15個碳原子，更特別是節醇及其衍生物，作為包含至少一種式(I)化合物以及任選增溶齊啲溶液的穩定劑，特別地，所述式(I)化合物是高濃度的，基於溶液的總量計，尤其是具有大於10重量％的濃度。本發明還涉及至少一種如下列舉的化合物作為含有式(I)化合物和任選還含有一種穩定劑的溶液的增溶齊啲應用-無機酸，尤其是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸，以及-有機酸，例如羧酸、磺酸和膦酸；尤其是甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、乳酸或聚乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、氨基水楊酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸；多羧基的羧酸，例如葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、間苯二甲酸和乳糖酸；胺基酸，例如天冬氨酸和穀氨酸、蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸和精氨酸；這些酸的酯，其中可列舉葡糖酸內酯；以及這些酸的鹽，以及-這些物質的混合物5特別地，戶服式(I)化合物是高濃度的，基於溶液的總量計，尤其是具有大於10重:1%的濃度。另外，穩定齊啲4頓，特別是節醇的^頓，可使含有式(I)化合物(尤其是馬波沙星)和含有至少一種增溶劑(尤其是葡糖酸內酯)的濃縮溶液相對於含有相同濃度式(I)化合物和任選含有增溶齊啲溶液，呈現出更低的pH值和/或滲透性。這特別是可以使含有至少一種式(I)化合物、增溶劑和穩定劑的濃縮溶液的pH值和/或同滲濃度接近於較低濃度的組合物，尤其是接近於含有較低濃度式(I)化合物和/或較低濃度增歸啲組合物。這是由於穩定劑的存在使得容許使用較少的增溶劑。另外，穩定劑的添加同樣使製造適於注射糊夂常高濃度的式(I)化合物的某些溶液成為可能，如果不加入該試劑，則不可能製造該產品，或者製造該產品將非常困難。實際上，穩定劑的作用隨穩定劑含量而提高。特別地，本發明的目的在於使用苄醇作為一部分與乳酸、葡糖酸或葡糖酸內酯作為另外一部分結合作為含有式(I)化合物的溶液的增溶劑和穩定劑，基於溶液的總量計，所述式(I)化合物的濃度特別是大於10重量％，尤其是大於11重量％，更特別是大於12重量％，以及更特別是大於13重*%，或者甚至於大於14重量％。具體實髒式提供下述實施例的目的在於描述本發明，在任何情況下，其不能夠用於限制本發明範圍。tableseeoriginaldocumentpage070-80kg重量的豬接受肌肉內注射，注射液為單一的右列對比例溶液或左列第1份溶液，齊懂為8ml/kg。給藥1周後，檢查局部耐受力(損傷情況)。注射第1份溶f輕現出的損傷體積約為9cm3，而注射對比例的溶液呈現出高達32cm3的損傷體積。該結果表明，相對於對比例溶液，馬波沙星的濃縮溶液表現出了更好的局部耐受力。實施例2tableseeoriginaldocumentpage12*7天之後，沒有發現任何沉澱。"低溫下的穩定性"指各份溶液在+4至+8"C下靜置直至沉澱形成的時間。上述清楚地顯示本發明的溶液具有改善的穩定性。權利要求1、一種抗感染溶液，其在藥學上可接受的載體中，基於溶液的總量計，含有10-30重量％的至少一種對應下式(I)的吡啶並(3，2，1-ij)苯並噁二嗪型化合物，以及至少一種增溶劑式(I)其中X表示氫原子、滷素原子或羥基，特別是氟原子，R1表示-1-哌嗪基，其4位可被甲基、乙醯基或4-氨基苄基取代；-嗎啉代基；-1-吡咯烷基，其3位被氯原子或氨基、氨甲基、(甲氨基)甲基、(乙氨基)甲基或甲氧基取代；-1-咪唑基，其4位可被甲基取代，或者-1-哌啶基，其4位被羥基或甲氧基取代，以及R2表示具有1-10個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，尤其是甲基，或者至少一種上述化合物的藥學上可接受的鹽。2、根據權禾腰求1所述的溶液，特徵在於，式(I)化合物中的R1表示4位上被甲基取代的l-哌嗪基，R2表示甲基，以^X表示氟原子。3、根據權利要求1或2所述的溶液，特徵在於，基於溶液的總量計，該溶液含有11-28重M0/。，特別是12-27重1%，更特別是13-25重*%，以及更特別的是14-23重量y。，甚至達到15-20重*%的式(I)化合物。式(I)4.根據權利要求1-3任一項所述的溶液，特徵在於，所述增溶劑選自無豐幾酸、有機酸、它們的酯和鹽。5.根據權利要求1-4任一項所述的溶液，特徵在於，戶腿增溶劑選能L酸、葡糖酸和葡糖酸內酯。6.根據權利要求1-5任一項所述的溶液，特徵在於，基於溶液的總量計，溶液中含有的增溶齊啲量為4-58重量%，尤其是5-35重量%，特別是6-25重量%，甚至達到7-20重量%。7.根據權禾腰求1-6任一項所述的溶液，特徵在於，增溶劑與吡啶並(3，2,l-ij)苯並噁二嗪型化合物的摩爾比為0.94，尤其是l-3，特別是1.1-2.4。8.根據權利要求1-7任一項所述的溶液，特徵在於，增溶劑的含量〈妙腐溶液的pH為2-7，尤其是2.8-5。9.根據權利要求l-8任一項所述的溶液，特徵在於，其還含有穩定劑，該穩定劑尤其選自醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇，特別是醇，更特別是節醇及其衍生物。10.根據權利要求1-9任一項所述的溶液，特徵在於，基於溶液的總量計，穩定劑的含量為0.2-20重量％，尤其是03-10重量％，特別是0.4-5重量％。，更特別是0.5-3重量％。11.根據權禾瞍求1-10任一項所述的溶液，特徵在於，穩定劑與吡啶並(3,2,l-ij)苯並噁二嗪型化合物的摩爾比為0.02-7，尤其是0.05-5，特別是0.1-1.5,甚至為0.2-1。12.根據權利要求l-ll任一項所述的溶液，特徵在於，該溶液的pH為2-7，尤其是2.8-5。13、根據權禾腰求1-12任一項所述的溶液，其被用於注射，尤其是用於注射至動物上，尤其是牲畜和/或寵物上。14、至少一種權利要求1或2所述的吡啶並(3，2，l-ij)苯並噁二嗪型化合物在製備用於治療或預防感染、特別是動物感染的溶液中的應用，基於溶液總量計，戶欣批啶並(3,2,l-ij)苯並噁二嗪型化合物的含量為10-30重1%，尤其是11-28重量％，甚至於為12-27重量％，特別是13-25重量％，更特別是14-23重量％，甚至達到15-20重量％。15、至少一種選自醇、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇的化合物作為含有至少一種式(I)化合物以及任選存在的増翻啲溶液的穩定劑的應用，該穩定劑特別是醇，尤其是芳香醇、烷醇、芳烷醇鵬芳醇，特別是具有5-15個碳原子，更特別是為節醇。16、至少一種選自以下組中的化合物作為含有至少一種式(I)化合物和任選含有穩定劑的溶液的增溶劑的應用-無機酸，尤其是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸，以及-有機酸，如羧酸、磺酸和膦酸；尤其是甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、乳酸或聚乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、苯甲酸、4-氨基苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、水楊酸、氨基水楊酸、煙酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸;多羧基的羧酸，例如葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、間苯二甲酸和乳糖酸；氮基酸，例如天冬氨酸和穀氨酸、蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸、精氨酸；這些酸的酯，其中可列舉葡糖酸內酯；以及這些酸的鹽，以及-這些物質的混合物。全文摘要本發明涉及一種抗菌溶液，其在藥學上可接受的載體中，其中含有至少一種如下式(I)所示的吡啶並(3r，2，1-ij)苯並噁二嗪型化合物或者至少一種該物質的藥學上可接受的鹽，以及至少一種增溶劑。文檔編號A61K47/26GK101405032SQ200780003348公開日2009年4月8日申請日期2007年1月24日優先權日2006年1月24日發明者M·莫羅申請人:菲特其諾公司