二醇二氮烯*環戊基衍生物的製作方法

2023-06-14 11:12:56

專利名稱：二醇二氮烯*環戊基衍生物的製作方法
二醇二氮烯鐵環戊基衍生物本發明的背景W009103875描述了具體化學式的二醇二氮烯鐵二氫吲哚衍生物，其用於治療高血壓症和心血管疾病。W007144512描述了具體化學式的二醇二氮烯鐵四唑-聯苯衍生物，其用於治療高血壓症和心血管疾病。US 2005137191描述了硝酸酯化合物，例如，1，2_ 二氯-4-(2-甲基-丁基二硫烷基)_苯，可用於預防或減輕與老年、膿毒性休克、潰瘍、胃炎、潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病相關的組織和/或細胞損傷。US 2005065194描述了內皮基因分化受體調節劑，例如，1-(2-乙氧苯基)-3-(羥基苯基氨基)-吡咯烷-2，5- 二酮，用於調節受體介導的生物活性，例如溶血磷脂酸刺激的細胞增殖(導致卵巢癌症及其它癌症形式)，並用於治療病症，例如癌症、心血管疾病、缺血和動脈粥樣硬化。WO 9746521描述了脂肪族硝酸酯，其可用於治療神經病症，特別是帕金森氏症、阿爾茨海默氏疾病和亨丁頓舞蹈症。本發明涉及新的二醇二氮烯鐵環烷衍生物，其用作抗高血壓藥。本發明概述本發明包括二醇二氮烯鐵環烷衍生物，包括這些形式的各種可藥用鹽和水合物，和控制和持續遞送這些形式給患者的藥物製劑。本發明還包括治療高血壓症、肺高動脈壓(PAH)、充血性心力衰竭、起因於過多的水分滯留的病症、心血管疾病、糖尿病、氧化應激、內皮功能障礙、肝硬化、先兆子癇、骨質疏鬆症或腎病的方法，該方法包括給予患有這種病症或處於患有這種病症的危險之中的患者本發明的化合物。本發明的詳細說明和優選實施方案本發明是式I的化合物
權利要求
1.具有式I的化合物
2.權利要求I的化合物，其中該化合物具有式Ia
3.權利要求I的化合物，其中R1是氫，-OH,-OCH3, = O或F，或其可藥用鹽。
4.權利要求I的化合物，其中R2是-C (O) OR8,-C6H5C (O) OR8,-(CH2)1^2OH,-C(O)O(CH2)ch2 芳基，-C6H5OR9,或-P (O) (OR9) (OR10)，或其可藥用鹽。
5.權利要求4的化合物，其中R2是-C(O) 0H,-C (O) OCH3,-C (O) OCH2CH3,-C(O) OC6H5,-C (O) OCH2CH2N(CH3)3,-C6H5C (O) OCH2CH3,-C6H5C (O) 0H,-CH2OH,-C (O) OCH2C6H5,-C6H5OCH3,或-P (O) (OCH2CH3) 2或其可藥用鹽。
6.權利要求4的化合物，其中R3是氫或-CH3，或其可藥用鹽。
7.權利要求6的化合物，其中R3是氫，或其可藥用鹽。
8.權利要求7的化合物，其中R4是氫，-OH或-C(O)OCH2CH3，或其可藥用鹽。
9.權利要求8的化合物，其中R4是氫，或其可藥用鹽。
10.權利要求I的化合物，其中R5是氫，或其可藥用鹽。
11.權利要求I的化合物，其中R6是-CH3,-CH(CH3)2, -CH2CH3, -(CH2)3CH3,-(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2) 20H,-(CH2)2OCH3,-(CH2)2OCD3, -(CH2)2OC (0) OC (CH3)3,-NH2 -CH2CH2CH3,-CH2CH2NV 或
12.權利要求I的化合物，其中R7是-C(CH3)3或-CH2C6H5，或其可藥用鹽。
13.權利要求12的化合物，其中R7是-C(CH3)3，或其可藥用鹽。
14.權利要求I的化合物，其是 (IR, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2-乙基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IR, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2-乙基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸乙酯， (IS, 3S) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2-乙基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IR，3R)-3-( {[ (IZ)-2-叔丁基-2-甲基_1_氧化_1 λ 5-二氮烷-I-亞基]氨基}氧基)環戊烷甲酸， (IS, 3S) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2-甲基_1-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IR, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基 _2_ (2-甲氧基乙基)-1-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氨基}氧基)環戊烷甲酸，2-{叔丁基[(Z) - {[ (IR, 3R) -3- (4-甲氧基苯基)環戍基]氧基} -NNO-氧化偶氮基]氨基}乙醇， N-(2-甲氧基乙基)-N-[ (Z)-{[(IR，3R)-3-(4-甲氧基苯基)環戊基]氧基}-NNO-氧化偶氮基]~2~甲基丙-2-胺， (IR, 3R) _3_ ({[ (IZ) _2_ 叔丁基 _2_ {2_[ (2H3)甲基氧基]乙基}-I-氧化-I λ 5-二氣烷-I-亞基]氨基}氧基)環戊烷甲酸， (IR, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基_2_丙基-1-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸，(IR, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基 _2_ 丁基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IR，3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2- (3-甲基丁基)-I-氧化-I λ 5- 二氮烷-I-亞基]氨基}氧基)環戊烷甲酸， (IS, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IS, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基_2_丙基-1-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IS, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基 _2_ 丁基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IS, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基 _2_ (2-甲氧基乙基)-1-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氨基}氧基)環戊烷甲酸， (IS, 3R) -3- ({[ (IZ) -2- {2-[(叔丁氧擬基)氧基]乙基} ~2~ 叔丁基-I-氧化-I λ 5- 二氮烷-I-亞基]氨基}氧基)環戊烷甲酸， (IS, 3R) -3- ({[ (IZ) -2- (2-氨基乙基)~2~ 叔丁基-1-氧化-1λ5-二氮燒-I-亞基]氨基}氧基)環戊烷甲酸， (lS，3R)-3-[({(lZ)-2-叔丁 基-I-氧代-2-[2-(1Η-1，2，3-三唑-I-基)乙基]-I λ5-二氮烷-I-亞基}氨基)氧基]環戊烷甲酸， (IR, 3S) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2-乙基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IS, 3R) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2-乙基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)環戊烷甲酸， (IRS, 3SR, 4RS) -3- ({[ (IZ) ~2~ 叔丁基 _2_ 甲基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)-4-氟環戊烷甲酸，(IRS, 3RS, 4RS) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基 _2_ 甲基-I-氧化-I 入 5~ 二氣燒 _1_ 亞基]氛基}氧基)-4-甲氧基環戊烷甲酸， (IRS, 3RS) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基-2-甲基-1-氧化-1λ5-二氮燒-I-亞基]氨基}氧基)-1-甲基環戊烷甲酸，和 (1RS, 3SR) -3- ({[ (IZ) -2-叔丁基 _2_ 乙基-I-氧化-I λ 5- 二氣燒-I-亞基]氛基}氧基)-1-甲基環戊烷甲酸， 或其可藥用鹽。
15.包含權利要求I的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
16.包含權利要求14的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
17.包含權利要求14的化合物、利尿劑和可藥用載體的藥物組合物。
18.治療患者的高血壓症的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權利要求15的組合物。
全文摘要
具有下列結構的化合物或其可藥用鹽，其中R1是氫，-OH，-O-C1-6烷基，＝O或滷素；R2是氫，-C(O)OR8，-C6H5C(O)OR8，-(CH2)1-2OH，-CR9R10OH，-C(O)O(CH2)0-2芳基，-C(O)NR9R10，-C(O)SO2NR9R10，-C6H5OR9，-W-C(O)OR8，-W-OR9，-Y，或-P(O)(OR9)(OR10)；R3是氫或-C1-6烷基；R4是氫，-OH或-C(O)OR9；R5是氫或氘；R6和R7獨立地是-C1-6烷基，氟取代的C1-6烷基，氘取代的C1-6烷基或-(CH2)1-2R11，其中氟取代的C1-6烷基的任何碳原子被氟單或二取代，氘取代的C1-6烷基的任何碳原子被氟單或二取代；R8在每次出現時獨立地是氫，-C1-6烷基或-(CH2)2N+(CH3)3；R9和R10在它們每次出現時獨立地是-C1-6烷基；R11是-OH，-O-C1-6烷基，-OCD3，-OC(O)OC1-6烷基，-NH2，-C6H5，-N3或W；W是具有1、2或3個氮原子的未取代的5或6元雜芳基環，或具有1、2或3個氮原子的取代的5或6元雜芳基環，其在任何碳原子上被R6或R7單或二取代；Y是具有1、2、3或4個雜原子的5或6元雜環，雜原子是N、O或S，或其立體異構體、或其可藥用鹽、或其立體異構體的可藥用鹽，和使用該化合物治療高血壓症的方法。
文檔編號A01N51/00GK102883610SQ201180008544
公開日2013年1月16日 申請日期2011年2月10日 優先權日2010年2月12日
發明者A·阿利, M·M-C·盧, E·梅茨格爾, 嚴林 申請人:默沙東公司