N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物及其製備方法和應用的製作方法

2023-06-14 03:08:56 1

N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物及其製備方法和應用的製作方法
【專利摘要】本發明公開了N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽，如下式I所示的化合物（其中，R的定義詳見說明書），及包含該N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽的藥用組合物或保健品，同時還公開了N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽的製備方法，及N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽的降血脂的應用，包括在製備降低血清總膽固醇、降低低密度脂蛋白膽固醇、降低甘油三酯以及預防高密度脂蛋白膽固醇降低的藥物或保健品中的應用。
【專利說明】N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物及其製備方法和應用
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，更具體地說，涉及N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物及其製備方法和降血脂的應用。
【背景技術】
[0002]高血脂症是動脈粥樣硬化(AS)的首要危險因素。AS所致的心血管疾病是當前危及人類健康和生命的主要疾病之一。心腦血管疾病具有發病率高、致殘率高、死亡率高和復發率高的特點。這類病在全世界已成為危害人類健康的「頭號殺手」。國內外冠心病的發病率、死亡率近幾十年迅速上升，在我國高血脂症相關患者已達2億左右人群；全世界每年7000萬人死於高血脂引起的相關疾病。美國心肺血研究院進行7年的冠心病防治研究證實，降血脂藥的應用可減少心臟病死亡率24%，減少非致死性心臟病發作率19%。降血脂藥能延緩或減輕AS病變的發展，並促進其消退。為提高我國對高血脂症和心腦血管病的預防、治療能力，研究開發新的降脂藥用化合物和新藥已成為我國醫藥科技工作者的重要目標。
[0003]國內外常用化學降脂藥有以下幾種:1.他汀類；2.貝特類；3.煙酸類；4.膽酸螯合(樹脂類)劑；5.多烯類；等。國外降血脂藥研究主要方向:1.研究新型膽固醇吸收抑制劑，代表藥物為依澤替麥(Ezetimibe，Zetia) ；2.研究膽固醇酯醯基轉移酶(ACAT)抑制劑，本類藥物開闢了高膽固醇血症治療機制。3.研究新劑型和複方聯合用藥。其中有:洛伐他汀控釋片、緩釋煙酸製劑Nispan、非諾貝特微粒化膠囊、貝特類與他汀類的聯用等等。化學藥物研究方面在不斷開發具有新作用機制降血脂藥的同時，各種能減輕藥物不良反應、增強療效的新劑型和複方製劑也相繼應用於臨床，取得了良好的治療效果。
[0004]2002年開始，博日吉汗格日勒圖、金樁、趙睿國、包蘭蘭、吳勇、麻春傑、韓景芬等，對胡椒科植物蓽茇乙醇提取物及其衍生物做了大量的研究工作，首次分離出足量的胡椒基醯胺天然物質:蓽發寧(Piperlonguminine)，C16H19NO3,並對其進行了大量的研究。先後進行的研究有:蓽茇寧有效成分研究(金樁、博格日勒圖，《2004年全國生化與生物技術藥物學術年會》，「降血脂蒙藥篳撥有效成分的研究」，04.9.12-19，北海。)；蓽茇寧對高脂血症大鼠血脂代謝及其相關基因表達的影響的研究(革發寧對聞脂血症大鼠血脂代謝及其相關基因表達的影響，中草藥，2008年2月，麻春傑，博格日勒圖)及其作用機理(Hypolipidemiceffects of a new piperine derivative GB-N from Piper longum in high-fat diet-fedrats, Pharmaceutical Biology, 2012 Aug; 50 (8):962-7.)及藥代動力學研究等。蓽發寧的
化學結構式如下:
[0005]
【權利要求】
1.如下式I所示的N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物，或其藥學上可接受酸的鹽，
2.根據權利要求1所述的N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物，其中，R選自氨基甲基，氨基取代的乙基、氨基取代的丙基或氨基取代的丁基；這裡，所述氨基取代的乙基選自1-氨基乙基或2-氨基乙基，所述氨基取代的丙基選自1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基_2_丙基、或2-氨基-2-丙基，所述氨基取代的丁基選自1-氨基丁基、2-氨基丁基、3_氛基丁基、4_氛基丁基、1_氛基-2- 丁基、2_氛基-2- 丁基、3_氛基_2_ 丁基、4-氛基-2-丁基、1-氛基_2_甲基-丙基、2_氛基-2-甲基-丙基、3_氛基_2_甲基-丙基、或2_氛甲基_2_丙基，優選地，R為2_氛基乙基。
3.根據權利要求1所述的N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物，其中，所述藥學上可接受酸的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、或苯甲磺酸鹽，優選地,為鹽酸鹽。
4.一種N-乙二胺基-胡椒基戊二烯醯胺鹽酸鹽，其化學結構為:
5.一種包含權利要求1至4中任一權利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受鹽的藥用組合物或保健食品。
6.權利要求1至4中任一權利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽的製備方法，包括胡椒酸與SOCl2發生醯化反應，再與H2N-R反應從而得到式I所示的化合物，這裡，基團R的定義如所引述權利要求中所定義。
7.權利要求1至4中任一權利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽在製備降血脂藥物或保健品中的應用。
8.權利要求1至4中任一權利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽在製備降低血清總膽固醇的藥品或保健品中的應用。
9.權利要求1至4中任一權利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽在製備降低低密度脂蛋白膽固醇的藥品或保健品中的應用。
10.權利要求1至4中任一權利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽在製備預防高密度脂蛋白膽固醇降低的藥品或保健品中的應用。
11.權利要求1至4中任一權利要求所述N-取代的胡椒基戊二烯醯胺衍生物或其藥學上可接受酸的鹽在製備降低甘油三酯的藥品或保健品中的應用。
【文檔編號】A23L1/30GK103936710SQ201410023668
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年1月20日 優先權日:2013年1月18日
【發明者】博日吉汗格日勒圖, 劉銘瑜, 昭日格圖, 孟和, 王明芳, 娜日蘇, 韓景芬 申請人:內蒙古大學