抗糖尿病藥那格列酮中間體的製備方法
2023-06-14 07:23:41 2
專利名稱：抗糖尿病藥那格列酮中間體的製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物化學技術領域，具體涉及抗糖尿病藥物那格列酮的製備方法。
背景技術：
噻唑烷二酮類藥物是一類全新的治療II型糖尿病藥物，它是一種胰島素增敏劑， 近年來發展得很快。目前，已經上市的該類藥物有"曲格列酮"，但因其肝毒性等不 良反應，1997年已被撤銷。"吡格列酮"於1999年7月獲得FDA批准上市。FDA顧 問委員會在肝臟毒性指標上得出的結論為安全、幾乎未表現出或沒有肝毒性產生的 可能性。
"那格列酮"是另外一個很有前途的噻唑烷二酮類藥物，目前已在美國和歐洲進 入III期臨床，有望成為另一個上市的噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物。
合成"那格列酮"時，需要若干中間體。其中一個重要的中間體是6-羥基-2-萘醛。 該化合物可以通過很多方法製備，另外，許多天然或合成的化合物中都含有甲基，在 進行化學反應或化合物間的轉化反應時，往往需要將甲基脫掉。目前已有文獻報導的 各種脫甲基的方法，所採用的催化劑往往都是昂貴的、特殊的催化劑，並且是在一定 的有毒溶劑中進行反應，這增加了成本，難於工業化大規模生產且不利於環保。因此， 選擇低成本、高收率、環保簡便的去甲基反應在化合物的修飾、轉化和合成中有重要 的意義。
中間體l的製備 complex formula see original document page 4中間體l
中間體2的製備
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中間體2
中間體3的製備
complex formula see original document page 5中間體3.
發明內容
本發明所要解決的技術問題在於研究設計適用於工業化、簡便、高產率製備那格 列酮中間體的方法。
本發明提供了那格列酮中間體l (6-羥基-2-萘醛)的製備。
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中間體1
該製備方法是將6-甲氧基-2-萘醛與無水三氯化鋁研磨混勻，在適當的溫度下反應 後，將反應物倒入乙酸乙酯、冰、鹽酸的混和物中，分出有機相，蒸除溶劑，即得中 間體1(6-羥基-2-萘醛)。其中6-甲氧基-2-萘醛與無水三氯化鋁的摩爾配比為1 : 2 6，
優選為i : 3 4。
本發明方法所使用的催化劑為無毒常見的無水三氯化鋁，在無溶劑條件下進行，
整個反應在20分鐘即能完成，且產率在94%以上。該方法另一個重要的優勢是環保， 因為在反應中採用無溶劑法，而在反應中不使用溶劑是綠色化學的一個重要的研究領 域。另外，在反應的後處理上，使用的是無毒無害的溶劑——乙酸乙酯。因此，該方 法是高效、高產率、環保的方法。
具體方法為
將1 200 g 6-甲氧基-2-萘醛與3 300 g無水三氯化鋁研磨混勻，在80 100 。C 的油浴下進行反應，時間為0.2 1.5小時，將反應混合物冷卻後倒入100 1000 mL 乙酸乙酯、100 1000 g冰、5 150 mL鹽酸的混合物中，使固體全部溶解，分出乙 酸乙酯層，用飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑得到本發明中間體l (6-羥基-2-萘醛)。
本發明又提供了那格列酮中間體2 (6-鄰氟苄基-2-萘甲醛)的製備。complex formula see original document page 6中間體2
該製備方法是將中間體l (6-羥基-2-萘醛)、無水碳酸鉀、乙腈置於燒瓶中回流反 應0.5 2小時後，加入鄰氟氯苄，繼續反應4 8小時。反應完全後蒸除乙腈，蒸除 溶劑得到本發明中間體2。其中中間體1、無水碳酸鉀和鄰氟氯苄的摩爾配比為1 : l
2 : 1 2，優選為i : 1 1.2 : 1 1.2。
具體方法為
將1 200 g中間體1 (6-羥基-2-萘醛)、2 200 g無水碳酸鉀、50 1000 mL乙 腈置於燒瓶中回流反應0.5 2小時，加入鄰氟氯苄2 200g，繼續反應4 8小時。 反應完全後蒸除乙腈，殘留物用二氯甲烷萃取，蒸除溶劑得到本發明中間體2。
本發明還提供了那格列酮中間體3 (5-(6-鄰氟苄氧基-2-萘亞甲基)-2,4-噻唑烷二
酮)的製備。其特點是產率高、適用於工業化。complex formula see original document page 7中間體3
該製備方法是將中間體2 (6-鄰氟苄基-2-萘甲醛)、2，4-噻唑烷二酮、哌啶、冰醋 酸置於50 1000mL甲苯中回流，同時在反應體系中加入分子篩以吸收反應中生成 的水，反應4 8小時。反應完畢後，蒸除溶劑，即得到本發明中間體3。其中中間體 2、 2，4-噻唑烷二酮、哌澱及冰醋酸的摩爾配比為1 : 1 1.5 : 0.1 0.4 : 0.1 0.4,優
選為1:1 i.2 : o.i o.2 : o.i o.2。
具體方法為
將2 200 g中間體2(6-鄰氟苄基-2-萘甲醛)、2，4-噻唑烷二酮2 200 g、哌啶l 50mL、冰醋酸1 50mL置於50 1000mL甲苯中回流，同時在反應體系中加入5 50g分子篩，反應4 8小時。反應完畢後，蒸除溶劑，殘留物用乙醇重結晶，得到 黃色粉末，即為本發明中間體3。
另外，本發明提供了芳基甲基醚化合物在無水三氯化鋁無溶劑下脫甲基反應。該 反應可用於那格列酮中間體l (6-羥基-2-萘醛)的製備。
該製備方法是在無水三氯化鋁的作用下，在無溶劑的條件下，芳基甲基醚化合物 中的甲基可以脫掉。而且芳環上所連的取代基可以是多取代。取代基的類型可以是烷 基、烯基、炔基、甲氧基、烷氧基、醯基、酯基、芳基等。
具體方法為
取芳基甲基醚1 10 g與1 20 g無水三氯化鋁研磨混勻，在適當的油浴溫度下 反應0.5 1.5小時，將反應物倒入二氯甲垸(或乙酸乙酯)、冰、鹽酸的混和物中， 分出有機相，用飽和食鹽水洗滌，蒸除溶劑，即得到脫甲基產物。
本發明提供了一種全新、簡便、高產率、易於工業化及環保的製備那格列酮中間體l、 2和3的方法。同時，該方法還適用於芳環上連有不同基團的甲基醚化合物脫 甲基、多個甲基醚化合物選擇性脫甲基的合成。而那格列酮其它的中間體是在得到中 間體l (6-羥基-2-萘醛)的基礎上製備的。本發明的方法簡便易行、產率高(每步收 率均在90%以上)且適用於工業化生產。
具體實施例方式
實施例l:
取6-甲氧基-2-萘醛(5g)， A1C13 (8g)，將二者放入研缽中研磨，倒入梨形瓶 內，在80'C油浴條件下加熱20分鐘。反應畢，將反應混合物冷卻後倒入IOO g冰、 10mL鹽酸、10mL7K中，用乙酸乙酯(100mlx3)萃取，有機相用飽和食鹽水(100 mLx2)洗兩次，減壓蒸除溶劑，得到粗產品4.7g。粗產品用乙酸乙酯重結晶得到本 發明中間體1純品4.4 g。產率為95% 。
實施例2:
取中間體l (6-羥基-2-萘醛，17.2 g)，無水碳酸鉀(16.6 g)，乙腈100ml，回流 反應1小時後，加入鄰氟氯苄(16.6g)，繼續反應4-6小時。TLC檢測確定原料反應 完全後，減壓蒸去乙腈。加入100mLCH2Cl2， 100g水，萃取分出有機層，水相再用 CH2C12 (50mLx 3)萃取，合併有機層，用飽和食鹽水(100 mL)洗，無水硫酸鈉 乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到粗產品。用95%乙醇重結晶，得到本發明中間體2 黃色粉末26.4 g，產率為94%。
實施例3:
取中間體2 (6-鄰氟苄氧基-2-萘甲醛，28g)， 2，4-噻唑烷二酮(19.5 g)，甲苯100 mL，哌啶和冰乙酸各2mL，回流反應4-6小時。分子篩吸收反應過程中生成的水。TLC檢測反應完畢後，減壓蒸除溶劑，粗產品用無水乙醇重結晶，得到本發明中間體 3黃色粉末35g，產率為92%。
實施例4:
稱取2，4，5-三甲氧基苯甲醛1.226 g， A1C13 3.351 g，將兩者放入研缽中研磨， 倒入梨形瓶內，在120℃油浴條件下加熱40分鐘。反應畢，將反應混合物冷卻後倒 入50g冰、2mL鹽酸中，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有機相用飽和食鹽水(20 mLx2)洗兩次，減壓蒸除溶劑，得到粗產品，用乙酸乙酯重結晶，得到本發明涉及 的脫甲基產物純品0.82g。產率為78%。
實施例5:
稱取2，4，5-三甲氧基苯乙酮0.998 g， AlCl3 2.58g，將兩者放入研缽中研磨， 倒入梨形瓶內，在120℃油浴條件下加熱40分鐘。反應畢，將反應混合物冷卻後倒 入50g冰、2mL鹽酸中，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有機相用飽和食鹽水(20 mLx2)洗兩次，減壓蒸除溶劑，得到粗產品，用乙酸乙酯重結晶，得到本發明涉及 的脫甲基產物純品0.64g。產率為75%。
權利要求
1.一種抗糖尿病藥那格列酮中間體1 6-羥基-2-萘醛的製備方法，其特徵在於該方法為將1～200g top= "81" left = "84"/>
全文摘要
本發明公開了抗糖尿病藥那格列酮的中間體製備新方法。以6-甲氧基-2-萘醛、鄰氟氯苄、噻唑烷二酮為原料，以無水三氯化鋁、碳酸鉀、哌啶、冰醋酸為試劑，簡便、高效。本發明涉及的芳環甲基醚化合物脫甲基的方法適用於任何含甲氧基的芳環化合物脫甲基反應。本發明方法工藝簡單、適於工業化生產。
文檔編號C07C47/52GK101200416SQ20061014730
公開日2008年6月18日 申請日期2006年12月15日 優先權日2006年12月15日
發明者周華勇, 周慶武, 張殊佳, 磊 王, 馬文寧 申請人:揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司