一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法
2023-06-18 02:49:21 1
專利名稱：一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法。
(二)
背景技術：
酶是一種有催化活性的蛋白質，是生物體內活細胞產生的一種生物催化劑。能在 機體中十分溫和的條件下，高效率地催化各種生物化學反應，促進生物體的新陳代謝。具有 高效性，專一性，反應條件溫和等特點。八十年代，科學家發現酶在有機溶劑中也具有高度 的活性，這極大的擴展了酶在有機合成中的應用。近年來，"酶的混亂性催化"又成為生物催 化研究領域的一個新熱點，它是指酶除了能催化其天然底物以外，還可以催化其它反應的 能力。比如有研究發現脂肪酶可以催化麥可加成以及羥醛縮合反應。 維蘭德-米歇爾酮是類固醇化合物人工合成的基本原料。在現代天然產物全合成 中有超過五十中化合物需要用它作為起始原料。特別是倍半萜，二萜，以及 膽固醇等天然產 物的合成原料，用它作為起始原料合成的天然產物往往具有抗癌，抗菌，抵抗神經變性和免 疫調節的作用。比如丹尼謝夫斯基的紫杉醇全合成就是從維蘭德-米歇爾酮開始的；科裡 的長葉烯全合成也是用維蘭德_米歇爾酮做原料。因此，我們說維蘭德_米歇爾酮是一種 非常重要的具有廣泛作用的天然產物的中間體。用一種近似天然合成的方法高效，環保地 合成這種物質無論在技術上還是在意義上都顯得十分重要。
(三)
發明內容
本發明目的是提供一種在酶的催化下一鍋法合成維蘭德_米歇爾酮類化合物的 方法。 本發明採用的技術方案是 —種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示 的二酮和丁烯酮為反應底物，在酶的催化作用下，於有機溶劑中進行反應，製得式(II)所 示的維蘭德_米歇爾酮類化合物；
式(1)、式(II)中，n為l或2;n為2時，產物即為維蘭德-米歇爾酮； 所述有機溶劑為下列之一 ①正己烷、②吡啶、③正辛烷、④異丙酮、⑤四氯化碳、
⑥二氯甲烷、⑦N， N-二甲基甲醯胺、⑧1，4-二氧六環、⑨匿S0、⑩Cl C6的醇； 所述酶為下列之一 ①澱粉酶、②胃蛋白酶、③纖維素酶、④動物脂肪酶。酶用量以
催化量為宜，也可稍過量。
傳統製法中所述的維蘭德-米歇爾酮類化合物按如下方法製得由式(I)中所示
的兩種底物，在酸的催化下，先合成中間產物b，然後做一定的處理後再用脯氨酸催化得到
產物d。工藝稍顯複雜，而且具有一定的汙染性。
本發明方法為在酶的催化下下一步生成目標產物，反應方程式如下式所示
所述式(I)所示的二酮和丁烯酮用量以使二酮充分反應為宜，通常是丁烯酮稍過
量，所述式(i)所示的二酮和丁烯酮物質的量之比優選為i : 1 1.5，最優選為i : 1.5。
所述反應可在ot:至溶劑沸點溫度範圍下進行，優選在20 7(TC進行，反應時間 3 48小時。最優選在7(TC下進行，反應時間36h。 所述酶優選為下列之一 ①來自豬胰臟的a-澱粉酶、②來自豬胰臟的胃蛋白酶、 ③來自大麥的P-澱粉酶。 所述有機溶劑優選為Cl C6的醇，最優選為乙醇。 優選的，所述方法如下將酶溶於有機溶劑中，加入丁烯酮，於35 38t:共浴 0.5 1小時，然後加入式(I)所示的二酮，60 7(TC搖床反應30 36h，反應結束後，過 濾，取濾液旋蒸去除溶劑，矽膠柱分離，得到所述維蘭德-米歇爾酮類化合物；式(I)所示的 二酮與丁烯酮投料物質的量之比為1 : 1.5。 本發明的有益效果主要體現在採用本發明方法，可一步合成所述維蘭德-米歇 爾酮類化合物，由於酶不溶於有機溶劑，分離簡單，方法簡單高效，產物收率高。
具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發明進行進一步描述，但本發明的保護範圍並不僅限於 此 實施例1 :來自豬胰臟的a -澱粉酶催化生成維蘭德_米歇爾酮反應式如下
formula see original document page 5 在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基l，3-環己二酮(5. Ommol)、澱粉酶25mg (購自百靈 威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小時，然後加入新蒸的丁烯酮(7. 5mmol)、放入7(TC 下搖床中，160轉/min，反應36h，加入飽和氯化銨終止反應，過濾，旋蒸後，用矽膠柱分離終 產物，處理後得淡黃色油狀化合物。總收率約95%。化合物表徵IR(cm—0 :2960 (C—H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 實施例2:來自豬胰臟的a-澱粉酶催化生成產物7a_甲基-2，3，5，6，7，7a-六
氫-lH-茚-l，5-二酮
O
cmzymc
organic solvent 與實施例1相似，在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基1，3-環己二酮(5.0mmol)、澱粉 酶25mg，放入5ml正己烷中，在37。C下共浴半小時，然後加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 6(TC下搖床中，160轉/min，反應36h，加入飽和氯化銨終止反應，過濾，旋蒸後，用矽膠柱分 離終產物，處理後得淡黃色油狀化合物。總收率約90%。
化合物表徵 1H-畫R(CDC13， S ， ppm) :5. 98 (s， 1H) ， 2. 96 (m， 1H) ， 2. 80 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 2H)， 2. 10(m，2H)，1.91(m，lH)，1.33(s，3H)IR(cm—0 :2957，1680，1610.MS(70eV) :m/z( % )= 164 (M+). 實施例3 :來自於豬胰臟的胃蛋白酶催化生成維蘭德-米歇爾酮反應如下
O
+
enzyme
organic solvent 在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基1， 3_環己二酮(5. Ommol)、胃蛋白酶(購自百靈 威)25mg，放入5mlDMS0中，在37。C下共浴半小時，然後加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 7(TC下搖床中，160轉/min，反應36h，加入飽和氯化銨終止反應，過濾，旋蒸後，用矽膠柱分 離終產物，處理後得淡黃色油狀化合物。總收率約93%。化合物表徵IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0) ， 1620 (C = C) 一H NMR(CDC13):
55. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H)
MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 實施例4 :來自於豬胰臟的脂肪酶L0057 (購自百靈威)催化生成維蘭德_米歇爾 酮 反應如下
formula see original document page 6
在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基1，3-環己二酮(5. Ommol)、脂肪酶L005730mg(購 自百靈威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小時，然後加入新蒸的丁烯酮(5. 0mmol)、放 入7(TC下搖床中，160轉/min，反應18h，加入飽和氯化銨終止反應，過濾，旋蒸後，用矽膠柱 分離終產物，處理後得淡黃色油狀化合物。總收率約97%。化合物表徵IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 實施例5 :來自於綠色木黴的纖維素酶催化生成維蘭德_米歇爾酮反應如下
formula see original document page 6
在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基1，3-環己二酮(5. Ommol)、纖維素酶25mg(購自 百靈威)，放入5ml乙醇中，在37t:下共浴半小時，然後加入新蒸的丁烯酮(5. 0mmol)、放入 7(TC下搖床中，160轉/min，反應36h，加入飽和氯化銨終止反應，過濾，旋蒸後，用矽膠柱分 離終產物，處理後得淡黃色油狀化合物。總收率約85%。化合物表徵IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0) ， 1620 (C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+). 實施例6 :來自於大麥的13 -澱粉酶催化生成維蘭德-米歇爾酮反應如下
formula see original document page 6在25mL燒瓶中加入新蒸二甲基l，3-環己二酮(5. Ommol) 、 P -澱粉酶25mg(購自百靈威)，放入5mlDMS0中，在37t:下共浴半小時，然後加入新蒸的丁烯酮(5. Ommol)、放入 7(TC下搖床中，160轉/min，反應36h，加入飽和氯化銨終止反應，過濾，旋蒸後，用矽膠柱分 離終產物，處理後得淡黃色油狀化合物。總收率約90%。化合物表徵IR(cm—0 :2960 (C-H) ， 1685 (C = 0)，1620(C = C) 一H NMR(CDC13): 5. 85 (s， 1H) ， 2. 86 (m， 2H) ， 2. 50 (m， 4H) ， 2. 25 (m， 3H) ， 1. 70 (m， 1H) ， 1. 45 (s， 3H) ， 1. 33 (s， 3H) MS(70eV) :m/z(% ) = 178 (M+).
權利要求
一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示的二酮和丁烯酮為反應底物，在酶的催化作用下，於有機溶劑中進行反應，製得式(II)所示的維蘭德-米歇爾酮類化合物；式(I)、式(II)中，n為1或2；所述有機溶劑為下列之一①正己烷、②吡啶、③正辛烷、④異丙酮、⑤四氯化碳、⑥二氯甲烷、⑦N，N-二甲基甲醯胺、⑧1，4-二氧六環、⑨DMSO、⑩C1～C6的醇；所述酶為下列之一①澱粉酶、②胃蛋白酶、③纖維素酶、④動物脂肪酶。F2009101556875C00011.tif,F2009101556875C00012.tif
2. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述式(I)所示的二酮和丁烯酮物質的量之比為i : i i. 5。
3. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述反應在20 7(TC進行，反應時間3 48 小時。
4. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述酶為下列之一①來自豬胰臟的a-澱 粉酶、②來自豬胰臟的胃蛋白酶、③來自大麥的P-澱粉酶。
5. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑為Cl C6的醇。
6. 如權利要求5所述的方法，其特徵在於所述有機溶劑為乙醇。
7. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述方法如下將酶溶於有機溶劑中，加入 丁烯酮，於35 38t:共浴0. 5 1小時，然後加入式(I)所示的二酮，60 7(TC搖床反應 30 36h，反應結束後，過濾，取濾液旋蒸去除溶劑，矽膠柱分離，得到所述維蘭德-米歇爾 酮類化合物；式(I)所示的二酮與丁烯酮物質的量之比為1 : 1. 5。
全文摘要
本發明提供了一種一鍋法合成維蘭德-米歇爾酮類化合物的方法，所述方法包括以式(I)所示的二酮和丁烯酮為反應底物，在酶的催化作用下，於有機溶劑中進行反應，製得式(II)所示的維蘭德-米歇爾酮類化合物；本發明的有益效果主要體現在採用本發明方法，可一步合成所述維蘭德-米歇爾酮類化合物，方法簡單高效，產物收率高。
文檔編號C12P7/26GK101768608SQ20091015568
公開日2010年7月7日 申請日期2009年12月31日 優先權日2009年12月31日
發明者章鵬飛, 賴依峰 申請人:杭州師範大學