作為A₁腺苷受體的部分和完全激動劑的腺苷衍生物的製作方法

2023-06-17 20:20:16 1

專利名稱：作為A1腺苷受體的部分和完全激動劑的腺苷衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及作為部分或完全A1腺苷受體激動劑的新型化合物，以及它們在治療 哺乳動物的各種疾病狀態，包括改善心臟活動(心搏動，cardiac activity)，尤其是治療心 律失常中的應用。這些化合物還可用於治療CNS紊亂、糖尿病病症、血脂水平升高、胰 島素敏感性降低、多囊卵巢綜合症、斯-利綜合症(Stein-Leventhalsyndrome)、肥胖症， 和改善脂肪細胞功能以及用於治療代謝綜合症等。本發明還涉及它們的製備方法，以及 包含這樣的化合物的藥物組合物。
背景技術：
腺苷是天然存在的核苷，其通過與稱作Ap A2a, A2b,以及A3的腺苷受體的家 族相互作用而發揮其生物效應，所有這些腺苷受體均調節重要的生理過程。例如，A2a 腺苷受體調節冠狀動脈血管舒張，A2b受體涉及肥大細胞活化、哮喘、血管舒張、細胞 生長的調節、腸功能、以及神經分泌的調節(參見Adenosine A2b Receptorsas Therapeutic Targets, Drag Dev Res 45 198 ； Feoktistov et al.，TrendsPharmacol Sci 19 148-153),以 及A3腺苷受體調節細胞增殖過程。A1腺苷受體介導兩種不同的生理反應。兒茶酚胺的心臟刺激效應的抑制是借 助於腺苷酸環化酶的抑制而介導的，而減慢心率(HR)和延長通過AV結的脈衝傳播的 直接效應在很大程度上起因於U Ad。的活化(B.Lerman and L.Belardinelli Circulation, Vol.83 (1991)，P1499-1509 以及 J.C.Shryock and L.Belardinelli，Am.J.Cardiology, Vol.79 (1997) P2-10)。A1腺苷受體的刺激可縮短AV結細胞的動作電位(action potential) 的持續時間並降低其振幅，因此延長AV結細胞的不應期。因此，A1受體的刺激提供了 一種治療室上性心動過速，包括結性折返性心動過速(nodal re-entrant tachycardias)的終 止，以及心房顫動和撲動期間心室率的控制的方法。因此，A1腺苷激動劑可用於治療心律的急性和慢性疾病，尤其是那些特徵為快 速心率的疾病，其中心率由竇房組織、心房組織、以及AV結組織中的異常所驅動。這 樣的疾病包括但不限於心房顫動、室上性心動過速以及心房撲動。暴露於A1激動劑可引 起心率降低以及異常節律的常規化，從而改善心血管功能。A1激動劑，通過它們抑制兒茶酚胺的效應的能力，可以降低細胞cAMP，因而 對於心力衰竭具有有利效應，其中提高的交感緊張可提高細胞cAMP水平。後者的情況 已表明會伴隨室性心律失常(ventricular arrhythmias)和猝死增加的可能性。參見，例如，Blerman and L.Belardinelli Circulation, Vol.83 (1991)，P1499-1509 以及 J.C.Shryock and L.Belardinelli, Am.J.Cardiology, Vol.79 (1997) P2-10。冬激動劑，由於它們對環形AMP發生的抑制作用，在脂肪組織中具有抗 脂肪分解效應，其導致非酯化脂肪酸(NEFA)減少釋放進入血漿(E.A.van Schaick et al J.Pharmacokinetics andBiopharmaceutics， Vol.25 (1997)p 673-694 以 及 P.Strong ClinicalScience Vol.84 (1993)p.663-669)。非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的特點在於胰 島素抗性(胰島素耐性)，其導致高血糖症。促進觀察到的高血糖症的因素是缺少正常葡 萄糖攝取和骨骼肌糖原合成酶(GS)的活化。高水平的NEFA已表明會抑制胰島素刺激 的葡萄糖攝取和糖原合成(D.Thiebaud et al Metab.Clin.Exp.Vol.31 (1982)pi 128-1136 以及 G.Boden et al J.Clin.Invest.Vol.93 (1994)p2438-2446)。早在 1963 年 P.J.Randle 就提出了葡 萄糖脂肪酸循環的假說(RLRandleetal Lancet(1963)p.785-789)。該假說的宗旨是限制向 外周組織提供脂肪酸將促進碳水化合物的利用(P.Stronget al Clinical Science Vol.84 (1993) p.663-669)。A1激動劑在中樞神經失調中的益處已有綜述(L.J.S.Knutsenand T.F.Murray in Purinergic Approaches in ExperimentalTherapeutics, Eds.K.A.Jacobson and M.F.Jarvis (1997) Wiley-Liss，N.Y.，P-423-470)。簡單地說，基於癲癇的實驗模型，混合的A2a A1 激動劑，腺苷地爾，已顯示出是抵抗由反向苯並二氮草激動劑6，7-二甲氧基-4-乙 基-β -咔啉-3-羧酸甲酯誘導的發作的有效的抗驚厥藥(DMCM，H.Klitgaard Eur. J.Pharmacol. (1993) Vol.224 p.221-228)。在使用 CGS 21680 ( 一種 A2a 激動劑)的其它研 究中，得出的結論是，抗驚厥活性歸因於A1受體的活化(G.Zhang et al.Eur.J.Pharmacol. Vol.255 (1994)p.239-243)。此外，A1腺苷選擇性激動劑已顯示出在DMCM模型中具有 抗驚厥活性(L.J.S.Knutsen In Adenosine and Adenine Nucleotides From MolecularBiology to Integrative Physiology ； eds.L.Belardinelli and A.Pelleg, Kluwer Boston, 1995, pp 479-487)。其中A1腺苷激動劑具有益處的第二領域是在前腦缺血的動物模型中，如由 Knutsen等人所證明的(J.Med.Chem.Vol.42 (1999)p.3463_3477)。在神經保護方面的益處 被認為部分起因於對興奮性胺基酸釋放的抑制(同上)。已證明腺苷本身在治療與A1腺苷受體有關的疾病狀態中，例如在終止陣發性室 上性心動過速中是有效的。然而，這些效應是短暫的，因為腺苷的半衰期小於10秒。另 外，由於腺苷不加區別地作用於a2A、A2B、以及A3腺苷受體亞型，所以它還提供對交感 緊張、冠狀動脈血管舒張、全身血管舒張以及肥大細胞脫顆粒作用的直接作用。因此，本發明的一個目的是提供為有效的完全A1腺苷受體激動劑或部分A1受體 激動劑的化合物，其中半衰期大於腺苷的半衰期，並且其對於A1腺苷受體具有選擇性， 這將確保避免與其他腺苷受體的刺激或拮抗有關的不期望的副作用。

發明內容
本發明的一個目的是提供作為選擇性的、部分或完全A1受體激動劑的化合物。 因此，在第一個方面，本發明涉及化學式I的化合物
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化學式I其中R 是氫；R1是可選取代的烷基、可選取代的環烷基、可選取代的芳基、或可選取代的雜 芳基；或R和YR1當與它們連接的氮原子聯繫在一起時，表示可選取代的雜環基；R2是氫、滷基(halo)、三氟甲基、醯基、或氰基；R3是可選取代的環烷基、可選取代的芳基、可選取代的雜芳基、或可選取代的 雜環基；R4和R5獨立地是氫或醯基；以及X和Y獨立地是共價鍵或可選取代的亞烷基；條件是當R1是甲基和Y是共價鍵時，X是亞甲基或亞乙基時R3不能是苯基。本發明的第二個方面涉及藥物劑型，該藥物劑型包括治療有效量的化學式I的化 合物以及至少一種藥用賦形劑。本發明的第三方面涉及一種使用化學式I的化合物來治療哺乳動物的疾病或病症 的方法，其中用部分或完全選擇性A1受體激動劑可以有利地治療所述疾病或病症。這 樣的疾病包括心房顫動，室上性心動過速和心房撲動，充血性心力衰竭，脂肪細胞中的 抗脂肪分解效應，癲癇，卒中，血脂障礙(異常脂肪血症，dyslipidemia)，肥胖症，糖尿 病，胰島素抗性，降低的葡萄糖耐量(decreased glucosetolerance)，非胰島素依賴型糖尿 病，II型糖尿病，I型糖尿病，和其他糖尿病併發症，缺血，包括穩定型心絞痛、不穩定 型心絞痛、心臟移植、以及心肌梗死。在化學式I的化合物中，一種優選的類包括那些其中R3是可選取代的芳基或可 選取代的雜芳基，尤其是其中R、R2> R4以及R5均是氫的化合物。在這些化合物中，一個優選的組包括這樣的化合物，其中R3是可選取代的芳 基，尤其是那些化合物，其中R3是可選取代的苯基、R1是可選取代的環烷基、以及X是 共價鍵。一個優選的亞組包括那些化合物，其中R3是被滷基(尤其是氟基)取代的苯 基、以及R1是可選取代的環戊基，尤其是2-羥基環戊基。
第二優選的亞組包括這樣的化合物，其中R1和R3均是可選取代的苯基、X是共 價鍵、以及Y是可選取代的低級亞烷基，尤其是那些化合物，其中Y是亞乙基、亞丙基 或被苯基取代的亞丙基。第三優選的亞組包括這樣的化合物，其中R1是可選取代的烷基或可選取代的苯 基、R3是可選取代的苯基、以及X和Y均是共價鍵。一個優選的亞組包括那些化合物， 其中R1是低級烷基或2-氟苯基以及R3是苯基或2-氟苯基。另一優選的組包括這樣的化合物，其中R3是可選取代的雜芳基，尤其是那些化 合物，其中R3是可選取代的1，3-噻唑-2-基或可選取代的1，3-苯並噁唑-2-基。一 個優選的亞組包括那些化合物，其中R1是可選取代的環烷基或可選取代的苯基、X是共 價鍵、以及Y是共價鍵或亞烷基。一個更優選的亞組包括那些化合物，其中R1是二環烷 基，尤其是雙環[2.2.1]庚-2-基，以及Y是共價鍵，或R1是單環，尤其是環丙基，以及 Y是亞甲基。另一優選的亞組包括那些其中R1是苯基以及Y是低級亞烷基的化合物。第二優選的類包括那些化合物，其中R2、R4以及R5都是氫，並且當與它們連接 的氮聯繫在一起時，R和YR1表示含氮雜環基。一個優選的組包括那些化合物，其中R3 是可選取代的苯基或可選取代的雜芳基以及X是共價鍵，尤其是其中當與它們連接的氮 聯繫在一起時，R和YR1表示吡咯烷-1-基。


圖1圖解示出了部分A1激動劑，化合物A，的抗脂肪分解效果。示出的是在清 醒大鼠中各種劑量的化合物A對循環遊離脂肪酸(FFA)的影響的時間過程。在過夜禁食 以後，通過口服灌胃法(管飼法，oral gavage)給予三種劑量(2.5、5、以及lOmg/kg)的 化合物A。每個符號表示來自每組的多個大鼠的FFA水平的平均值士 SEM。』)p<0.05， Ψ)ρ < 0.01，to圖2示出了如在實施例31中所描述的化合物A的降脂作用(脂質降低效應，lipid lowering effect)。示出的是在清醒大鼠中各種劑量(2.5、5、以及10mg/kg)的化合物A 對血清甘油三酯(seramtriglycerides，TG)的最大效應。在過夜禁食以後經過口服灌胃法 給予三種劑量。數值表示來自每組的多個(表示在圓括號中)動物的TG水平的平均值 士SEM。< 0.05，「)，ρ < 0.01表示顯著不同於經賦形劑(0)治療的值。圖3圖示了如在實施例31中所描述的在沒有或存在化合物A的情況下由Triton WR 1229引起的TG的時間依賴性提高。在禁食4小時以後，經由SC注射大鼠接受賦 形劑或化合物A(5mg/kg)。5分鐘以後，作為緩慢靜脈內大丸劑，給予Triton(400mg/ kg)。數據表示為來自7-8隻動物的數值的士SEM。對於賦形劑和化合物A組，直線的 斜率(通過線性回歸分析確定)分別為5.6士0.1和3.8士0.2。利用雙向ANOVA，接著是 Bonferroni的事後檢驗，對數據進行分析。圖4示出了缺少化合物A的FFA降低效應的急性脫敏(快速脫敏)。示出的是在 清醒大鼠中化合物A的三次連續注射對血清FFA水平的影響。動物被禁食過夜並以Img/ kg的劑量經由IV推注給予化合物A。箭頭表示化合物A給予劑量的時間。數據表示為 來自9個對照(經賦形劑治療)和5隻經化合物A治療的大鼠的FFA的平均值士SEM。圖5示出了化合物A和煙酸對清醒大鼠中血清FFA的影響的時間過程。動物被禁食過夜並藉助於IV推注用賦形劑、化合物A、或煙酸加以治療。數據表示為來自不同 組的4至8隻大鼠的FFA水平的平均值士SEM。P < 0.001表明在同一時間點顯著不同
於基線。圖6圖解示出了化合物A如何增強胰島素降低FFA水平的效應。示出的是在清 醒大鼠中在沒有和存在化合物A(0.5mg/kg)的情況下所獲得的胰島素降低FFA的效應的 劑量反應曲線。通過IP注射給予胰島素和化合物A。每個數據點是來自3至5隻大鼠的 離基線的FFA水平的最大(峰效應)百分比降低的平均值士SEM。在沒有和存在化合物 A的情況下引起FFA水平50%降低(ED5tl)的胰島素劑量分別是0.4 (0.3916-0.4208，95% Cl)禾口 0.1 (0.0935-0.133) U/kg。圖7示出了在清醒大鼠中化合物A對(A)心率和(B)平均動脈壓的影響的時間 過程，如通過遙測術(測距法)測量的。在開始時通過口服灌胃法以各種劑量(1、5、以 及25mg.kg)給予化合物Α。每個數據點是來自多個實驗(表示在圓括號中)的單個數值 的平均值。在注射賦形劑或化合物A以後心率的初始短暫(10分鐘)增加是起因於由處 理動物所引起的應激。圖8圖解示出了在餵養正常飲食(ND)和高脂飲食(HFD)兩周的大鼠中化合物 A對血清(A)胰島素、(B)游離脂肪酸(FFA)、以及(C)甘油三酯(TG)的影響的時間過 程，如在實施例32中所討論的。在實驗之前，動物被禁食4小時。藉助於口服灌胃法 以lmg/kg的劑量給予化合物A。數值表示來自每組的多個動物(表示在圓括號中)的平 均值士 SEM。圖9示出了在隔夜禁食大鼠中在口服葡萄糖耐受試驗期間化合物A對(A)葡萄 糖和(B)胰島素水平的影響，如在實施例32中所描述的。在葡萄糖負荷前15分鐘，通 過口服灌胃法以lmg/kg的單劑量給予化合物Α。白色箭頭表示化合物A治療的時間而 黑色箭頭則表示葡萄糖負荷的時間。數據表示為來自每組的多個動物(表示在圓括號中) 的平均值士SEM。對於經HF-賦形劑治療組，胰島素的AUC顯著(ρ <0.01)提高。與 未治療的HF組相比，HF組的化合物A治療顯著(ρ < 0.05)減小胰島素的AUC。圖10示出了在餵養高脂飲食的大鼠中化合物A治療對(A)葡萄糖、(B)胰島 素、(C)FFA、以及(D)甘油三酯空腹水平的影響，如在實施例32中所說明的。在獲得 樣品前，動物被禁食過夜。通過SC注射以5mg/kg的劑量給予化合物A兩周。數據表 示為來自多個動物(表示在每條下面)的平均值士 SEM。圖11示出了在餵養高脂飲食的大鼠中在口服葡萄糖耐受試驗期間化合物A對 (A)葡萄糖和(B)胰島素水平的影響，如在實施例32中所描述的。在獲得樣品前，動物 被禁食過夜。通過SC注射以5mg/kg的劑量每日給予化合物A兩次，時間為兩周。數 據表示為來自每組的多個動物(表示在圓括號中)的平均值士 SEM。化合物A治療組的 胰島素的AUC顯著低於安慰劑組(ρ < 0.037)。圖12示出了在正常飲食(Chow)、高脂飲食(HF) 12周的C57B1小鼠中、以及對 於12周HF的動物(其用2.5mg/kg或5.0mg/kg劑量的化合物A加以治療，其中在高胰 島素正常血糖鉗分析(hyperinsulinemic euglycemic clamp analysis)前15分鐘通過Ip注身寸
給予兩次)的葡萄糖輸注速率(GIR)。HF組顯著(ρ < 0.001)不同於chow組，而兩種 劑量的化合物A均顯示出與未治療HF組的顯著差異(ρ < 0.01)。
具體實施例方式定義和一般參數如本發明書中所使用的，以下單詞和短語通常具有如下闡明的含有，除非使用 這些單詞或短語的上下文另外指明。術語「烷基」是指具有1至20個碳原子的單價支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。該 術語通過諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正癸 基、十四烷基等的基團加以舉例說明。術語「取代的烷基」是指1)如上所定義的烷基基團，具有1至5個取代基，優選1至3個取代基，選自 由鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基(環鏈烯基，cycloalkenyl)、醯基、醯氨基、 醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基(烷氧羰基氨基，alkoxycarbonylamino)、疊氮 基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環 硫基、硫羥(硫羥基，thiol)、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨羰基氨 基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳 基、-so-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限 定，否則所有取代基可以可選地進一步被1-3個選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、 羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O)nR的取代基取代基， 其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而η是O、1或2;或2)如上所定義的烷基基團，其被1-5個原子或基團所中斷(阻斷)，其中上述原 子或基團獨立地選自氧、硫以及-NRa-，其中艮選自氫、烷基、環烷基、鏈烯基、環烯 基、炔基、芳基、雜芳基以及雜環基。所有取代基可以可選地進一步被烷基、烷氧基、 滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nRK取代，其中R是烷基、芳基、或雜 芳基，而η是O、1或2 ；或3)如上所定義的烷基基團，其具有如上所定義的1至5個取代基並且還被如上所 定義的1-5個原子或基團所中斷。術語「低級烷基」是指具有1至6個碳原子的單價支鏈或無支鏈的飽和烴鏈。 該術語通過諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基等的 基團加以舉例說明。術語「取代的低級烷基」是指如上所定義的低級烷基，其具有如針對取代的烷 基所定義的1至5個取代基，優選1至3個取代基；或如上所定義的低級烷基基團，其被 如針對取代的烷基所定義的1-5個原子所中斷；或如上所定義的低級烷基基團，其具有 如上所定義的1至5個取代基並且還被如上所定義的1-5個原子所中斷。術語「亞烷基」是指支鏈或無支鏈的飽和烴鏈的雙基，優選具有1至20個碳原 子，優選1-10個碳原子，更優選1-6個碳原子。該術語通過諸如亞甲基(-CH2-)、亞乙 基(-CH2CH2-)、亞丙基異構體(例如，-CH2CH2CH2-以及_CH(CH3)CH2-)等的基團加 以舉例說明。術語「低級亞烷基」是指具有1至6個碳原子的支鏈或無支鏈飽和烴鏈的雙基。術語「取代的亞烷基」是指
(1)如上所定義的亞烷基基團，具有1至5個取代基，其選自由烷基、鏈烯 基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基 羰基氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、 雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨羰基氨 基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳 基、-so-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限 定，否則所有取代基可以可選地進一步被1-3個選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、 羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR的取代基所取代， 其中R是烷基、芳基、或雜芳基，而η是O、1或2;或(2)如上所定義的亞烷基基團，其被獨立地選自氧、硫以及NRa_，其中艮選 自氫、可選取代的烷基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基以及雜環基的1-5個原子或基 團，或選自羰基、羧基酯、羧基醯胺以及磺醯基的基團所中斷；或(3)如上所定義的亞烷基基團，其具有1至5個如上所定義的取代基並且還被 1-20個如上所定義的原子所中斷。取代的亞烷基的實例是氯亞甲基(-CH(Cl)-)、氨基 亞乙基(aminoethylene) (-CH (NH2) CH2-)、甲基氨基亞乙基(_CH (NHMe) CH2-)、2-羧 基亞丙基異構體(-CH2CH(CO2H)CH2-)、乙氧基乙基(-CH2CH2O-CH2CH2-)、乙基甲基 氨基乙基(-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-)、1-乙氧基_2-(2_乙氧基-乙氧基)乙烷(-CH2C
h2o-ch2ch2-och2ch2-och2ch2-)等。術語「芳烷基」是指共價連接於亞烷基基團的芳基基團，其中芳基和亞烷基在 本文中加以定義。「可選取代的芳烷基」是指共價連接於可選取代的亞烷基基團的可選 取代的芳基基團。這樣的芳烷基基團通過苄基、3-(4-甲氧基苯基)丙基等加以說明。術語「烷氧基」是指基團R-0-，其中R是可選取代的烷基或可選取代的環烷 基，或R是基團-Y-Z，其中Y是可選取代的亞烷基以及Z是可選取代的鏈烯基、可選取 代的炔基；或可選取代的環烯基，其中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基以及環烯基如在本 文中所定義。優選的烷氧基基團是烷基-ο-並且包括，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁 氧基等。術語「烷硫基」是指基團R-S-，其中R如針對烷氧基所定義。術語「鏈烯基」是指支鏈或無支鏈不飽和烴基的單價基團，其優選具有2至20 個碳原子，更優選2至10個碳原子並且甚至更優選2至6個碳原子以及具有1-6個、優 選1個雙鍵(乙烯基)。優選的鏈烯基基團包括次乙基或乙烯基(-CH = CH2)、1-亞丙 基或烯丙基(-CH2CH = CH2)、異亞丙基(-C(CH3) = CH2)、雙環[2.2.1]庚烯等。在鏈 烯基連接於氮的情況下，雙鍵不能是氮的α位。術語「低級鏈烯基」是指如上所定義的具有2至6個碳原子的鏈烯基。術語「取代的鏈烯基」是指如上所定義的鏈烯基基團，其具有1至5個取代基， 並且優選1至3個取代基，所述取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、
環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷 素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、 烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷 基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有取代基可以可 選地進一步被1-3個選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、 氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR的取代基所取代，其中R是烷基、芳基、或雜 芳基，而η是O、1或2。術語「炔基」是指不飽和烴的單價基團，優選具有2至20個碳原子，更優選 2至10個碳原子並且甚至更優選2至6個碳原子以及具有至少1個並且優選1-6個乙 炔(三鍵)不飽和的位置。優選的炔基基團包括乙炔基(-C ε CH)、炔丙基(或丙炔 基，-C^CCH3)等。在炔基連接於氮的情況下，三鍵不能是氮的α位。術語「取代的炔基」是指如上所定義的具有1至5個取代基，並且優選1至 3個取代基的炔基基團，所述取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環 烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、滷 素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、 烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環 氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳基、-SO2-烷 基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限制，否則所有取代基可以可 選地進一步被1-3個選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、 氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nRW取代基取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳 基，而η是O、1或2。術語「氨羰基」是指基團-C(O)NRR,其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、 雜芳基、雜環基，或其中兩個R基團相連以形成雜環基團(例如，嗎啉基)。所有取代 基可以可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S (O) #所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而η是O、1或2。術語「醯氨基」是指基團-NRC(O)R,其中每個R獨立地是氫、烷基、芳基、 雜芳基、或雜環基。所有取代基可以可選地進一步被烷基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、 取代的氨基、氰基、或-S(O)nRK取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而η是O、1或 2。術語「醯氧基」是指基團-O(O)C-烷基、-O(O)C-環烷基、-O(O)C-芳 基、-O(O)C-雜芳基、以及-O(O)C-雜環基。所有取代基可以可選地進一步被烷基、 烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nRK取代，其中R是烷基、芳 基、或雜芳基而η是O、1或2。術語「芳基」是指6至20個碳原子的芳族碳環基團，其具有單環(例如，苯基) 或多環(例如，聯苯)、或多個稠環(例如，萘基或蒽基)。優選的芳基包括苯基、萘基等。除非對於芳基取代基定義另有限定，否則這樣的芳基基團可以可選地被1至5 個取代基、優選1至3個取代基所取代，所述取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧
基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮 基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環 硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳 基、-SO2-烷基、-SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所 有取代基可以可選地進一步被1-3個選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧 基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O)nR的取代基所取代，其中R是烷 基、芳基、或雜芳基而η是O、1或2。術語「芳氧基」是指基團芳基-0-，其中芳基基團如上所定義，並且包括同樣 如上所定義的可選取代的芳基基團。術語「芳硫基」是指基團R-S-，其中R是如針對 芳基所定義。術語「氨基」是指基團-ΝΗ2。術語「取代的氨基」是指基團-NRR，其中每個R獨立地選自由氫、烷基、環烷 基、羧基烷基(例如，苄氧基羰基)、芳基、雜芳基以及雜環基組成的組，條件是兩個R 基團不都是氫，或基團-Υ-Ζ，其中Y是可選取代的亞烷基而Z是鏈烯基、環烯基、或炔 基。除非定義另有限定，否則所有取代基可以可選地進一步被1-3個選自烷基、羧基、 羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O) nR的取代基所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而η是O、1或2。術語「羧基烷基」是指基團-C(O)O-烷基、-C(O)O-環烷基，其中烷基和環 烷基如在本文中所定義並且可以可選地進一步被烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、滷素、 CF3、氨基、取代的氨基、氰基、或-S(O)nRK取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而 η是O、1或2。術語「環烷基」是指3至20個碳原子的環烷基基團，其具有單環或多個稠環。 這樣的環烷基基團包括例如單環結構如環丙基、環丁基、環戊基、環辛基等，或多個環 結構如金剛烷基(adamantanyl)、以及雙環[2.2.1]庚烷，或稠合有芳基基團的環烷基基 團，例如茚滿等。術語「取代的環烷基」是指具有1至5個取代基並且優選1至3個取代基的環
烷基基團，其中所述取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯 基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、氰基、商素、羥基、 酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳 基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨羰基氨基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨 基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳 基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所有取代基可以可選地進一步 被1-3個選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代 的氨基、氰基、以及-S(O)nR的取代基所取代，其中R是烷基、芳基、或雜芳基而η是 O、1 或 2。術語「滷素」或「滷基(halo)」是指氟基、溴基、氯基、以及碘基。術語「醯基」是指基團-C(O)R,其中R是氫、可選取代的烷基、可選取代的 環烷基、可選取代的雜環基、可選取代的芳基、以及可選取代的雜芳基。術語「雜芳基」是指芳族基團(即，不飽和的)，其在至少一個環內包括1至15 個碳原子以及1至4個選自氧、氮和硫的雜原子。除非對於雜芳基取代基定義另有限定，否則這樣的雜芳基基團可以可選地用1至5個取代基，優選1至3個取代基所取代，其中所述取代基選自由烷基、鏈烯基、炔 基、烷氧基、環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基 氨基、疊氮基、氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜 芳硫基、雜環硫基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨羰基氨 基、雜芳氧基、雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳 基、-so-雜芳基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限 定，否則所有取代基可以可選地進一步被1-3個選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、 羥基、烷氧基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S(O)nR的取代基所取代， 其中R是烷基、芳基、或雜芳基而η是O、1或2。這樣的雜芳基基團可以具有單環(例 如，吡啶基或呋喃基)或多個稠環(例如，中氮茚基、苯並噻唑、或苯並噻吩基)。氮 雜環和雜芳基的實例包括但不限於吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、中氮 茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘、萘基吡啶、喹 喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異噁 唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉等以及N-烷氧基-含氮雜芳基化合物。術語「雜芳氧基」是指基團雜芳基-O-。術語「雜環基」是指單價的飽和或部分不飽和基團，其具有單環或多個稠環， 在環內具有1至40個碳原子以及1至10個雜原子，優選1至4個雜原子，所述雜原子選 自氮、硫、磷、和/或氧。化學式I的化合物包括以下定義「當與它們連接的氮原子聯繫在一起時，R和 YR1表示可選取代的雜環基」。這樣的定義包括在環中僅具有氮的雜環，例如吡咯烷和 哌啶，並且還包括在環中具有多於一個雜原子的雜環，例如哌嗪、嗎啉等。除非針對雜環取代基定義另有限定，否則這樣的雜環基團可以可選地被1至5 個並且優選1至3個取代基所取代，所述取代基選自由烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、 環烷基、環烯基、醯基、醯氨基、醯氧基、氨基、氨羰基、烷氧基羰基氨基、疊氮基、 氰基、滷素、羥基、酮基、硫代羰基、羧基、羧基烷基、芳硫基、雜芳硫基、雜環硫 基、硫羥、烷硫基、芳基、芳氧基、雜芳基、氨基磺醯基、氨羰基氨基、雜芳氧基、 雜環基、雜環氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-芳基、-so-雜芳 基、-SO2-烷基、SO2-芳基以及-SO2-雜芳基組成的組。除非定義另有限定，否則所 有取代基可以可選地進一步被1-3個選自烷基、羧基、羧基烷基、氨羰基、羥基、烷氧 基、滷素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、以及-S (O)nR的取代基所取代，其中R是烷 基、芳基、或雜芳基而η是O、1或2。雜環基團可以具有單環或多個稠環。優選的雜環 包括四氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基等。術語「硫羥」是指基團-SH。術語「取代的烷硫基」是指基團-S-取代的烷基。術語「雜芳硫羥」是指基團-S-雜芳基，其中雜芳基基團是如上所定義的包括 同樣如上所定義的可選取代的雜芳基基團。術語「亞碸」是指基團-S(O)R,其中R是烷基、芳基、或雜芳基。「取代的 亞碸」是指基團-S(O)R,其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文 所定義。
術語「碸」是指基團-S(O)2R,其中R是烷基、芳基、或雜芳基。「取代的 碸」是指基團-S(O)2R,其中R是取代的烷基、取代的芳基、或取代的雜芳基，如本文 所定義。術語「酮基」是指基團-C (O)-。術語「硫代羰基」是指基團-C (S)-。術語 「羧基」是指基團-C(0)-0H。「可選的」或「可選地」是指隨後描述的事件或情況可能發生或可能不發生， 並且該描述包括其中所述事件或情況發生的實例以及其中它不發生的實例。術語「化學式I的化合物」用於涵蓋如所披露的本發明的化合物，以及這樣的化 合物的藥用鹽、藥用溶劑合物(solvate)，例如但不限於這樣的化合物的藥用水合物、藥 用酯、以及前藥。另外，本發明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心，並且可以作 為外消旋混合物或作為單獨的對映體或非對映異構體產生。在任何給定的化學式I的化 合物中存在的立體異構體的數目取決於存在的不對稱中心的數目(存在2n種可能的立體 異構體，其中η是不對稱中心的數目)。單獨的立體異構體可以通過拆分處於合成的某一 合適階段的中間體的外消旋或非_外消旋混合物，或者通過常規方式拆分式I的化合物來 獲得。單獨的立體異構體(包括單獨的對映體和非對映異構體)以及立體異構體的外消 旋和非外消旋混合物包括在本發明的範圍內，除非另有明確指明，否則所有這些旨在通 過本說明書的結構來描述。「異構體」是具有相同分子式的不同的化合物。「立體異構體」是僅原子的空間排列方式不同的異構體。「對映體」是一對彼此不能重疊的鏡像的立體異構體。一對對映體的1 1混 合物是「外消旋」混合物。在適當的情況下，術語「(士)」用來表示外消旋混合物。「非對映異構體」是立體異構體，其具有至少兩個不對稱原子，但其彼此不是 鏡像。絕對立體化學(stereochemistry)是按照順序規則系統(Cahn-Ingold-Prelog R-S system)規定的。當化合物是純對映體時，可以用R或S來規定在每個手性碳處的立體化 學。其絕對構型未知的拆分化合物依賴於它們在鈉D線的波長處旋轉偏振光的平面的方 向(右旋_或左旋)指定為⑴或㈠。術語「治療有效量」是指如下面所定義的，當給予需要這樣的治療的哺乳動物 時，其足以實施治療的化學式I的化合物的量。治療有效量將隨著待治療的受治療者和 病情、受治療者的體重和年齡、病情的嚴重性、給藥的方式等而變化，其可以容易地由 本領域技術人員加以確定。術語「治療」或「正治療」是指對哺乳動物疾病的任何治療，包括(i)預防疾病，即，使疾病的臨床症狀不發展；(ii)抑制疾病，即，阻止臨床症狀的發展；和/或(iii)緩解疾病，即，使臨床症狀消退。在許多情況下，本發明的化合物藉助於氨基和/或羧基基團或與其類似基團的 存在能夠形成酸式鹽和/或鹼式鹽。術語「藥用鹽」是指這樣的鹽，其保留化學式I的 化合物的生物有效性和性能，並且在生物學上或在其它方面不是不期望的。藥用鹼加成 鹽可以由無機鹼和有機鹼製備。衍生自無機鹼的鹽包括(僅舉例說明)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽以及鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於伯胺、仲胺以及叔胺的鹽， 如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷 基)胺、鏈烯基胺、二鏈烯基胺、三鏈烯基胺、取代的鏈烯基胺、二(取代的鏈烯基) 胺、三(取代的鏈烯基)胺、環烷基胺、二(環烷基)胺、三(環烷基)胺、取代的環 烷基胺、二取代的環烷基胺、三取代的環烷基胺、環鏈烯基胺、二(環鏈烯基)胺、三 (環鏈烯基)胺、取代的環鏈烯基胺、二取代的環鏈烯基胺、三取代的環鏈烯基胺、芳基 胺、二芳基胺、三芳基胺、雜芳基胺、二雜芳基胺、三雜芳基胺、雜環胺、二雜環胺、 三雜環胺、混合的二胺和三胺，其中在胺上的取代基中的至少兩個是不同的並且選自由 烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、環烷基、取代的環烷基、環鏈烯基、取代 的環鏈烯基、芳基、雜芳基、雜環等組成的組。還包括其中兩個或三個取代基與氨基氮 一起形成雜環或雜芳基基團的胺。適宜的胺的具體實例包括(僅通過舉例說明)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三異 丙胺、三正丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇(緩血酸胺，tromethamine)、 賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖 胺、N-烷基葡糖胺、可可鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶等。藥用酸加成鹽可以由無機酸和有機酸製備。從其可以衍生鹽的無機酸包括鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。從其可以衍生鹽的有機酸包括醋酸、丙酸、乙醇 酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯 甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。如本文中所使用的，「藥用載體」包括任何和所有溶劑、分散介質、塗層、抗 菌藥以及抗真菌藥、等滲劑以及吸收延遲劑等。這樣的介質和製劑用於藥物活性物質在 本領域是眾所周知的。除非任何常規的介質或製劑與活性組分不相容，否則可以設想其 用於治療組合物。輔助的活性組分也可以加入(結合)到組合物中。作為具有高內在效率(intrinsic efficacy)的激動劑的化合物可引起生物系統能夠 引起的最大效應。這些化合物稱作「完全激動劑」。如果偶合於效應物過程的效率較 高，則它們能夠引發最大可能的效應而沒有佔用所有受體。相反，「部分激動劑」可 誘發反應但不能誘發生物系統能夠引起的最大反應。它們可以具有合理的親合力但具有 較低的內在效率。部分A1腺苷激動劑對於慢性治療可以具有附加的益處，因為它們幾 乎不可能誘導 A1 受體的脫敏作用(R.B.Clark，B.J.Knoll, R.Barber TiPS, Vol.20 (1999) ρ.279-286),並且幾乎不可能引起副作用。命名本發明的化合物的命名和編號是通過典型的化學式I的化合物加以說明，其中R
是氫，R1是2-羥基環烷基，R2是氫，R3是2-氟苯基，R4和R5均是氫，以及X和Y均
是共價鍵
權利要求
1. 一種在需要其的哺乳動物中提高胰島素敏感性的方法，包括給予需要其的哺乳動 物治療有效劑量的化學式I的化合物
2.根據權利要求1所述的方法，其中，R3是可選取代的芳基或可選取代的雜芳基。
3.根據權利要求2所述的方法，其中，R、R2、R4以及R5均是氫。
4.根據權利要求3所述的方法，其中，R3是可選取代的芳基。
5.根據權利要求4所述的方法，其中，R1是可選取代的環烷基，X是共價鍵，並且 R3是可選取代的苯基。
6.根據權利要求5所述的方法，其中，Y是共價鍵，R1是可選取代的環戊基，並且 R3是被滷素或烷基取代的苯基。
7.根據權利要求6所述的方法，其中，R1是2-羥基環戊基，並且R3是2-氟苯基， 即(4S，5S，2R，3R)-5-[(2-氟苯基硫基)甲基]_2_{6_[(2-羥基環戊基)氨基h嘌 呤-9-基}氧雜環戊烷-3，4-二醇。
8.根據權利要求7所述的方法，其中，R3是3-氟苯基，即2-丨6_[((1R，2R)_2_羥 基環戊基)氨基]嘌呤_9_基}(43，5S，2R，3R)-5-[(3-氟苯基硫基)甲基]氧雜環戊 烷-3，4-二醇。
9.根據權利要求7所述的方法，其中，R3是2-氯苯基，即2-丨6_[((1R，2R)_2_羥 基環戊基)氨基]嘌呤_9_基}(43，5S，2R，3R)-5-[(2-氯苯基硫基)甲基]氧雜環戊烷-3，4-二醇。
10.根據權利要求7所述的方法，其中，R3是2，4-二氟苯基，即2-丨6_[((1R， 2R)-2-羥基環戊基)氨基]嘌呤_9_基}(4S，5S，2R，3R)_5_[(2，4-二氟苯基硫基) 甲基]氧雜環戊烷-3，4-二醇。
11.根據權利要求7所述的方法，其中，R3是4-氯苯基，即2-丨6_[((1R，2R)_2_羥 基環戊基)氨基]嘌呤_9_基}(43，5S，2R，3R)-5-[(4-氯苯基硫基)甲基]氧雜環戊 烷-3，4-二醇。
12.根據權利要求7所述的方法，其中，R3是4-氟苯基，即2-丨6_[((1R，2R)_2_羥 基環戊基)氨基]嘌呤_9_基}(43，5S，2R，3R)-5-[(4-氟苯基硫基)甲基]氧雜環戊 烷-3，4-二醇。
13.根據權利要求7所述的方法，其中，R3是2，6-二甲基苯基，即2-丨6_[((1R， 2R)-2-羥基環戊基)氨基]嘌呤-9-基丨(4S，5S，2R，3R)_5_[(2，6-二甲基苯基硫基) 甲基]氧雜環戊烷-3，4-二醇。
14.根據權利要求7所述的方法，其中，R3是2-甲基苯基，即2-丨6_[((1R， 210-2-羥基環戊基)氨基]嘌呤-9-基}(43，5S，2R，3R) _5_[ (2-甲基苯基硫基)甲基] 氧雜環戊烷-3，4-二醇。
15.根據權利要求4所述的方法，其中，Y是可選取代的低級亞烷基，R1和R3均是 可選取代的苯基，並且X是共價鍵。
16.根據權利要求4所述的方法，其中，X和Y均是共價鍵，R1是可選取代的烷基或 可選取代的苯基，並且R3是可選取代的苯基。
17.根據權利要求3所述的方法，其中，R3是可選取代的雜芳基。
18.根據權利要求17所述的方法，其中，X和Y均是共價鍵，R1是可選取代的環烷 基，並且R3是可選取代的1，3-噻唑-2-基。
19.根據權利要求17所述的方法，其中，Y是低級亞烷基，R1是可選取代的環烷基 或可選取代的苯基，並且R3是可選取代的1，3-噻唑-2-基。
20.根據權利要求19所述的方法，其中，疾病狀態選自心房顫動，室上性心動過速和 心房撲動，充血性心力衰竭，脂肪細胞中的抗脂肪分解效應，癲癇，卒中，血脂障礙， 肥胖症，糖尿病，胰島素抗性，多囊卵巢綜合症，斯-利綜合症，降低的葡萄糖耐量， 非胰島素依賴型糖尿病，II型糖尿病，I型糖尿病，缺血，包括穩定型心絞痛、不穩定型 心絞痛、心臟移植、以及心肌梗死。
21.根據權利要求20所述的方法，其中，所述疾病狀態選自血脂障礙、肥胖症、糖尿 病、胰島素抗性、多囊卵巢綜合症、斯-利綜合症、降低的葡萄糖耐量、非胰島素依賴 型糖尿病、II型糖尿病、以及I型糖尿病。
22.—種藥物組合物，包括至少一種藥用賦形劑和治療有效量的化學式I的化合物化學式I
全文摘要
本發明披露了新型的化學式I的化合物，其是部分和完全A1腺苷受體激動劑，可用於治療各種疾病狀態，尤其是血脂障礙、糖尿病、降低的胰島素敏感性、多囊卵巢綜合症、斯-利綜合症、以及肥胖症。化學式I。
文檔編號A61P3/04GK102014915SQ200780051296
公開日2011年4月13日 申請日期2007年12月18日 優先權日2006年12月18日
發明者埃爾法蒂赫·埃爾扎因, 文卡塔·帕勒, 普拉巴·易卡拉欣, 傑夫·扎布沃茨基, 瓦伊巴海伊·瓦爾凱赫特卡, 阿爾溫德·達爾拉 申請人:吉利德科學股份有限公司