酮基布洛芬的合成方法
2023-06-18 02:18:26 2
專利名稱：酮基布洛芬的合成方法
技術領域：
本發明屬醫藥化工技術領域，是一種酮基布洛芬的合成方法。
通常以間甲基苯甲酸為起始原料經3-氰甲基二苯甲酮合成酮基布洛芬的方法有直接甲基化方法和間接甲基化方法。法國專利2367728，2422619，西德專利2744833，英國專利1515640，2021562，比利時專利616253，833266，837624等描述的直接甲基化法，但其不足之處除生成主產物2-(3-苯甲醯基)苯丙腈(V)外，還生成一定量的雙甲基化產物，兩者物化性質十分相近，分離困難而影響酮基布洛芬的質量，以間甲基苯甲酸為原料總收率低於30％。美國專利3641127，南非專利00524等描述的間接甲基化法，雖可避免雙甲基化產物形成，但反應步驟長，無水條件要求苛刻，使用價格昂貴的甲基化試劑碘甲烷，三廢汙染嚴重。生產成本高，總收率僅35％左右。
本發明的目的在於提出一種總收率高，避免嚴重三廢汙染的以間甲基苯甲酸為起始原料合成酮基布洛芬的方法。
本發明提出的合成酮基布洛芬的方法，以間甲基苯甲酸為起始原料，其合成路線如下
化合物(III)中的X為Cl或Br。
其中(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)的結構式分別為酮基布洛芬、3-甲基二苯甲酮、3-滷甲基二苯甲酮、3-氰甲基二苯甲酮和2-(3-苯甲醯基苯基)丙腈。對應於上述合成路線，具體步驟即為a)以間甲基苯甲酸經氯化，付-克反應一鍋反應生成化合物(II)；b)由步驟a)得到化合物(II)經側鏈滷化反應生成化合物(III)；c)由步驟b)得到化合物(III)經氰化反應生成化合物(IV)；d)由步驟c)得到化合物(IV)經α-甲基化反應生成化合物(V)；e)由步驟d)得到化合物(V)經水解反應生成酮基布洛芬(I)。
本合成方法的各個步驟具體描述如下步驟a)間甲基苯甲酸與氯化劑以1∶1.1～1.5摩爾比在苯中回流4～5小時形成間甲基苯甲醯氯，此中間體不經分離，冷卻後直接加入無水三氯化鋁進行一鍋付-克反應。反應結束後，倒入冰中進行分解，減壓蒸鎦，製得化合物(II)。(II)也不蒸餾直接用於下一步反應。所用氯化劑可為三氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷，優選的氯化劑為五氯化磷和三氯化磷。
步驟b)將化合物(II)與滷化劑偶氮二異丁腈或過氧化苯甲醯在溶劑存在下於回流溫度進行滷化反應，製得化合物(III)。其中，化合物(II)和滷代劑的摩爾比可為1∶1～1.5，優選的摩爾比為1∶1.2。滷化劑可為氯氣、硫醯氯、溴素、N-氯代丁二醯亞胺(NCS)或N-溴代丁二醯亞胺(NBS)。最好是氯氣、硫醯氯或溴素。合適的溶劑可為四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氯乙烯或1，1，2，2-四氯乙烷。優選的溶劑為如以氯氣或溴素作滷化劑時，則首選1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷、四氯乙烯和1，1，2，2-四氯乙烷；若以NCS、硫醯氯和NBS作滷化劑時，則選擇四氯化碳。
步驟c)在相轉移催化劑或無相轉移催化劑存在下化合物(III)與氰化鉀或氰化鈉的氰化反應可在溶劑中進行而製得化合物(IV)。適合的溶劑為乙腈、水、苯、甲苯、N，N-二甲基甲醯胺和二甲亞碸。優選的溶劑是苯/水，甲苯/水，乙腈/水。氰化反應的溫度以回流溫度為好。在氰化反應中加入催化量的相轉移催化劑可縮短反應時間，提高收率。所用的相轉移催化劑可為聚乙二醇類(A)和季銨鹽類(B)。
AHO(CH2CH2O)nH (平均分子量200～4000)B
式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或苄基；Y為Cl，Br，F。
優選的相轉移催化劑為聚乙二醇400、聚乙二醇600、苄基三乙基氯化銨或新潔爾滅。化合物(III)與相轉移催化劑摩爾比為1∶0.001～0.1，優選的摩爾比為1∶0.005～0.1。
步驟d)化合物(IV)與碳酸二甲酯(DMC)在無機鹼中加入相轉移催化劑或不加相轉移催化劑，高選擇性地進行α-單甲基化反應，製得關鍵中間體(V)。無機鹼可為無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鋰和無水碳酸銫等，最合適的鹼為無水碳酸鉀。化合物(IV)、DMC和無水碳酸鉀的摩爾比為1∶1～20∶1～4。三者優選的摩爾比為1∶16～19∶1.5～2.5。反應溫度以160～200℃為好，優選的溫度為170～190℃。反應控制時間為0.5～8小時。化合物(IV)與碳酸二甲酯進行的相轉移催化劑反應使用的相轉移催化劑可為聚乙二醇類(A)和季銨鹽類(B)。
AHO(CH2CH2O)nH(平均分子量200～4000)B
式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或苄基；Y為Cl，Br，F。
優選的催化劑為聚乙二醇400和新潔爾滅。化合物(IV)與相轉移催化劑的摩爾比為1∶0.01～0.1。
步驟e)將中間體(V)溶於甲苯或二甲苯溶劑中以45％氫氧化鈉水溶液(w/v)於110～135℃回流水解1.5～3小時，冷卻，析出大量的白色固體(I)的鈉鹽，再用冰乙酸或甲酸酸化得(I)。其中(V)水解後分離出的固體(I)鈉鹽，需用甲苯或二甲苯溶劑反覆洗滌至固體無色，得純(I)鈉鹽。然後將其固體溶於去離子水中，在0～5℃用冰乙酸或甲酸調至pH3～4，即析出白色固體(I)，無須重結晶即可得到精品，質量可達到英國藥典23版標準。
本發明由間甲基苯甲酸經氯化，付-克兩步一鍋反應生成化合物(II)，收率達90～95％；(II)經滷化反應以90～93％收率生成化合物(III)；化合物(III)經氰化反應生成化合物(IV)，收率達85～90％；用碳酸二甲酯作甲基化試劑直接使(IV)進行甲基化反應生成化合物(V)，收率90％，無雙甲基化物生成(經GC和1HNMR測定表明)；(V)經水解生成酮基布洛芬(I)，收率90～95％。按本發明所述方法，從間甲基苯甲酸計算，合成酮基布洛芬的總收率為大於58％，含量≥98.5％(HPLC測定)。
本發明的優點在於原料價廉易得、反應條件溫和、操作簡便、成本低、三廢汙染少，與現有技術相比總收率提高了25％左右，產品質佳，適合工業化生產。
實施例一、3-甲基二苯甲酮(II)的製備實例1 將間甲基苯甲酸(136g，1mol)，無水苯(443ml，5mol)和五氯化磷(1.1mol)置反應瓶中，攪拌回流4小時後，加入無水三氯化鋁(160g，1.2mol)，繼續攪拌回流8小時，反應畢。將反應物倒入冰水中，分出有機層，水層用苯提取，合併苯層，回收苯後，減壓蒸餾，收集bp180～182℃/14～15mmHg餾分，得淡黃色油狀物(II)185g，收率94％。
實例2 將間甲基苯甲酸(136g，1mol)，無水苯(430ml，5mol)和三氯化磷(164g，1.1mol)回流5小時後，加入無水三氯化鋁(160g，1.2mol)，繼續攪拌回流8.5小時，冷卻至室溫。將反應物倒入冰水中，分出有機層，水層用苯提取數次，合併苯層，回收苯後，減壓蒸餾，收集bp164～168℃/8mmHg餾分，得無色液體181g，收率90％。二、3-滷甲基二苯甲酮(III)的製備實例3 將3-甲基二苯甲酮(170g，0.87mol)，無水四氯化碳(600ml)和偶氮二異丁腈(0.5g)置反應瓶中，攪拌回流後，在300或400W燈泡照射下，滴加溴素(168g，1.05mol)，8小時滴畢，回收四氯化碳後，冷卻至室溫，析出固體，用石油醚洗滌，於40～45℃乾燥，得類白色粉末3-溴甲基二苯甲酮253g，收率92％，mp58～62℃。
實例4 將3-甲基二苯甲酮(170g，0.87mol)，無水四氯乙烯(550ml)和過氧化苯甲醯(1.5g)置反應瓶中，攪拌回流後，滴加硫醯氯(129g，0.96mol)，4.5小時滴畢，繼續攪拌2小時，減壓回收四氯乙烯，冷卻至室溫，析出固體，用石油醚洗滌，於40℃乾燥，得類白色粉末3-氯甲基二苯甲酮207g，收率90％，mp45～55℃。
實例5 將3-甲基二苯甲酮(200g，1.02mol)，N-溴代丁二醯亞胺(187g，1.05mol)，無水四氯化碳(700ml)和偶氮二異丁腈(1.5g)置反應瓶中，攪拌回流13小時。過濾，濾液回收四氯化碳，冷卻至室溫，析出固體，用乙醇/水(4∶1，V/V)重結晶，得白色結晶性粉末3-溴甲基二苯甲酮253g，收率92％，mp55～62℃。三、3-氰甲基二苯甲酮(IV)的製備實例6 將3-氯甲基二苯酮(231g，1mol)，甲苯(45ml)置反應瓶中，攪拌回流待3-溴甲基二苯酮全溶後，滴加氰化鉀(78g，1.2mol)溶在水(220ml)的溶液，0.5小時滴畢，攪拌12小時。冷卻至室溫分出有機層，水層用甲苯提取幾次，合併有機層，水洗，回收甲苯後，減壓蒸餾，收集bp221～226℃/3mmHg餾分，放置固化研碎，於45℃乾燥，得白色粉末188.3g，收率88％，mp58～60℃。
實例7 將3-溴甲基二苯酮(275g，1mol)，苯(600ml)置反應瓶中，攪拌回流成均相後，滴加氰化鉀(61.3g，1.25mol)溶在水(200ml)中，1.5小時滴畢，攪拌15小時。冷卻至室溫，分出有機層，水層用苯提取3～4次，合併有機層，水洗，回收苯後，減壓蒸餾，收集bp176～182℃/0.15mmHg餾分，放置固化研碎，於45℃乾燥，得白色粉末188.3g，收率90％，mp59～62℃。
實例8 將3-溴甲基二苯酮(275g，1mol)，甲苯(550ml)，聚乙二醇600(2g)置反應瓶中，攪拌回流後，滴加氰化鉀(78g，1.2mol)溶在水(210ml)的溶液，2小時滴畢，攪拌回流7.5小時，冷卻至室溫，向反應混合物中加入水150ml，於室溫攪拌15分鐘，靜置，分出有機層，水層用甲苯提取3～4次，合併有機層，水洗，回收甲苯後，減壓蒸餾，收集bp220～225℃/3mmHg餾分，放置固化研碎，於35～45℃乾燥，得白色粉末190g，收率88.7％，mp59～62℃。四、2-(3-苯甲醯基苯基)丙腈(V)的製備實例9 將3-氰基二苯甲酮(214g，1mol)，碳酸二甲酯(1.44kg，16mol)和無水碳酸鉀(162g，1.8mol)置耐壓反應器中，於170℃攪拌4小時。冷卻至室溫，過濾，回收碳酸二甲酯後，減壓蒸餾，收集bp202～204℃/5mmHg餾分，放置固化研碎，於35～40℃乾燥，得類白色粉末194g，收率85％，mp52～54℃。
實例10 將3-氰基二苯甲酮(214g，1mol)，碳酸二甲酯(1.44kg，16mol)和無水碳酸鉀(162g，1.8mol)和聚乙二醇400(3g)置耐壓反應器中，於190℃攪拌2.5小時。冷卻至室溫，過濾，回收碳酸二甲酯後，減壓蒸餾，收集bp204～205℃/6mmHg餾分，放置固化研碎，於35～40℃乾燥，得白色粉末205g，收率90％，mp52～54℃。五、酮基布洛芬(I)的合成實例11將2-(3-苯甲醯基苯基)丙腈(228g，1mol)，甲苯(450ml)置反應瓶中。滴加氫氧化鈉(48g，1.2mol)溶在水(48ml)溶液，攪拌回流6小時，冷卻至5℃析出大量白色固體，向反應混合物中加入甲苯(200ml)攪拌15分鐘，過濾，用甲苯洗滌固體至完全為白色為止，抽乾。將其固體溶於去離子水(500ml)中，冷卻至0～5℃攪拌下滴加冰乙酸至pH3～4(滴加時間為2.5小時，析出大量白色固體於0～5℃放置5小時，過濾，用去離子水洗至溶液pH6左右，於60℃乾燥至恆重，得白色粉末241g，收率95％，mp95～96℃，HPLC測定值含量99.78％。元素分析(C16H14O3)，計算值C75.57％，H5.55％；實測值C75.46％，H5.60％。IR(KBr)2500～3300，1700，1655，1290，1230，970，715，690cm-1。1HNMR(CDCl3)1.52(d，J＝7.0Hz，3H)，3.77(q，J＝7.0Hz，1H)，7.29～7.80(m，9H)，11.5(brs，1H)。
本發明不限於上述實例。
權利要求
1.一種合成酮基布洛芬(I)的方法
其特徵在於a)以間甲基苯甲酸經氯化，付-克反應一鍋反應生成化合物(II)
b)由步驟a)得到的化合物(II)經側鏈滷化反應生成化合物(III)
式中X為Cl，Brc)由步驟b)得到化合物(III)經氰化反應生成化合物(IV)
d)由步驟c)得到化合物(IV)經α-甲基化反應生成化合物(V)
e)由步驟d)得到化合物(V)經水解反應生成酮基布洛芬化合物(I)。
2.如權利要求1所述的方法，其特徵在於化合物(V)用45％氫氧化鈉水溶液(w/v)在甲苯或二甲苯中於110～135℃水解1.5～3小時製成酮基布洛芬鈉鹽，再用冰乙酸或甲酸酸化成(I)。
3.如權利要求2所述的方法，其特徵在於化合物(V)水解後分離出固體(I)鈉鹽，再用甲苯或二甲苯洗滌製成純(I)鈉鹽。
4.如權利要求2所述的方法，其特徵在於純(I)鈉鹽溶於去離子水後，用冰乙酸或甲酸調至pH3～4製成精品(I)。
5.如權利要求1所述的方法，其特徵在於化合物(IV)與碳酸二甲酯(DMC)在無機鹼中加入相轉移催化劑或不加相轉移催化劑進行α-甲基化反應。
6.如權利要求1或5所述的方法，其特徵在於無機鹼是無水碳酸鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鋰和無水碳酸銫之一種。
7.如權利要求5所述的方法，其特徵在於化合物(IV)，DMC和無機鹼的摩爾比為1∶5～20∶1.5～8。
8.如權利要求5所述的方法，其特徵在於反應溫度160～200℃，反應時間控制在0.5～8小時。
9.如權利要求1或5所述的方法，其特徵在於相轉移催化劑為聚乙二醇類(A)和季銨鹽類(B)。AHO(CH2CH2O)nH (平均分子量300～6000)B
式中R1，R2，R3為C1-C12相同烷基或不同烷基，R4為C1-C8烷基或苄基；Y為Cl，Br，F。
10.如權利要求1或5所述的方法，其特徵在於化合物(IV)和相轉移催化劑摩爾比為1∶0.001～0.1。
11.如權利要求1所述的方法，其特徵在於化合物(III)與氰化鉀或氰化鈉在相轉移催化劑或不同相轉移催化劑下在溶劑中進行氰化反應。
12.如權利要求1或者11所述的方法，其特徵在於反應溶劑為乙腈或乙腈/水，甲苯或甲苯/水，苯或苯/水，N，N-二甲基甲醯胺，二甲基亞碸。
13.如權利要求11所述的方法，其特徵在於相轉移催化劑與權利要求9所述的相轉移催化劑完全相同。
14.如權利要求11所述的方法，其特徵在於化合物(III)與相轉移催化劑摩爾比為1∶0.001～0.1。
15.如權利要求1所述的方法，其特徵在於化合物(II)與滷化劑偶氮二異丁腈或過氧化苯甲醯在溶劑存在下於回流溫度下進行滷化反應。
16.如權利要求15所述的方法，其特徵在於滷化劑為N-氯代丁二醯亞胺、氯氣、N-溴代丁二醯亞胺、溴素、硫醯氯之一種。
17.如權利要求15所述的方法，其特徵在於化合物(II)與滷化劑的摩爾比為1∶1～1.5。
18.如權利要求15所述的方法，其特徵在於溶劑為四氯乙烯、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，2-二溴乙烷和1，1，2，2-四氯乙烷。
19.如權利要求1所述的方法，其特徵在於間甲基苯甲酸與氯化劑以1∶1.1～1.5摩爾比在苯中回流反應4～5小時後不經分離，直接加入無水三氯化鋁進行一鍋付-克反應。
20.如權利要求1和19所述的方法，其特徵在於氯化劑為三氯化磷、三氯氧磷和五氯化磷之一種。
全文摘要
本發明提供一種酮基布洛芬的合成方法,以間甲基苯酸為起始原料,經氯化、付－克反應、滷化、氰化,α－單甲基化生成2－(3－苯甲醯基苯基)丙腈,繼而經鹼水解、酸化,即得酮基布洛芬,總收率為58%。本發明原料易得,反應條件溫和,操作簡便,產品收率高且質佳。
文檔編號A61K31/192GK1257860SQ99116808
公開日2000年6月28日 申請日期1999年8月20日 優先權日1999年8月20日
發明者陳芬兒, 劉繼東 申請人:復旦大學