鹽酸奎寧的製備方法
2023-06-06 04:44:51
專利名稱：鹽酸奎寧的製備方法
技術領域：
本發明特別涉及一種一鹽酸奎寧和二鹽酸奎寧的製備方法，屬於分離純化和衍生 物製備領域。
背景技術：
據世界衛生組織最新報告，瘧疾是除愛滋病以外世界上有明顯上升趨勢的傳染 病，它是熱帶和亞熱帶地區的一種傳播性疾病，危害著二十億人口的身體健康；惡性瘧疾每 年造成4億多人感染和約300萬人(絕大多數為兒童)死亡，在非洲已成為危害人類生命 和健康的頭號殺手。金雞納生物鹼中的奎寧是人類最早發現和使用的抗瘧疾藥物，並在20世紀初期 即分離純化出奎寧單體。儘管目前的抗瘧藥物有很多，但金雞納類生物鹼仍然是最常見的 用量最大的抗瘧藥物。鹽酸奎寧主要用於抗瘧、殺菌等方面，用於治療耐氯喹蟲株所致的惡性瘧，也可用 於治療間日瘧，其注射劑常用於重症患者；也用做多種殺菌抗蟲藥物的有效成份，在化學分 析中用於選擇性電極的製備，在其它醫藥保健產品中也有應用。現有鹽酸奎寧的製備方法比較複雜，這是由於對金雞納樹皮提到的總鹼進行分離 純化直接得到奎寧很困難，而且將鹽酸與金雞納樹皮提到的總鹼直接反應，其中的鹽酸奎 寧也不易分離純化。因此，現有技術中首先是根據奎寧的硫酸鹽溶解度最小相對容易結晶 析出，先通過溶劑提取得到總生物鹼，再加入適量的硫酸使總鹼中的奎寧鹼形成硫酸奎寧 沉澱出來後與其它生物鹼分開，然後把硫酸奎寧溶解在乙醇中再加入氯化鋇溶液，通過反 應產生硫酸鋇和鹽酸奎寧的混合溶液，過濾或離心除去硫酸鋇後，再設法使鹽酸奎寧結晶 出來；或者向奎寧的乙醇溶液中通入氯化氫氣體，使生成鹽酸奎寧。這些方法看似簡單，但 實際上並不容易，使用有毒的氯化鋇，氯化鋇必須過量，形成的硫酸鋇沉澱接近膠體，沉澱 和過濾較煩瑣；在乙醇或甲醇中生成鹽酸奎寧後，由於鹽酸奎寧的固有物理化學性質，僅通 過濃縮結晶或加入水、有機溶劑過濾結晶等，往往難以得到合格的鹽酸奎寧結晶。
發明內容
本發明的目的在於克服現有技術的缺點與不足，提供一種鹽酸奎寧的製備方法。 該方法只用醇、鹽酸和其他常見有機溶劑就簡單的得到了合格的一鹽酸奎寧和二鹽酸奎 寧。本發明的目的通過下述技術方案實現一種鹽酸奎寧的製備方法，包含以下步驟 將硫酸奎寧轉化為奎寧後，將奎寧分散在分散劑中，再加入鹽酸或通入氯化氫氣體反應，然 後通過結晶的方法得到鹽酸奎寧；所述硫酸奎寧轉化為奎寧優選通過以下方法實現將硫酸奎寧和水按質量比 1 30 50混勻，接著用鹽酸調節前述溶液的PH值為4 5，使硫酸奎寧溶解；然後加熱 至60 70°C，在攪拌的條件下，用氫氧化鈉溶液調pH值為9 10後攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾得到沉澱物，用清水洗滌沉澱物至洗出的水溶液PH值為7 7. 5，將沉澱濾幹 水後於60 70°C乾燥3 4h，得到奎寧；所述的分散劑為能溶解奎寧的有機溶劑或是水與能溶解奎寧的有機溶劑形成的 溶劑；所述的有機溶劑優選為乙醇、甲醇或1-丙醇中的至少一種；所述分散劑的用量優選為其使用體積是奎寧質量的4 10倍；所述的鹽酸優選使用市售的質量百分比濃度為36%的濃鹽酸；所述反應的條件優選為於-10 40°C攪拌反應；所述結晶的方法優選為揮發分散劑得到結晶的方法、降低溫度得到結晶的方法或 加入難溶性溶劑得到結晶的方法中的至少一種；所述的難溶性溶劑為對鹽酸奎寧溶解性較小的溶劑；所述的難溶性溶劑優選為乙酸乙酯或丙酮；所述鹽酸奎寧的製備方法，更優選包含以下步驟(1)將硫酸奎寧轉化為奎寧後，在得到的奎寧中加入相當於奎寧質量4 10倍的 醇溶解，得到奎寧的醇溶液；如果奎寧溶液的顏色較深可以加入相當於奎寧質量2%的活 性炭脫色，過濾除去活性炭；(2)在奎寧的醇溶液中加入與奎寧相同摩爾質量的鹽酸或氯化氫攪拌，濃縮至有 固體物析出時止，然後加入相當於奎寧質量6 10倍的難溶性溶劑於加熱回流條件下溶 解，迅速傾出，放置結晶，過濾乾燥後得到一鹽酸奎寧；(3)在奎寧的醇溶液中加入相當於奎寧摩爾數兩倍的鹽酸或氯化氫攪拌，濃縮至 有固體物析出時加入相當於奎寧質量6 10倍的難溶性溶劑於加熱回流條件下溶解，迅速 傾出，放置結晶，過濾乾燥後得到二鹽酸奎寧；所述的醇優選為乙醇、甲醇或1-丙醇中的至少一種；所述的難溶性溶劑優選為乙酸乙酯或丙酮；所述的加熱回流的溫度優選為65 75°C ；所述鹽酸奎寧的結晶獲得後剩餘的母液可以回收(除水後)套用於下一批產品的生產。本發明相對於現有技術，具有如下的優點及有益效果(1)本發明通過對硫酸奎寧的較簡單的處理，簡便地實現了從硫酸奎寧到一鹽酸 奎寧和二鹽酸奎寧的轉變；(2)本發明只使用常見的酸鹼和毒性小、價格便宜的常用溶劑，不使用毒性大的化 學試劑，收率高，可以達到或接近理論收率(110 115%以奎寧鹼計算)，對環境友好；(3)本發明整個製備工藝操作簡單方便，成本低，利於放大生產。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明作進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限於此。實施例1(1)奎寧的製備將硫酸奎寧和水按質量比1 40混勻，接著用lmol/L的稀鹽酸 調節前述溶液的PH值為4，使硫酸奎寧溶解；然後加熱至60°C，在攪拌的條件下，用質量百 4分比為5%的氫氧化鈉溶液調溶液的pH值為10後攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾出沉 澱物奎寧，用水洗沉澱物至洗出水溶液的PH值為7，濾幹水後的奎寧於60°C乾燥4h，得到奎寧。(2) 一鹽酸奎寧的製備稱取3. 24g奎寧於IOOmL圓底燒瓶中，加入22mL甲醇室 溫攪拌溶解，慢慢滴加質量百分比濃度為36%的濃鹽酸約0.91mL，密閉情況下攪拌反應 20min。減壓濃縮到瓶中固體物完全析出時止，向瓶中加入32ml乙酸乙酯，於65 70°C回流 加熱溶解後，放置於4 8°C冷凍結晶，待結晶完全後，迅速抽濾，60 70°C烘箱中乾燥，得 到3. 90克一鹽酸奎寧(分子式C2tlH24N2O2,HCl ·2Η20)，得率為120%。所得的一鹽酸奎寧為 白色、絲光狀的閃光針狀晶體，在熱空氣中發生風化，無臭，有強烈苦味，Ig可溶於16mL的 水，或ImL乙醇，或約7mL的甘油，或約ImL的氯仿，極難溶於乙醚；將1克一鹽酸奎寧溶解 於除去二氧化碳的20mL水中，溶液的pH是6.0 6.8 ；旋光度[Cl]f5=-245° -258° (200mg 溶於0. IM鹽酸IOmL)。(3) 二鹽酸奎寧的製備稱取3. 24g奎寧於IOOmL圓底燒瓶中，加入22mL甲醇 室溫攪拌溶解，慢慢滴加質量百分比濃度為36%的濃鹽酸約1.8mL，密閉情況下攪拌反應 20min。減壓濃縮至瓶中固體物全部析出時停止濃縮，加入30ml乙酸乙酯，於65 75°C 加熱回流使完全溶解後，置於4 8°C冷凍結晶，待結晶完全後，迅速抽濾，60 70°C烘 箱中乾燥，得到3. 92克二鹽酸奎寧(分子式C2tlH24N2O2 · 2HC1)，得率121%，所得二鹽酸奎 寧為白色固體粉末，極易溶於水，溶於乙醇；3 % (w/v)溶液的pH值為2. 0 3. 0 ；旋光度 [a] f5 =-223。 -229。(3% (w/v)的 ο· IM 鹽酸溶液)。實施例2(1)奎寧的製備將硫酸奎寧和水按質量比1 45混勻，接著用lmol/L的稀鹽酸 調節前述溶液的PH值為4，使硫酸奎寧溶解；然後加熱至60°C，在攪拌的條件下，用質量百 分比為5%的氫氧化鈉溶液調溶液的pH值為10後攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾出沉 澱物奎寧，用水洗滌沉澱物至PH值為8，沉澱物奎寧過濾後於65°C乾燥4h，得到奎寧。(2) 一鹽酸奎寧的製備稱取3. 24g奎寧於IOOmL圓底燒瓶中，加入18mL乙醇醇 室溫攪拌溶解，慢慢滴加質量百分比濃度為36%的濃鹽酸約0. 91mL，密閉情況下攪拌反應 25min。減壓濃縮到瓶中剛出現固體物時止，向瓶中加入25ml丙酮，於70 75°C加熱溶解 後，放置於室溫結晶，待結晶完全後，抽濾，70°C烘箱中乾燥，得到3. 83克一鹽酸奎寧(分子 式C2tlH24N2O2，HCl · 2H20)，得率118%。所得的一鹽酸奎寧為白色、絲光狀的閃光針狀晶體， 在熱空氣中發生風化，無臭，有強烈苦味，Ig可溶於16mL的水，或ImL乙醇，或約7mL的甘 油，或約ImL的氯仿，極難溶於乙醚；將1克一鹽酸奎寧溶解於除去二氧化碳的20mL水中， 溶液的 PH 是 6. 0 6. 8 ；旋光度[CX] 3 =-245° -258° (200mg 溶於 0. IM 鹽酸 IOmL)。(3) 二鹽酸奎寧的製備稱取3. 24g奎寧於IOOmL圓底燒瓶中，加入18mL乙醇 室溫攪拌溶解，慢慢滴加質量百分比濃度為36%的濃鹽酸約1.8mL，密閉情況下攪拌反應 30min。減壓濃縮至瓶中固體物全部析出時停止濃縮，加入28ml丙酮，於65 70度加熱回 流至完全溶解，室溫放置結晶，待結晶完全後，抽濾，60 70°C烘箱中乾燥，得到3. 90克二 鹽酸奎寧(分子式C2tlH24N2O2. 2HC1)，得率120%。所得的二鹽酸奎寧為白色固體粉末，極易 溶於水，溶於乙醇；3% (w/v)溶液的pH值為2.0 3.0 ；旋光度[α]芸=-223° -229° (3% (w/v)的0. IM鹽酸溶液)。
實施例3(1)奎寧的製備將硫酸奎寧和水按質量比1 50混勻，接著用lmol/L的稀鹽酸 調節前述溶液的PH值為4，使硫酸奎寧溶解；然後加熱至60°C，在攪拌的條件下，用質量百 分比為5%的氫氧化鈉溶液調溶液的pH值為10後攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾出沉 澱物奎寧，用水洗滌沉澱物至濾出的水溶液PH值為7. 5，過濾出的沉澱物奎寧後於70°C幹 燥3h，得到奎寧。(2) 一鹽酸奎寧的製備稱取3. 24g奎寧於IOOmL圓底燒瓶中，加入24mLl_丙醇 室溫攪拌溶解，慢慢滴加質量百分比濃度為36%的濃鹽酸約0. 9mL，密閉情況下攪拌反應 30min。在旋轉蒸發儀上減壓濃縮回收溶劑至固體物完全析出時，加入30ml丙酮，於70 75°C加熱回流至析出物完全溶解，趁熱倒出到燒杯中，結晶析出，待結晶完全後，迅速抽濾， 60 70°C烘箱中乾燥，得到3. 93克一鹽酸奎寧，得率121%。所得的一鹽酸奎寧為白色、 絲光狀的閃光針狀晶體，在熱空氣中發生風化。無臭，有強烈苦味，Ig可溶於16mL的水，或 ImL乙醇，或約7mL的甘油，或約ImL的氯仿，極難溶於乙醚；將1克一鹽酸奎寧溶解於除去 二氧化碳的20mL水中，溶液的pH是6. 0 6. 8 ；旋光度
權利要求
一種鹽酸奎寧的製備方法，其特徵在於包含以下步驟將硫酸奎寧轉化為奎寧後，將奎寧分散在分散劑中，再加入鹽酸或通入氯化氫氣體反應，然後通過結晶的方法得到鹽酸奎寧。
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述硫酸奎寧轉化為奎寧是通過以 下方法實現的將硫酸奎寧和水按質量比1 30 50混勻，接著用鹽酸調節前述溶液的pH 值為4 5，使硫酸奎寧溶解；然後加熱至60 70°C，在攪拌的條件下，用氫氧化鈉溶液調 PH值為9 10後攪拌至少lh，攪拌完畢，冷卻，過濾得到沉澱物，用清水洗滌沉澱物至洗出 的水溶液PH值為7 7. 5，將沉澱濾幹水後於60 70°C乾燥3 4h，得到奎寧。
3.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述的分散劑為能溶解奎寧的有機 溶劑或是水與能溶解奎寧的有機溶劑形成的溶劑。
4.根據權利要求3所述的製備方法，其特徵在於所述的有機溶劑為乙醇、甲醇或 1-丙醇中的至少一種。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述分散劑的使用體積是奎寧質量 的4 10倍。
6.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於所述結晶的方法為揮發分散劑得到 結晶的方法、降低溫度得到結晶的方法或加入難溶性溶劑得到結晶的方法中的至少一種。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於所述的難溶性溶劑為乙酸乙酯或丙酮。
8.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於將硫酸奎寧轉化為奎寧後製備奎寧 的更具體步驟為(1)在得到的奎寧中加入相當於奎寧質量4 10倍的醇溶解，得到奎寧的醇溶液；(2)往奎寧的醇溶液中加入與奎寧相同摩爾質量的鹽酸或氯化氫攪拌，濃縮至有固體 物析出時止，然後加入相當於奎寧質量6 10倍的難溶性溶劑於加熱回流條件下溶解，迅 速傾出，放置結晶，過濾乾燥後得到一鹽酸奎寧；(3)在奎寧的醇溶液中加入相當於奎寧摩爾數兩倍的鹽酸或氯化氫攪拌，濃縮至有固 體物析出時加入相當於奎寧質量6 10倍的難溶性溶劑於加熱回流條件下溶解，迅速傾 出，放置結晶，過濾乾燥後得到二鹽酸奎寧。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於步驟(1)中所述奎寧醇溶液的顏色 較深可以加入相當於奎寧質量2%的活性炭脫色，過濾除去活性炭。
10.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於所述的醇為乙醇、甲醇或1-丙醇中 的至少一種；所述的難溶性溶劑為三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯或丙酮； 所述的加熱回流的溫度為70 75°C。
全文摘要
本發明公開了一種鹽酸奎寧的製備方法。本發明是將硫酸奎寧轉化為奎寧後，將奎寧分散在分散劑中，再加入鹽酸或通入氯化氫氣體反應，然後通過結晶的方法得到鹽酸奎寧。本發明只使用常見的酸鹼和毒性小、價格便宜的常用溶劑，不使用毒性大的化學試劑，收率高，可以達到或接近理論收率，以奎寧計算，可達110～115％，而且該方法對環境友好。本發明整個製備工藝操作簡單方便，成本低，利於放大生產。
文檔編號C07D453/04GK101948468SQ20101025971
公開日2011年1月19日 申請日期2010年8月20日 優先權日2010年8月20日
發明者吳毅武, 姜華, 蒲含林, 陳蓉蓉 申請人:暨南大學