非布司他分散片藥物及其製備方法

2023-06-05 23:08:36

專利名稱：：非布司他分散片藥物及其製備方法
技術領域：
：本發明涉及一種含有難溶成分的分散片藥物及其製備方法，具體講是使溶出度得到提高的非布司他分散片及其製備方法。
背景技術：
：痛風的發生是由於體內產生尿酸過多及腎臟清除能力下降，尿酸體內蓄積，導致尿酸鹽結晶在關節及各臟器沉積。隨著富含嘌呤的食物在膳食結構中比例不斷增加，促使了痛風發病率的增高，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病人群中更易發生。目前對痛風的治療通常採取的手段是促進尿酸排洩和抑制尿酸生成，並採用適當措施改善相關症狀。體內尿酸的生成與嘌呤代謝有關，在嘌呤代謝過程的最後，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化還原酶(X0R)的作用下生成黃嘌呤，再進一步生成尿酸。抑制該酶的活性可以有效的減少尿酸的生成。別嘌呤醇對X0R有抑制作用，是30年來臨床上唯一用於抑制尿酸生成的藥物，是目前痛風的一線治療藥物。但由於別嘌呤醇為嘌呤的類似物，可抑制一系列參與尿酸通路的酶，不可避免會造成涉及代謝其他酶活性的影響，因此不良反應多。非布司他(Febuxostat)是目前世界上最新研製的一種XOR抑制劑，與別嘌呤醇相比，非布司他具有明顯優勢。由於非布司他只抑制XOR，對其有高度的選擇性，是一種更具安全性的治療藥物，並且具有比別嘌呤醇更好的療效，可使更高比例的患者血尿酸水平降低到6mgdL—1以下。但由於非布司他在水中溶解度小，含有該活性成分的普通口服固體製劑存在溶出度差和生物利用度不高等問題，是影響其使用和療效發揮的一個重要障礙。
發明內容針對上述情況，本發明將提供一種使溶出度得到顯著提高的非布司他分散片，並在此基礎上提供該分散片的相關製備方法。本發明的非布司他分散片藥物，以非布司他為有效藥物成分與在分散片製劑中可以接受的輔助成分共同組成。其中，所說輔助成分中應含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯類成分(如，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯15(Soluto1HS15)等)、聚氧乙烯醚篦麻油類成分(例如聚氧乙烯醚(35)篦麻油(CremophorEL)或其純化產品(CremophorELP)等)、氫化蓖麻油聚烴氧酯類成分(例如氫化蓖麻油聚烴氧酯40(CremophorRH40或聚氧乙烯氫化篦麻油)等)中的至少一種作為增溶劑成分，用量為非布司他重量的0.15倍，其中優選的用量範圍是0.33.5倍，最佳的用量範圍是0.62倍。所說該非布司他分散片藥物單元製劑中非布司他的含量可為藥物總重量的1%86%，含量規格可以有10mg、20mg、40mg、80mg、120mg等不同形式。所說的分散片製劑中可以接受的輔助成分，包括目前在分散片製劑和生產中通常需要和/或允許使用相應輔料成分。主要包括下列成分崩解劑，如分散片製劑中常用的交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、可壓性澱粉、幹澱粉、澱粉、海藻酸鈉、海藻酸、羥丙基澱粉、羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種，用量一般可以為片劑總重量的0.1%50%;稀釋劑，如分散片製劑中常用的微晶纖維素、乳糖、乳糖複合物Ludipress(由乳糖、Kollidon30和KollidonCL組成)、LudipressLCE(由乳糖和Kollidon30組成)、Ludiflash(由90%Mannitol、5%KollidonCL-SF和5%KollicoatSR30D組成)、Cellactose80、MicroceLac100、StarLac、可壓性澱粉、澱粉、糖粉、葡萄糖、硫酸f丐、糊精、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖、微粉矽膠中的一種或幾種，用量一般可以為片劑總重量的0.2%98%;粘合劑，如分散片中常用的聚維酮、澱粉漿、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉、糊精、蔗糖、糖粉和糖漿中的一種或幾種，用量一般可以為片劑總重量的030%;潤溼劑，如常用的水、乙醇、無水乙醇及不同濃度的乙醇溶液；潤滑劑，如常用的硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉矽膠、氫化植物油、滑石粉、聚乙二醇類、硬脂富馬酸鈉、二氧化矽、十二烷基磺酸鈉、脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類和泊洛沙姆類(如微粉化泊洛沙姆等)潤滑劑、助流劑和抗粘劑成分中的一種或幾種，用量一般可以為片劑總重量的010%;矯味劑，如常用的甜菊甙、糖粉、甘草甜素、阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索馬甜、糖精的至少一種，用量一般可以為片劑總重量的02.5%。在上述的非布司他分散片藥物中，所說的增溶劑成分可以使用單一的增溶劑成分，根據需要也可以採用由兩種或多種成分的混合增溶劑形式。本發明上述非布司他分散片藥物，可以由非布司他為有效藥物成分與增溶劑成分及在分散片製劑中可以接受的輔助成分為原料，分別通過不同的方式製備得到。例如，可供選擇的若干典型製備方法可以有製備方式之一先將粘合劑與上述的增溶劑成分(或同時還包括有效藥物成分非布司他)共溶於潤溼劑中後，再加入其餘各成分充分混勻，制粒並乾燥後，再加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，製得分散片成品，其中所說的增溶劑成分用量範圍同上。製備方式之二先將有效藥物成分非布司他與製藥中允許使用的水溶性載體材料和水溶性有機溶劑成分、所說的增溶劑成分以及在分散片製劑中可以接受的輔助成分製備成固體分散體後，經制粒壓片或直接壓片製成分散片。所說的水溶性載體材料包括如常用的聚維酮K-30等聚吡咯烷酮(PVP)成分、半乳糖、甘露醇、膽酸類等；製藥中允許使用的水溶性有機溶劑成分可包括如常用的乙醇、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷等。上述所說固體分散體的製備，可以分別採用溶劑法或溶劑-熔融法製備。其中所說的溶劑法，是將有效藥物成分非布司他、所說的水溶性載體材料和增溶劑成分共同溶解於所說的有機溶劑成分形成均勻體系後，除去體系中的溶劑成分使所用的各原料成分同時沉澱析出，乾燥後形成所說的固體分散體；所說的溶劑_熔融法製備，是將所說的水溶性載體材料加熱至熔融，或是將其與增溶劑成分共同加熱至熔融，再將有效藥物成分非布司他單獨或是與所說的增溶劑成分共同溶於所說的有機溶劑成分中，再將該熔融物與溶解物均勻混合，在充分攪拌下冷卻成固體並乾燥。製備方式之三可以用環糊精或其水溶性衍生物為包合材料，先製備得到非布司他的環糊精或其水溶性衍生物的包合物後，再以上述方式一的方法製成為分散片成品。所說的環糊精或其水溶性衍生物可以為a-環糊精、e-環糊精、Y-環糊精、羥丙基e-環糊精、葡糖基-P-環糊精等常用成分中的至少一種。其中製備所說非布司他環糊精或其水溶性衍生物包合物的方式又可有飽和水溶液法或研磨法等方式。如飽和水溶液法是將有效藥物成分非布司他與環糊精或其水溶性衍生物的飽和水溶液充分混合，形成非布司他的環糊精或其水溶性衍生物的包合物沉澱並分離，得到所說的包合物；研磨法是可將有效藥物成分非布司他溶於所說的製藥中允許使用的水溶性有機溶劑成分中，再將環糊精或其水溶性衍生物與水均勻混合(一般可以為25倍量的水)後的混合物，與非布司他溶液充分混合研磨成糊狀物後，低溫乾燥，再用所說的有機溶劑洗淨，乾燥得到非布司他的環糊精或其水溶性衍生物的包合物。所說的低溫乾燥，一般以在常溫或不超過8(TC的較低加熱溫度下進行為好，必要時還可以同時配合減壓條件，以提高幹燥效率。此外，通過上述各種方法製備得到相應的分散片後，都可以再進一步用普通型或水溶性防潮型薄膜包衣材料(如常用的羥丙甲纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙纖維素等)或其它包衣材料進行包衣後，製成薄膜衣型分散片。試驗結果表明，本發明上述形式的非布司他分散片藥物遇水後可迅速崩解，且分散均勻，有效藥物成分非布司他的溶出迅速，能有效提高溶出度，溶出度大，吸收快，有利於提高生物利用度，而且胃腸道的不良反應小。可以採用吞服、咀嚼、含吮或用水分散後等方式服用，服用方便。同時，該分散片藥物的製備方法簡單，可採用常規製備方法生產，無需特殊設備，具有容易產業化、生產效率高、成本低等顯著優點。以下結合實施例的具體實施方式再對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下的實例。在不脫離本發明上述技術思想情況下，根據本領域普通技術知識和慣用手段做出的各種替換或變更，均應包括在本發明的範圍內。具體實施方式實施例1原料非布司他41.2份(重量，以下同)、聚維酮K-302份、LudipressLCE63份、羧甲基澱粉鈉10.8份、交聯聚維酮31份、交聯羧甲基纖維素鈉10.2份、聚乙二醇硬脂酸酯1539.8份、硬脂酸鎂1份、微粉矽膠1份及適量乙醇。製備將聚維酮K-30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶於適量的乙醇，加入非布司他、LudipressLCE、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及微粉矽膠，混勻，壓片。每片含非布司他40毫克。實施例2原料非布司他4份、聚維酮K-3020份、MicroceLac100117.5份、羧甲基澱粉鈉9.6份、幹澱粉21份、交聯羧甲基纖維素鈉5.9份、聚乙二醇硬脂酸酯1520份、硬脂酸鎂1份、微粉矽膠1份及適量乙醇。製備將非布司他、聚維酮K-30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶於適量的乙醇，加入MicroceLac100、羧甲基澱粉鈉及幹澱粉，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及微粉矽膠，混勻，壓片。每片含非布司他10毫克。比較例1原料非布司他4份、聚維酮K-3020份、MicroceLac100113.5份、羧甲基澱粉鈉9.6份、幹澱粉21份、交聯羧甲基纖維素鈉5.9份、聚乙二醇硬脂酸酯1524份、硬脂酸鎂1份、微粉矽膠1份及適量乙醇。製備將非布司他、聚維酮K-30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶於適量的乙醇，加入MicroceLac100、羧甲基澱粉鈉及幹澱粉，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及微粉矽膠，混勻，壓片。每片含非布司他20毫克。實施例3原料非布司他100.5份、聚維酮K-300.2份、糖粉13份、羧甲基澱粉鈉10.8份、交聯聚維酮13.2份、聚乙二醇硬脂酸酯1557.3份、硬脂酸鎂5份及適量75%乙醇。製備將聚維酮K-30和聚乙二醇硬脂酸酯15溶於適量的75%乙醇，加入非布司他、糖粉、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入硬脂酸鎂，混勻，壓片。採用以甲基纖維素為基本材料的普通型薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他120毫克。實施例4原料非布司他5.0份、澱粉漿1.0份、微晶纖維素161.6份、羧甲基澱粉鈉5.0份、交聯羧甲基纖維素鈉7.9份、CremophorELP17.5份、硬脂酸鎂0.2份、微粉矽膠1.8份及適量50%乙醇。製備將澱粉漿和CremophorELP溶於適量的50%乙醇，加入非布司他、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及微粉矽膠，混勻，壓片。每片含非布司他20毫克。實施例5原料非布司他35.3份、甘露醇77份、澱粉50.0份、羧甲基澱粉鈉26.9份、CremophorELP8.0份、滑石粉1.0份、微粉矽膠1.8份及適量30%乙醇。製備將CremophorELP溶於適量的30%乙醇，加入非布司他、甘露醇、澱粉、羧甲基澱粉鈉，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入滑石粉及微粉矽膠，混勻，壓片。採用以羥丙甲纖維素為基本材料的普通型或水溶型薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他40毫克。比較例2原料非布司他35.3份、甘露醇77份、澱粉50.0份、羧甲基澱粉鈉26.9份、十二烷基硫酸鈉8.0份、滑石粉1.0份、微粉矽膠1.8份及適量30%乙醇。製備將十二烷基硫酸鈉溶於適量的30%乙醇，加入非布司他、甘露醇、澱粉、羧甲基澱粉鈉，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入滑石粉及微粉矽膠，混勻，壓片。採用以羥丙甲纖維素為基本材料的普通型或水溶型薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他40毫克。實施例6原料非布司他60.0份、羥丙基甲基纖維素0.5份、微晶纖維素15份、交聯羧甲基纖維素鈉36.5份、CremophorELP84.0份、硬脂酸鎂2份、二氧化矽2份及適量乙醇。製備將羥丙基甲基纖維素和CremophorELP溶於適量的乙醇，加入非布司他、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入硬脂酸鎂及二氧化矽，混勻，壓片。每片含非布司他120毫克。實施例7原料非布司他11.2份、聚維酮K-302份、Cellactose8046.4份、羧甲基澱粉鈉36.4份、交聯聚維酮49.8份、交聯羧甲基纖維素鈉13.8份、聚乙二醇硬脂酸酯1510.2份、CremophorELP10份、硬脂酸鎂0.2份、微粉化泊洛沙姆18820份及適量80%乙醇。製備將非布司他、聚維酮K-30、聚乙二醇硬脂酸酯15和CremophorELP溶於適量的80%乙醇，加入Cellactose80、羧甲基澱粉鈉及交聯聚維酮，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂及微粉化泊洛沙姆188，混勻，壓片。每片含非布司他io毫克。實施例8原料非布司他50份、聚維酮K-3030份、微晶纖維素10.9份、羧甲基澱粉鈉21份、交聯聚維酮36.5份、低取代羥丙基纖維素10份、氫化蓖麻油聚烴氧酯4040份、滑石粉0.2份、微粉化泊洛沙姆4071份、甜菊甙0.4份及適量無水乙醇。製備將聚維酮K-30和氫化蓖麻油聚烴氧酯40溶於適量的無水乙醇，加入非布司他、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮及甜菊甙，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素、滑石粉及微粉化泊洛沙姆407，混勻，壓片。每片含非布司他80毫克。比較例3原料非布司他50份、聚維酮K-3030份、微晶纖維素10.9份、羧甲基澱粉鈉21份、交聯聚維酮36.5份、低取代羥丙基纖維素10份、土溫-8040份、滑石粉0.2份、微粉化泊洛沙姆4071份、甜菊甙0.4份及適量無水乙醇。製備將聚維酮K-30和土溫-80溶於適量的無水乙醇，加入非布司他、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮及甜菊甙，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素、滑石粉及微粉化泊洛沙姆407，混勻，壓片。每片含非布司他80毫克。實施例9原料非布司他15份、聚維酮K-302份、澱粉121.5份、低取代羥丙基纖維素8.8份、氫化蓖麻油聚烴氧酯4035份、滑石粉0.l份、微粉化泊洛沙姆18815份、甜菊甙2.6份及適量75%乙醇。製備將非布司他、聚維酮K-30和氫化蓖麻油聚烴氧酯40溶於適量的75X乙醇，加入澱粉及甜菊甙，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素、滑石粉及微粉化泊洛沙姆188，混勻，壓片。採用以羥乙基纖維素為基本材料的普通型薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他10毫克。實施例10原料非布司他23份、聚維酮K-3030份、幹澱粉78份、羧甲基澱粉鈉40份、低取代羥丙基纖維素20.6份、氫化蓖麻油聚烴氧酯403份、滑石粉5份、甜菊甙0.4份及適量無水乙醇。8製備將聚維酮K-30和氫化蓖麻油聚烴氧酯40溶於適量的無水乙醇，加入非布司他、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉及甜菊甙，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素及滑石粉，混勻，壓片。每片含非布司他40毫克。比較例4原料非布司他23份、聚維酮K-3030份、幹澱粉79.2份、羧甲基澱粉鈉40份、低取代羥丙基纖維素20.6份、氫化蓖麻油聚烴氧酯401.8份、滑石粉5份、甜菊甙0.4份及適量無水乙醇。製備將聚維酮K-30和氫化蓖麻油聚烴氧酯40溶於適量的無水乙醇，加入非布司他、幹澱粉、羧甲基澱粉鈉及甜菊甙，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素及滑石粉，混勻，壓片。每片含非布司他40毫克。實施例11原料非布司他125份、澱粉15.6份、交聯聚維酮9.8份、低取代羥丙基纖維素4.4份、聚氧乙烯40硬脂酸酯40份、硬脂富馬酸鈉0.2份、聚乙二醇-40001份、阿斯帕坦4份及適量30%乙醇。製備將聚氧乙烯40硬脂酸酯溶於適量的30%乙醇，加入非布司他、澱粉、交聯聚維酮及阿司帕坦，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素、富馬酸硬脂酸鈉及聚乙二醇_4000，混勻，壓片。採用以羥丙纖維素為基本材料的普通型薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他120毫克。實施例12原料非布司他3份、幹澱粉130份、卡波姆15、交聯聚維酮20份、低取代羥丙基纖維素11份、聚氧乙烯40硬脂酸酯12份、富馬酸硬脂酸鈉4份、聚乙二醇-60004份、阿司帕坦l份及適量50%乙醇。製備將非布司他、卡波姆和聚氧乙烯40硬脂酸酯溶於適量的50%乙醇，加入幹澱粉、交聯聚維酮及阿司帕坦，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素、富馬酸硬脂酸酯及聚乙二醇-6000，混勻，壓片。每片含非布司他10毫克。實施例13—種非布司他分散片，它由非布司他26份、聚維酮K-252份、糊精45.6份、低取代羥丙基纖維素91.8份、聚氧乙烯40硬脂酸酯30份、硬脂酸鈣1份、滑石粉1份、糖粉2.6份及適量乙醇。製備將聚維酮K-25和聚氧乙烯40硬脂酸酯溶於適量的乙醇，加入非布司他、糊精及糖粉，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素、硬脂酸鈣及滑石粉，混勻，壓片。每片含非布司他20毫克。實施例14原料非布司他35.0份、StarLac83.0份、羧甲基澱粉鈉13.5份、交聯聚維酮29.7份、聚氧乙烯40硬脂酸酯0.3份、氫化蓖麻油聚烴氧酯4032.0份、微粉矽膠6.0份、甘草甜素0.5份及適量90%乙醇。製備將聚氧乙烯40硬脂酸酯和氫化蓖麻油聚烴氧酯40溶於適量的90%乙醇，加入非布司他、StarLac、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮及甘草甜素，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入微粉矽膠，混勻，壓片。採用以羥丙甲基纖維素為基本材料的普通型或水9溶型薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他40毫克。實施例15固體分散體原料非布司他21.0份、聚乙二醇硬脂酸酯152.1份、聚維酮K-30176.9;分散片原料非布司他固體分散體90份、LudipressLCE30份、微晶纖維素39份、甲基澱粉鈉30份、硬脂酸鎂6份、甜蜜素5份及適量乙醇。製備先將非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯15和聚維酮K-30共同溶解於乙醇中，蒸去乙醇後使以上三種物質同時析出，經乾燥形成固體分散體；再將製得的固體分散體、LudipressLCE、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及甜蜜素，過篩，混合均勻，直接壓片。採用羥乙基纖維素薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他20毫克。實施例16固體分散體原料非布司他21.0份、聚乙二醇硬脂酸酯152.1份、聚維酮K30176.9;分散片原料非布司他固體分散體90份、LudipressLCE30份、微晶纖維素39份、甲基澱粉鈉30份、硬脂酸鎂6份、甜蜜素5份及適量乙醇。製備先將非布司他、聚乙二醇硬脂酸酯15和聚乙烯吡咯烷酮1(3。共同溶解於乙醇中，蒸去乙醇後使以上三種物質同時析出，經乾燥形成固體分散體；再將製得的固體分散體、LudipressLCE、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及甜蜜素，過篩，混合均勻，直接壓片。採用羥乙基纖維素薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他20毫克。實施例17固體分散體原料非布司他11.5份、CremophorEL6.9份、泊洛沙姆188(或PEG-6000)69份及適量丙酮。分散片原料非布司他固體分散體120份、乳糖60份、10%澱粉漿2份、交聯羧甲基纖維素鈉10、滑石粉5份、三氯蔗糖3份及適量水。製備先將非布司他和CremophorEL溶於適量的丙酮中，將此溶液加入已熔融的泊洛沙姆188(或PEG-6000)中混合均勻後，揮去丙酮，放冷固化，形成固體分散體；再將非布司他固體分散體、乳糖、交聯羧甲基纖維素鈉及三氯蔗糖，混合均勻，過篩，加入10%澱粉漿，制軟材，過篩，烘乾，整粒，加入滑石粉，混勻，壓片。每片含非布司他40毫克。實施例18包合物原料非布司他37份、羥丙基_13_環糊精163份；分散片原料非布司他包合物50份，氫化蓖麻油聚烴氧酯4015份、聚維酮K-302份、澱粉117份、交聯聚維酮10份、滑石粉4份、索馬甜2份及適量乙醇。製備將非布司他加入乙醇中，微溫使溶解，滴入羥丙基-l3-環糊精飽和溶液中，攪拌，沉澱，過濾，將沉澱物乾燥，過篩，真空乾燥，即得非布司他包合物。將氫化蓖麻油聚烴氧酯40和聚維酮K-30溶於適量的70%乙醇，加入非布司他包合物、澱粉、交聯聚維酮及索馬甜，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入滑石粉，混勻，壓片。採用甲基纖維素薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣片。每片含非布司他80毫克。實施例19包合物原料非布司他45份、13-環糊精900份；分散片原料非布司他包合物130份，聚氧乙烯40硬脂酸酯9份、聚維酮K3。1份、甘露醇38份、羧甲基澱粉鈉16份、滑石粉4份、糖精2份及適量70%乙醇。製備將|3-環糊精於5(TC水浴中用適量的蒸餾水研成糊狀，非布司他用適量的甲醇溶解加入上述糊狀液中，充分研磨，揮去甲醇後，低溫乾燥後，再用石油醚洗滌，乾燥即得非布司他包合物。將非布司他包合物、聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚維酮1(3。溶於適量的70%乙醇，加入甘露醇及糖精，混合均勻，過篩，制軟材，烘乾，整粒，再加入羧甲基澱粉鈉及滑石粉，混勻，壓片。每片含非布司他20毫克。比較例5原料非布司他47、維晶纖維素70、乳糖46、交聯聚維酮35、硬脂酸鎂1、微粉矽膠1。具體製備方法將上述各組分進行乾燥、粉碎、過篩等預處理(也可不進行所述預處理)，混合均勻，直接壓片製得非布司他分散片。每片含非布司他40毫克。下面的試驗結果將有助於證明本發明上述非布司他分散片藥物的顯著效果。—、體外溶出度試驗試驗方法按照中國藥典2005版二部(附錄XC第二法)，以pH5.5的Mcllvaine緩衝鹽900ml為溶劑，(0.1M檸檬酸溶液435.5ml與0.2M磷酸氫二鈉溶液564.5ml的混合物)，轉速為50轉/min，依法操作，分別於45min取樣，濾過，濾液為供試品；另取非布司他對照品適量，加溶出介質製成對照品溶液。按照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005版二部附錄IVA)於317nm波長處分別測定吸光度，計算溶出度。對本發明上述各實施例的藥物及對照藥物的體外溶出度試驗結果如表1所示。二.分散均勻性試驗試驗方法取非布司他分散片2片，照分散均勻性檢查法(中國藥典2005版二部附錄IA)在2(TC士rC的100ml水中，振搖3分鐘，應全部崩解並通過2號篩。試驗結果如表1所示。表1的試驗結果表明將採用本發明所說增溶劑的各實施例組的分散片藥物，與不採用增溶劑(比較例5)和採用十二烷基硫酸鈉和土溫等其它類型增溶劑的分散片對照藥物(比較例2和比較例3)進行比較可以看出，雖然各組藥物的分散均勻性均能達到要求，但本發明實施例藥物的溶出度明顯高於對照藥物。同時，在本發明各實施例藥物中，所說增溶劑的用量對溶出度的提高有不同影響，用量低於非布司他重量O.l倍時(比較例4)，增溶作用不理想，用量高於非布司他重量5倍時(比較例1)，成形性不好，且增溶作用不理術巨表1體外溶出度及分散均勻性試驗的結果tableseeoriginaldocumentpage11tableseeoriginaldocumentpage12tableseeoriginaldocumentpage13權利要求非布司他分散片藥物，以非布司他為有效藥物成分與在分散片製劑中可以接受的輔助成分共同組成，其特徵是所說輔助成分中含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯類成分、聚氧乙烯醚篦麻油類成分、氫化蓖麻油聚烴氧酯類成分中的至少一種作為增溶劑成分，用量為非布司他重量的0.1～5倍。2.如權利要求1所述的非布司他分散片藥物，其特徵是所說的增溶劑成分的優選用量為0.33.5倍。3.如權利要求1所述的非布司他分散片藥物，其特徵是所說的增溶劑成分的最佳用量為非布司他重量的0.62倍。4.非布司他分散片藥物的製備方法，其特徵是以非布司他為有效藥物成分與增溶劑成分及在分散片製劑中可以接受的輔助成分為原料，將粘合劑與增溶劑成分或同時還包括有效藥物成分非布司他共溶於潤溼劑中後，再加入其餘各成分充分混勻，制粒並乾燥後，然後加入外加崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，製得分散片成品，其中所說的增溶劑成分為聚氧乙烯硬脂酸酯類成分、聚氧乙烯醚篦麻油類成分、氫化蓖麻油聚烴氧酯類成分中的至少一種，用量為非布司他重量的O.15倍。5.非布司他分散片藥物的製備方法，其特徵是以非布司他為有效藥物成分與製藥中允許使用的水溶性載體材料和水溶性有機溶劑成分、增溶劑成分以及在分散片製劑中可以接受的輔助成分為原料，先製備成固體分散體後，經制粒壓片或直接壓片製成分散片，其中所說的增溶劑成分為聚氧乙烯硬脂酸酯類成分、聚氧乙烯醚篦麻油類成分、氫化蓖麻油聚烴氧酯類成分中的至少一種，用量為非布司他重量的0.15倍。6.如權利要求5所述的製備方法，其特徵是所說的固體分散體採用溶劑法製備，將有效藥物成分非布司他、所說的水溶性載體材料和增溶劑成分共同溶解於所說的有機溶劑成分形成均勻體系後，除去體系中的溶劑成分使所用的各原料成分同時沉澱析出，乾燥後形成所說的固體分散體。7.如權利要求5所述的製備方法，其特徵是所說的固體分散體採用溶劑-熔融法製備，將所說的水溶性載體材料加熱至熔融，或是將其與增溶劑成分共同加熱至熔融，再將有效藥物成分非布司他單獨或是與所說的增溶劑成分共同溶於所說的水溶性有機溶劑成分中，再將該熔融物與溶解物均勻混合，在充分攪拌下冷卻成固體並乾燥。8.非布司他分散片藥物的製備方法，其特徵是以非布司他為有效藥物成分與增溶劑成分及在分散片製劑中可以接受的輔助成分為原料，用環糊精或其水溶性衍生物為包合材料，將有效藥物成分非布司他與環糊精或其水溶性衍生物的飽和水溶液充分混合，形成非布司他的環糊精或其水溶性衍生物的包合物沉澱並分離，將粘合劑與增溶劑成分或同時還包括該包合物共溶於潤溼劑中後，再加入其餘各成分充分混勻，制粒並乾燥，然後加入崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，製得分散片成品，其中所說的增溶劑成分為聚氧乙烯硬脂酸酯類成分、聚氧乙烯醚篦麻油類成分、氫化蓖麻油聚烴氧酯類成分中的至少一種，用量為非布司他重量的O.15倍，所說的環糊精或其水溶性衍生物包括a-環糊精、P-環糊精、Y_環糊精、羥丙基P-環糊精、葡糖基-13-環糊精中的至少一種。9.非布司他分散片藥物的製備方法，其特徵是以非布司他為有效藥物成分與增溶劑成分及在分散片製劑中可以接受的輔助成分為原料，用環糊精或其水溶性衍生物為包合材料，將有效藥物成分非布司他溶於製藥中允許使用的水溶性有機溶劑成分中，再將環糊精或其水溶性衍生物與水的均勻混合物與非布司他溶液充分混合研磨成糊狀物後，低溫乾燥，再用製藥中允許使用的水溶性有機溶劑成分洗淨，乾燥得到非布司他的環糊精或其水溶性衍生物的包合物，將粘合劑與增溶劑成分或同時還包括該包合物共溶於潤溼劑中後，再加入其餘各成分充分混勻，制粒並乾燥，然後加入崩解劑和潤滑劑充分混勻，壓片，製得分散片成品，其中所說的增溶劑成分為聚氧乙烯硬脂酸酯類成分、聚氧乙烯醚篦麻油類成分、氫化蓖麻油聚烴氧酯類成分中的至少一種，用量為非布司他重量的0.15倍，所說的環糊精或其水溶性衍生物包括a-環糊精、P-環糊精、Y-環糊精、羥丙基P-環糊精、葡糖基-13-環糊精中的至少一種。10.非布司他分散片藥物的製備方法，其特徵是以非布司他為有效藥物成分與增溶劑成分及在分散片製劑中可以接受的輔助成分為原料，各原料直接混合後經制粒壓片或直接壓片製成分散片後，或是先製備成固體分散體後再經制粒壓片或直接壓片製成分散片後，或是由環糊精或其水溶性衍生物為包合材料與有效藥物成分非布司他形成包合物後，再經制粒壓片或直接壓片製成分散片後，再用普通型或水溶性防潮型薄膜包衣材料進行包衣，製成薄膜衣型分散片，其中所說的增溶劑成分為聚氧乙烯硬脂酸酯類成分、聚氧乙烯醚篦麻油類成分、氫化蓖麻油聚烴氧酯類成分中的至少一種，用量為非布司他重量的0.15倍，所說的環糊精或其水溶性衍生物包括a-環糊精、P-環糊精、Y-環糊精、羥丙基P_環糊精、葡糖基_13_環糊精中的至少一種。全文摘要非布司他分散片藥物及製備方法。該藥物以非布司他為有效藥物成分與在分散片製劑中可以接受的輔助成分共同組成，其特徵是所說輔助成分中含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯類成分、聚氧乙烯醚篦麻油類成分、氫化蓖麻油聚烴氧酯類成分中的至少一種作為增溶劑成分，用量為非布司他重量的0.1～5倍。該藥物可顯著提高難溶性有效藥物成分非布司他的溶出度，具有藥物分散度大，溶出度高，吸收起效快，生物利用度高等優點。文檔編號A61K47/34GK101780073SQ20091005822公開日2010年7月21日申請日期2009年1月21日優先權日2009年1月21日發明者姜維平,鐘聲榮申請人:重慶聖華曦藥業有限公司