治療失眠的藥物組合物及其製備方法與流程
2023-06-06 02:53:16
本發明屬於中藥
技術領域：
，尤其涉及一種治療失眠的藥物組合物及其製備方法。
背景技術：
：睡眠是一種最基本的生理行為，也是保障身心健康的重要條件。睡眠障礙是常見的疾病和多種疾病的伴隨症狀，長時間的失眠會給患者帶來巨大的身心損害，嚴重影響人們的生活和工作。而失眠是由於情志、飲食內傷，或病後及年邁，稟賦不足，心虛膽怯等病因，引起心神失養或心神不安，從而導致經常不能獲得正常睡眠為特徵的一類病症。主要表現為睡眠時間、深度的不足以及不能消除疲勞、恢復體力與精力，輕者入睡困難，或寐而不酣，時寐時醒，或醒後不能再寐，重則徹夜不寐。失眠是臨床常見病症之一，雖不屬於危重疾病，但妨礙人們正常生活、工作、學習和健康，並能加重或誘發心悸、胸痺、眩暈、頭痛、中風病等病症。頑固性的失眠，給病人帶來長期的痛苦，甚至形成對安眠藥物的依賴，而長期服用安眠藥物又可引起醫源性疾病。失眠在《內經》中稱為「目不瞑」、「不得眠」、「不得臥」，並認為失眠原因主要有兩種，一是其他病症影響，如咳嗽、嘔吐、腹滿等，使人不得安臥；二是氣血陰陽失和，使人不能人寐。化藥改善睡眠起效快，但毒副作用大，一些中藥對於改善睡眠具有有效且不產生依賴性的特點，是目前及未來改善睡眠藥物的發展趨勢。藍錠果：為忍冬科忍冬屬植物藍錠果LoniceracaeruleaL.var.edulisTurcdz.ExHerd.的果實。8-9月果實成熟後採集，曬乾。【性味】味苦；性涼。【功能主治】清熱解毒；散癰消腫。主疔瘡；乳癰；腸癰；丹毒；溼熱痢疾。【藥理作用】降壓作用：藍錠果濃縮果汁每隻80ml,十二指腸導管給藥,對血壓正常的麻醉犬的血壓無明顯影響,但對靜脈滴注鹽酸腎上腺素使血壓升高的犬,給藥後26分鐘血壓開始緩慢下降,2小時平均下降3.58kPa（27mmHg）,而未用藥組動物的高血壓幾乎不降低。藍錠果汁降壓作用的特點是起效快,作用溫和而持久,無不良反應。【原植物形態】藍錠果落葉灌木，高1.5m。幼枝被毛，老枝紅棕色，壯枝節部常有大形盤狀的託葉。葉對生；葉柄極短；葉厚紙質，葉片長圓形、卵狀長圓形、卵狀橢圓形、稀卵形，長2-5cm，寬1-3cm，先端尖或稍鈍，基部圓形，葉緣近全緣，具纖毛，兩面疏被生短毛，下面中脈毛較密，有時幾無毛。總花梗長2-10mm；苞片條形，長為萼筒的2-3倍；花冠黃白色，筒狀漏鬥形，長1-1.3cm，外被柔毛，基部具淺囊，裂片5；雄蕊5，稍伸出花冠之外；花柱無毛，伸出花冠外。漿果藍黑色，橢圓形，長約1.5cm，稍被白粉。花期5-6月，果期8-9月。收載於中藥大辭典。蒙自水芹：本品為傘形科水芹屬植物蒙自水芹OenantheriuularisDunn的全草。夏季採收，洗淨，曬乾。【性味】味辛；微甘；性平。【歸經】歸胃；脾；膀胱經。【功能主治】健胃消積；清熱利尿；消腫解毒。主慢性胃炎；食積胃痛；白濁；淋痛；跌打腫痛；血虛風毒。【性狀】本品多皺縮成團。莖細長，少分枝，葉片皺縮，易碎，完整的葉片羽狀分裂，裂片窄，線形或卵狀披針形，葉有長柄。質輕脆，氣香，味微辛、苦。【原植物形態】多年生草本，高30-70cm。全株光滑無毛。莖直立，下部匍匐，單一或有少數分枝。葉柄長4-6cm，葉片輪廓廣三角形或三角形，長4.5-6cm，寬3.5-6cm，一回羽狀深裂，稀二回羽狀分裂；莖下部葉裂片卵形，末回裂片長1-1.5cm，寬0.5cm，邊緣有缺刻狀鋸齒；莖上部葉末回裂片線形，全緣。復傘形花序頂生，花序梗長2-5cm；無總苞片；傘輻6-7，直立或開展；小總苞片線形，多數；小傘形花序有花20餘朵；萼齒披針形；花瓣自色，倒卵形；花柱基圓錐形，花柱直立或叉以。雙懸果橢圓形，長2mm，寬1mm，側稜較中稜和背稜隆起，背稜線形；每稜槽內有油管1，合生面有油管2。花期5-7月，果期7-8月。收載於中藥大辭典。鵝蛋殼：本品為為鴨科雁屬動物家鵝AnsercygnoidesdomesticaBrisson.的卵殼。食用鵝蛋時，收集蛋殼，洗淨，曬乾或烘乾。【性味】甘；淡；平。【歸經】肺經。【功能主治】拔毒排膿；理氣止痛。主癰疽膿成難潰；疝氣；難產。【性狀】多呈現碎片狀，外表面白色稍粗糙，易破裂；內表面光滑，質脆易碎。氣微，味淡。收載於中藥大辭典。青陽參苷元（Qingyangshengenin）：CAS號84745-94-8，分子式C28H36O8，分子量500.58。【生物活性】抗炎、跌打損傷，抗驚厥。【成分來源】蘿藦科鵝絨藤屬植物斷節參。白樺脂酸（Betulinicacid）：CAS號472-15-1，分子式C30H48O3，分子量456.71。【生物活性】抗腫瘤（W256）。【成分來源】大棗Ziziphusjujuba，樹形杜鵑Rhododendronarboreum，喜樹Camptothecaacuminata。2個原料藥的結構：白樺脂酸（Betulinicacid）青陽參苷元（Qingyangshengenin）。技術實現要素：本發明的目的是克服
背景技術：
的不足，提供一種有效治療失眠的藥物組合物及其製備方法。本發明是採用如下技術方案實現的：製成該治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蒙自水芹124-128重量份鵝蛋殼120-122重量份青陽參苷元12-16重量份藍錠果110-118重量份白樺脂酸6-8重量份。優選的用於治療失眠的藥物組合物，是由如下重量份的原料藥組成：蒙自水芹126重量份鵝蛋殼121重量份青陽參苷元14重量份藍錠果114重量份白樺脂酸7重量份。一種治療失眠的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物可以採用製劑學的常規方法製備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療失眠的藥物組合物，其特徵在於藥物組合物與化學藥或中藥組成的治療失眠藥物。一種治療失眠的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按如下步驟製備：原料藥的組成和重量份為：蒙自水芹124-128重量份鵝蛋殼120-122重量份青陽參苷元12-16重量份藍錠果110-118重量份白樺脂酸6-8重量份；製備方法：（1）按原料藥配比取蒙自水芹、鵝蛋殼、青陽參苷元、藍錠果、白樺脂酸，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為10次，每次提取時間17小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的17倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過LKS02大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS02大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的20倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過S-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫S-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。優選的一種治療失眠的藥物組合物的製備方法，其特徵在於按如下步驟製備：原料藥的組成和重量份為：蒙自水芹126重量份鵝蛋殼121重量份青陽參苷元14重量份藍錠果114重量份白樺脂酸7重量份；製備方法：（1）按原料藥配比取蒙自水芹、鵝蛋殼、青陽參苷元、藍錠果、白樺脂酸，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為10次，每次提取時間17小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的17倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過LKS02大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS02大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的20倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過S-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫S-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。一種治療失眠的藥物組合物的製備方法，其特徵在於藥物組合物可以採用製劑學的常規方法製備成片劑或膠囊劑或滴丸。一種治療失眠的藥物組合物的製備方法，其特徵在於藥物組合物與化學藥或中藥組成治療失眠藥物。藥物組合物治療失眠療效顯著。具體實施方式實施例1：治療失眠的藥物組合物及其製備方法治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蒙自水芹126g鵝蛋殼121g青陽參苷元14g藍錠果114g白樺脂酸7g；製備方法：（1）按原料藥配比取蒙自水芹、鵝蛋殼、青陽參苷元、藍錠果、白樺脂酸，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為10次，每次提取時間17小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的17倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過LKS02大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS02大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的20倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過S-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫S-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例2：治療失眠的藥物組合物及其製備方法治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蒙自水芹124g鵝蛋殼122g青陽參苷元12g藍錠果118g白樺脂酸6g；製備方法：（1）按原料藥配比取蒙自水芹、鵝蛋殼、青陽參苷元、藍錠果、白樺脂酸，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為10次，每次提取時間17小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的17倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過LKS02大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS02大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的20倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過S-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫S-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例3：治療失眠的藥物組合物及其製備方法治療失眠的藥物組合物的原料藥的組成和重量份為：蒙自水芹128g鵝蛋殼120g青陽參苷元16g藍錠果110g白樺脂酸8g；製備方法：（1）按原料藥配比取蒙自水芹、鵝蛋殼、青陽參苷元、藍錠果、白樺脂酸，混勻，用重量百分比濃度35%乙醇作為溶劑，在37℃溫浸提取，提取次數為10次，每次提取時間17小時，每次溶劑用量為原料藥總重量的17倍，濾過，得藥渣A和提取液A，提取液A回收乙醇，濃縮至相對密度1.08，濾過，藥液通過LKS02大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度26%乙醇溶液洗脫LKS02大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度26%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物A；（2）取步驟（1）藥渣A，用重量百分比濃度57%乙醇作為溶劑，加熱回流提取9次，每次提取時間為0.4小時，每次溶劑用量為藥渣A重量的20倍，濾過，得藥渣B和提取液B，提取液B回收乙醇，濃縮至相對密度1.12，濾過，藥液通過S-8大孔吸附樹脂柱，先用水洗脫，再用重量百分比濃度49%乙醇溶液洗脫S-8大孔吸附樹脂柱，收集重量百分比濃度49%乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮乾燥，即得提取物B；（3）將提取物A和提取物B混勻，即得藥物組合物。實施例4：片劑的製備取實施例1藥物組合物100g，加入澱粉200g，混勻，制粒，乾燥，加微晶纖維素100g，硬脂酸鎂10g，混勻，壓製成1000片，即得藥物組合物片劑。實施例5：膠囊的製備取實施例2藥物組合物100g，加入澱粉300g，混勻，制粒，乾燥，整粒，加入適量硬脂酸鎂，混勻，裝膠囊1000粒，即得藥物組合物膠囊。實施例6：滴丸的製備稱取聚乙二醇6000100g水浴(80℃)加熱煮熔，加入實施例3藥物組合物15g，充分攪拌均勻，以液體石蠟為冷卻劑，置玻璃管（4*80cm）中，冷卻溫度為3℃，滴口內外徑為7.0/2.0(mm/mm)，滴口距液面為2.5cm，滴速以每分60滴為最佳條件，用棉布吸乾滴丸表面的冷凝劑，即得藥物組合物滴丸。實驗例1：治療失眠的試驗研究1材料和方法1.1實驗材料藥物組合物，實施例1藥物組合物（批號20080724）。實驗動物：上海斯萊克實驗動物有限公司提供的清潔級ICR健康雄性小鼠，許可證號:SCXK(滬)2007-0005，體重18～21g。本實驗將動物分為3個實驗組，第一組進行直接睡眠實驗和延長戊巴比妥鈉睡眠時間實驗、第二組進行戊巴比妥鈉閾下劑量催眠實驗、第三組進行巴比妥鈉睡眠潛伏期實驗。每個實驗組將40隻小鼠按體重隨機分成4個小組，每組10隻動物。飼料購於上海斯萊克實驗動物有限責任公司，飼料生產審查合格證號:滬飼審(2008)04002。1.2劑量選擇本研究設0.25、0.50和1.50g/kg體重3個劑量組，低、中、高劑量組分別按12.5、25、75mg/ml濃度配製，另設蒸餾水為空白對照組。1.3給藥途徑動物每日稱重，並按2.0mL/100g體重經口灌胃，連續30天。1.4儀器與試劑秒表、戊巴比妥鈉、巴比妥鈉。1.5實驗數據統計方法實驗數據用SPSS10.0軟體統計，計量資料用單因素方差分析，經方差齊性檢驗，方差齊的實驗數據採用LSD法進行統計分析，對方差不齊或非正態的實驗數據先進行變量轉換再進行統計；計數資料用χ2檢驗。1.6實驗方法1.6.1直接睡眠實驗未次灌胃後，觀察是否出現睡眠現象，睡眠以翻正反射消失為指標。當小鼠置於背臥位時，能立即翻正身位，如超過60s不能翻正者，即認為翻正反射消失，進入睡眠。翻正反射恢復即為動物覺醒，翻正反射消失至恢復這段時間為動物睡眠時間，記錄對照組與各劑量組入睡動物數及睡眠時間。1.6.2延長戊巴比妥鈉睡眠時間實驗於末次灌胃15min後，給各組動物腹腔注射45mg/kg體重戊巴比妥鈉，注射量為0.2mL/20g體重，以翻正反射消失為入睡判斷標準，觀察受試樣品是否延長戊巴比妥鈉睡眠時間。1.6.3戊巴比妥鈉閾下劑量催眠實驗於末次灌胃15min後，給各組動物腹腔注射30mg/kg體重戊巴比妥鈉，注射量為0.2mL/20g體重，以翻正反射消失達1min以上為入睡判斷標準，記錄30min內入睡動物數。1.6.4巴比妥鈉睡眠潛伏期實驗於末次灌胃15min後，給各組動物腹腔注射280mg/kg體重巴比妥鈉，注射量為0.2mL/20g體重，以翻正反射消失為指標，觀察受試樣品對巴比妥鈉睡眠潛伏期的影響。2結果2.1該受試物對小鼠直接睡眠作用觀察結果結果見表1。表1受試物對小鼠直接睡眠作用的觀察結果組別動物數初始體重(g)末體重(g)入睡動物數入睡時間(s)對照組1219.2±1.038.5±1.500低劑量組1219.1±1.138.6±1.800中劑量組1219.2±1.238.7±1.700高劑量組1219.3±1.238.8±1.600各劑量組入睡動物數及睡眠時間均為0，與對照組比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。2.2該受試物對戊巴比妥鈉誘導小鼠睡眠時間的影響該受試物可延長戊巴比妥鈉催眠的中、高劑量組小鼠的睡眠時間，與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)(見表2)。表2受試物對戊巴比妥鈉誘導小鼠睡眠時間的影響組別動物數初始體重(g)末體重(g)入睡時間(s)對照組1219.4±1.138.0±1.81468±168低劑量組1219.2±1.238.8±2.11544±169中劑量組1219.3±1.338.2±2.31786±275*高劑量組1219.2±1.138.4±1.91790±256*註：與對照組比較，*P＜0.05。2.3該受試物對戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用的影響結果見表3。表3該受試物對小鼠戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用的影響組別動物數初始體重(g)末體重(g)入睡動物數睡眠率(%)對照組1220.2±1.238.6±2.1216.7低劑量組1220.3±1.138.5±2.1216.7中劑量組1220.1±1.138.4±2.2433.3*高劑量組1220.3±1.338.4±2.3541.7*中、高劑量組動物入睡數與對照組比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。2.4該受試物對戊巴比妥鈉閾下劑量催眠作用的影響該受試物可縮短巴比妥鈉催眠的中、高劑量組小鼠的入睡潛伏期，與對照組比較差異有統計學意義(P＜0.05)(見表4)。表4該受試物對巴比妥鈉誘導小鼠睡眠潛伏期的影響組別動物數初始體重(g)末體重(g)睡眠潛伏期(min)對照組1220.3±1.239.0±1.92634±306低劑量組1220.2±1.139.1±1.82512±287中劑量組1220.4±1.338.9±1.72122±188*高劑量組1220.5±1.439.0±2.02034±177*註：與對照組相比，*P＜0.05。2.5該受試物對小鼠體重的影響該受試物各組小鼠的初始體重經方差分析差異均無統計學意義(P＞0.05)，即小鼠的初始體重在各組間較為均衡；實驗結束時，各組小鼠的末重經統計，差異均無統計學意義(P＞0.05)，即該受試物對小鼠的體重增長無影響。當前第1頁1 2 3