一種對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法
2023-06-06 01:04:46
一種對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，包括下列步驟：1）將對硝基苄醇與丙二酸加入溶劑中，在低溫和催化劑存在的情況下進行酯化反應；2）將反應體系的溫度升至60～80℃，使反應產物進行晶型轉變，得對硝基苄醇丙二酸單酯；3）將步驟1）所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂加入水中進行反應，反應產物經重結晶、離心分離後乾燥，即得。本發明的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，所得中間產物單酸酯的純度高，可達95%以上；所得對硝基苄醇丙二酸單酯鎂收率高，達80%以上，產品溶清度好；原料易得，反應條件溫和，操作簡便；製備過程中副產物少，生產成本低，適合大規模工業化生產。
【專利說明】一種對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥【技術領域】，具體涉及一種對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法。【背景技術】
[0002]隨著青黴素和頭孢菌素β_內醯胺類抗生素的廣泛使用，人體內逐漸產生了此類抗生素的抗體；菌株耐藥性也逐漸增強，導致臨床用藥量不斷增大，各種副反應突顯。近年來，人們研究的新的內醯胺類抗生素多為側鏈修飾，該類抗生素雖然對革蘭氏陽性菌(包括綠膿肝菌的革蘭陰性菌)具有殺菌作用，但是，為避免其在體內被腎臟中的酶分解，該類抗生素和該酶的抑制劑合用時，就會產生影響腎和中樞神經的毒性。
[0003]碳青黴烯類抗生素是在頭孢菌素類抗生素的基礎上開發出的一類新型抗生素。它具有抗菌譜廣，不宜產生耐藥性，易吸收，效果顯著，毒性小等特點。其中具有代表性的美洛培南，對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有很好的抗菌作用，包括對青黴素產生耐藥性的金黃色葡萄球菌和流感嗜血菌以及經常對其他β -醯胺類抗生素耐藥性的細菌，因此，碳青黴烯類抗生素目前已經在臨床中得到廣泛的應用。但是，目前碳青黴烯類抗生素的製備工藝複雜，所需原料及中間體製備成本較高，產品收率較低，不能滿足人們對該種抗生素的需求。鎂試劑是碳青黴烯類抗生素生產工藝中不可替代的中間體，提高鎂試劑的產品收率，降低鎂試劑的生產成本及進行規模化生產，將是解決問題的途徑之一。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，解決了鎂試劑製備過程中副產物多、產品收率低、生產成本高的問題。
[0005]為了實現以上目的，本發明所採用的技術方案是:一種對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，包括下列步驟: [0006]I)按照對硝基苄醇與丙二酸的摩爾比為1:1~3的比例，將對硝基苄醇與丙二酸加入溶劑中，在-20~-10°C條件和催化劑存在的情況下進行酯化反應；
[0007]2)酯化反應結束後，將反應體系的溫度升至60~80°C，使反應產物進行晶型轉變，得對硝基苄醇丙二酸單酯；
[0008]3)將步驟2)所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.5~1:1的摩爾比加入水中進行反應，反應產物經重結晶、離心分離後乾燥，即得。
[0009]步驟I)中所述溶劑為丙酮或苯。
[0010]步驟I)中所述催化劑為硫酸和磷酸的混酸。
[0011 ] 所述混酸中硫酸與磷酸的摩爾比為1:1。
[0012]所述催化劑的加入量為對硝基苄醇加入質量的0.5%~4%。
[0013]步驟I)中所述酯化反應的時間為20~60min。酯化反應的時間低於20min，反應不能充分進行，會降低酯化產物的收率；酯化時間超過60min，容易產生副產物，降低酯化產物的純度。[0014]步驟3)中所述重結晶的溫度為75~100°C。室溫合成的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂晶粒比較小，不容易與溶劑分離，加熱重結晶使對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的晶粒變大，既提高了產品的純度，又降低了分離的難度，有利於工業化生產。如果重結晶的溫度低於75°C，晶體不能徹底轉化；重結晶的溫度升高，產品的溶清度變好，但是溫度超過100°C，產率收率會下降，這是因為溫度升高造成了羧酸脫解，影響了產品收率。[0015]步驟3)中所述離心分離的轉速為20000~25000rpm ;所述乾燥的溫度為110~125。。。
[0016]步驟3)中離心分離後還可進行精製。所述精製是對離心分離後的產品進行蒸餾，再對蒸餾所得產物依次進行第二次重結晶和第二次離心分離。精製的目的是減少水分和雜質，進一步提聞對硝基節醇丙酸單酷續廣品的純度。
[0017]所述精製是以乙醇作帶水劑。使用乙醇作帶水劑，使用過的乙醇經脫水、蒸餾後可循環使用，節約成本；且不會造成環境汙染，達到環保要求。
[0018]本發明的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，步驟2)中的晶型轉變使對硝基苄醇丙二酸單酯的純度進一步提高；步驟3)中過量的氯化鎂可使反應更徹底，同時氯化鎂起鹽析作用，降低了對硝基苄醇丙二酸單酯鎂在水中的溶解度，但是氯化鎂過多則會增加生產成本，造成資源的浪費。
[0019]對硝基節醇丙二酸單酯續(magnesiummono-p-nitrobenzyl malonate)簡稱續試劑，是碳青黴烯(carbaoeben)類抗生素母核合成的最重要的單體之一。碳青黴烯類抗生素亞胺培南、美羅培南等具有很強的抗菌活性，超廣的抗菌譜，並對β_內醯胺穩定。像美羅培南、比阿培南可單獨給藥，腎毒性幾乎為零，並且無中樞神經系統毒性，不會誘發癲癇發作。碳青黴烯類抗生素品種具有相同的母體:手性的I β -甲基碳青黴烯雙環體系，而對硝基苄醇丙二酸單酯鎂是合成母核最重要的單體之一。
[0020]本發明的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，將對硝基苄醇和丙二酸進行低溫酯化，酯化產物晶型轉變，所得中間產物單酸酯的純度高，可達95%以上；再與氯化鎂進行成鹽反應，成鹽產物進行重結晶等工藝，所得對硝基苄醇丙二酸單酯鎂收率高，達80%以上，產品溶清度好；原料易得，反應條件溫和，易於控制，操作簡便；製備過程中副產物少，生產成本低，適合大規模工業化生產。
【具體實施方式】
[0021 ] 下面結合【具體實施方式】對本發明作進一步的說明。
[0022]實施例1
[0023]本實施例的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，包括下列步驟:
[0024]I)按照對硝基苄醇與丙二酸的摩爾比為1:1的比例，將對硝基苄醇與丙二酸加入苯中，在-18°C條件和催化劑存在的情況下進行酯化反應，酯化反應的時間為60min ;所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對硝基苄醇加入質量的 0.5% ；
[0025]2)酯化反應結束後，將反應體系的溫度升至70°C，使反應產物進行晶型轉變，得對硝基苄醇丙二酸單酯；
[0026]3)將步驟2)所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.6:1的摩爾比加入水中進行反應，反應產物經85 °C重結晶、24000rpm離心分離後，以乙醇作帶水劑進行精製，125°C乾燥，即得。
[0027]實施例2
[0028]本實施例的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，包括下列步驟:
[0029]I)按照對硝基苄醇與丙二酸的摩爾比為1: 1.5的比例，將對硝基苄醇與丙二酸加入丙酮中，在-10°C條件和催化劑存在的情況下進行酯化反應，酯化反應的時間為50min ；所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對硝基苄醇加入質量的1.5% ；
[0030]2)酯化反應結束後，將反應體系的溫度升至60°C，使反應產物進行晶型轉變，得對硝基苄醇丙二酸單酯；
[0031]3)將步驟2)所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.5:1的摩爾比加入水中進行反應，反應產物經80°C重結晶、20000rpm離心分離後，以乙醇作帶水劑進行精製，115°C乾燥，即得。
[0032]實施例3
[0033]本實施例的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，包括下列步驟:
[0034]I)按照對硝基苄醇與丙二酸的摩爾比為1:2的比例，將對硝基苄醇與丙二酸加入丙酮中，在-15°C條件和催化劑存在的情況下進行酯化反應，酯化反應的時間為40min ;所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對硝基苄醇加入質量的2% ；
[0035]2)酯化反應結束後，將反應體系的溫度升至75°C，使反應產物進行晶型轉變，得對硝基苄醇丙二酸單酯；
[0036]3)將步驟2)所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.8:1的摩爾比加入水中進行反應，反應產物經75°C重結晶、23000rpm離心分離後，以乙醇作帶水劑進行精製，120°C乾燥，即得。
[0037]實施例4
[0038]本實施例的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，包括下列步驟:
[0039]I)按照對硝基苄醇與丙二酸的摩爾比為1:2.5的比例，將對硝基苄醇與丙二酸加入苯中，在-20°C條件和催化劑存在的情況下進行酯化反應，酯化反應的時間為30min ;所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對硝基苄醇加入質量的3% ；
[0040]2)酯化反應結束後，將反應體系的溫度升至80°C，使反應產物進行晶型轉變，得對硝基苄醇丙二酸單酯；
[0041]3)將步驟2)所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.9:1的摩爾比加入水中進行反應，反應產物經100°c重結晶、25000rpm離心分離後，以乙醇作帶水劑進行精製，110°C乾燥，即得。
[0042]實施例5
[0043]本實施例的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，包括下列步驟:
[0044]I)按照對硝基苄醇與丙二酸的摩爾比為1:3的比例，將對硝基苄醇與丙二酸加入丙酮中，在-12°C條件和催化劑存在的情況下進行酯化反應，酯化反應的時間為20min ;所述催化劑為硫酸和磷酸的摩爾比為1:1的混酸，所述催化劑的加入量為對硝基苄醇加入質
量的4% ；
[0045]2)酯化反應結束後，將反應體系的溫度升至65°C，使反應產物進行晶型轉變，得對硝基苄醇丙二酸單酯；
[0046]3)將步驟2)所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂按照1:1的摩爾比加入水中進行反應，反應產物經90°C重結晶、22000rpm離心分離後，以乙醇作帶水劑進行精製，125°C乾燥，即得。
[0047]實施例1~5的製備方法的產品收率、純度和溶清度數據如表1所示。
[0048]其中，對比例的製備方法為:按照對硝基苄醇與丙二酸的摩爾比為1: 1.2的比例，將對硝基苄醇與丙二酸加入甲苯中，在100°c條件和催化劑對甲苯磺酸存在的情況下進行酯化反應，酯化反應的時間為2.5h，得對硝基苄醇丙二酸單酯；將所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂按照1:1的摩爾比加入四氫呋喃中進行反應，反應產物經離心分離後乾燥，即得。
[0049]表1實施例1~5的製備方法的產品收率、純度和溶清度
[0050]
【權利要求】
1.一種對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:包括下列步驟: 1)按照對硝基苄醇與丙二酸的摩爾比為1:1~3的比例，將對硝基苄醇與丙二酸加入溶劑中，在-20~-10°C條件和催化劑存在的情況下進行酯化反應； 2)酯化反應結束後，將反應體系的溫度升至60~80°C，使反應產物進行晶型轉變，得對硝基苄醇丙二酸單酯； 3)將步驟2)所得對硝基苄醇丙二酸單酯與氯化鎂按照0.5~1:1的摩爾比加入水中進行反應，反應產物經重結晶、離心分離後乾燥，即得。
2.根據權利要求1所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:步驟I)中所述溶劑為丙酮或苯。
3.根據權利要求1所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:步驟I)中所述催化劑為硫酸和磷酸的混酸。
4.根據權利要求3所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:所述混酸中硫酸與磷酸的摩爾比為1:1。
5.根據權利要求1、3或4所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:所述催化劑的加入量為對硝基苄醇加入質量的0.5%~4%。
6.根據權利要求1所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:步驟I)中所述酯化反應的時間為20~60min。
7.根據權利要求1所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:步驟3)中所述重結晶的溫度為75~100°C。
8.根據權利要求1所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:步驟3)中所述離心分離的轉速為20000~25000rpm ;所述乾燥的溫度為110~125°C。
9.根據權利要求1所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:步驟3)中離心分離後還可進行精製。
10.根據權利要求9所述的對硝基苄醇丙二酸單酯鎂的製備方法，其特徵在於:所述精製是以乙醇作帶水劑。
【文檔編號】C07C205/42GK103483202SQ201310260432
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年6月26日 優先權日:2013年6月26日
【發明者】劉秉濤, 郭毅萍, 李新奇, 姚文志 申請人:華北水利水電大學