協同抗炎藥物組合物及使用類薑黃素或甲基黃嘌呤的相關方法

2023-06-06 09:02:01 2

專利名稱：：協同抗炎藥物組合物及使用類薑黃素或甲基黃嘌呤的相關方法協同抗炎藥物組合物及使用類薑黃素或甲基黃嘌呤的相關方法本申請是2005年2月26日提交的，發明名稱為"協同抗炎藥物組合物及使用類薑黃素或甲基黃嘌呤的相關方法"的中國專利申請200580011830.3的分案申請。
背景技術：
：本發明涉及含有啤酒花(Humuluslupulus)提取物或其衍生物和類薑黃素(curcuminoid)或甲基黃嘌呤的協同藥物組合物。本發明還涉及使用組合物減輕炎症的方法。前列腺素(PG)是普遍存在的激素，其功能為作為旁分泌和自分泌調節劑在相鄰的細胞環境中影響多種生理變化。PG的多種生理作用包括炎症反應如類風溼性關節炎和骨關節炎、血壓控制、血小板聚集、引產和疼痛及發熱的加重。30年前阿司匹林和其它非甾體鎮痛藥抑制PG產生的發現將PG合成確定為藥物開發的目標。在命名為PGA至PGI的9個不同的化學類別中至少有16種不同的PG。PG是稱作類花生酸的含20個碳的化合物大家族的一部分，它們包括前列環素、血栓素和白三烯。取決於存在於特定細胞類型中的下遊酶促機制，產生的PG的分布不同。例如，內皮細胞主要產生PGl2，而血小板主要產生TXA^花生四烯酸作為所有PG生物合成的基本底物。環氧合酶(前列腺內過氧化物合成酶，EC1.14.991，C0X)催化從花生四烯酸到前列腺素H2(PGH》的代謝中的限速步驟，前列腺素^進一步被代謝為不同的前列腺素、前列環素和血栓素A^參見圖1)。在二十世紀九十年代初，已經證實COX以兩種同工型存在，通常稱作COX-l和COX-2。隨後確定COX-l和COX-2蛋白來源於遠在鳥類和哺乳動物之前就分開的不同基因。經COX-l和COX-2途徑產生的PG是相同的分子，因此具有相同的生物效應。然而COX-l和COX-2可產生獨特模式和可變量的類花生酸；因此，在這些同工酶激活方面的相對不同可導致相當不同的生物反應。現在認為COX-l和COX-2在組織分布和調控方面的不同對COX抑制劑的益處和副作用是至關重要的。通常認為的觀點(COX定理)是COX-l在大多數組織中組成性表達，而COX-2是通過前炎性剌激物觸發的誘導性酶，前炎性剌激包括體外細胞和體內炎症部位中的促分裂原、細胞因子和細菌性脂多糖(LPS)。主要基於表達上的這些不同，COX-l特徵為管家酶，並且認為涉及維持生理功能，例如胃黏膜的細胞保護作用、腎血流的調節和血小板聚集的控制。儘管在腦、腎和胃腸道發現組成性表達，但認為COX-2主要介導炎症。認為前列腺素(PG)在維持人胃黏膜內環境穩定中發揮重要作用。目前的觀點是COX-l負責正常胃黏膜中PG合成以維持胃黏膜內環境穩定，COX-2由正常胃黏膜以低水平表達，在潰瘍癒合中、內毒素接觸或細胞因子剌激後誘導表達。現在看來COX-l和COX-2在正常胃黏膜中具有重要的生理作用。通過COX抑制PG產生的化合物已經成為控制疼痛和炎症的重要藥物。總的來說，這些活性劑稱作非甾體抗炎藥(NSAID)，其主要適應症為骨關節炎和類風溼性關節炎。然而，NSAID的應用，尤其是阿司匹林，已經擴展至心血管疾病的預防。在過去的10年中，投入了相當大的努力開發這樣的新分子，即它們作為C0X-2酶活性的直接抑制劑並推斷這些化合物在長期使用中對胃具有較小的剌激作用。與確定COX-2選擇性相關的主要問題(即低胃剌激性)是測定方法學的不同對所得結果能有很大的影響。表1描述的是許多體外測定法的分類，這些體外測定法已經開發用於測試和比較NSAID和天然化合物針對COX-l和COX-2的相對抑制活性。這些測試系統可歸類為3組(l)使用動物酶、動物細胞或細胞系的系統，(2)使用人細胞系或人血小板和單核細胞的測試法，和(3)目前開展的使用人細胞的模型，這些細胞代表NSAID和食物增補劑的抗炎和副作用的靶細胞。一般而言，使用人細胞系或人血小板和單核細胞的模型是現行標準，但是有效的靶細胞模型還沒有獲得。急需能夠評估對胃剌激可能性的人胃細胞系。所用的酶可以是動物源或人源的，它們可以是天然的或重組的，並且它們可以作為純化酶在微粒體製劑中或在全細胞測定中使用。其它系統變量包括花生四烯酸的來源。PG合成可從內源性釋放的花生四烯酸或外源加入的花生四烯酸來測定。在後一情況下，在不同的實驗室使用不同的濃度。對於COX-2選擇性的理想測定法將具有以下特徵(1)使用含有在正常生理控制下表達的人天然酶的全細胞；(2)該細胞還應當是化合物抗炎和副作用的靶細胞；(3)COX-2應當被誘導而不是組成性表達，從而模擬炎症過程；(4)PG合成應當從內源性存儲釋放的花生四烯酸而不是外源加入的花生四烯酸來測定。表1用於評價抗炎化合物COX-2選擇性的體外測定法的測試系統分類ttableseeoriginaldocumentpage6t改寫自Pairet，M.禾卩vanRyn，J.Inflamm.Res.47，Supplement:2S93-S101(1998)，其引入本文作為參考。還沒有實驗室開發出用於COX-2選擇性的理想方法。通常用作處方(Rx)和非處方(OTC)產品的完整細胞系統是由WilliamHarveyInstitute開發的人全細胞測定法(Warner等，ProcNatlAcadSciUSA96:7563-7568(1999》。到目前為止，該測定模式開發出比任何其它系統更多支持臨床相關性的數據。然而，對正常胃黏膜中COX-2的組成性表達作用的新研究使重新研究在COX-2不存在下血小板使用對模擬COX-l抑制的相關性成為必要。從血小板研究外推胃毒性不再是正確的分子基礎。用於建立環氧合酶抑制劑的可能靶組織毒性的人胃黏膜細胞系的確認代表急需開發安全有效的抗炎劑。用於治療炎症的理想製劑將在胃黏膜細胞中抑制COX-2活性和誘導，而不抑制PG&的合成。然而，常規的非甾體抗炎藥缺乏不影響胃PG&合成的抑制COX-2的特異性，當長期使用時有造成胃腸系統損傷的危險。實際上，甚至最新開發的抗炎藥物例如羅非西卜(Vioxx,Merok&Co.,Inc.)和塞利西卜(Celebrex,Pfizer,Inc.)以誘導自發出血和胃潰瘍延遲治癒的形式產生不利的胃毒性。NSAID毒性已知NSAID造成嚴重健康問題，包括胃出血和腎損傷。在美國，有超過1300萬NSAID經常使用者，每年開出7000萬NSAID處方，以及每年售出300億非處方NSAID片劑。NSAID誘導的疾病造成每年103000人住院就醫，估計每年死亡16500人。所有長期NSAID使用者中20%將發展為消化性潰瘍。對上胃腸道出血、穿孔或兩者均有，NSAID使用者有更大的危險-高3至4倍。具有嚴重的NSAID誘導併發症的住院治療患者中81%以前沒有胃腸道症狀。超過60歲的人群具有明顯更高的經歷NSAID相關併發症的概率。此外，在美國所有不良藥物反應中21%可歸咎於NSAID使用。已表明新的選擇性COX-2抑制劑例如塞利西卜和羅非西卜提供比大多數NSAID更安全的選擇。然而，最近的研究顯示選擇性COX-2抑制劑不完全消除胃腸毒性。實際上如果胃腸道發炎或潰瘍，COX-2抑制劑處方可能延遲潰瘍癒合。因此，鑑定將特異性抑制或阻止前列腺素通過COX-2合成，而幾乎不影響或不影響胃黏膜中PGE2合成的天然化合物製劑將是有用的。該製劑將用於保持關節組織的健康，用於治療關節炎或其它炎性病症。術語"特異性或選擇性COX-2抑制劑"用於指包括相對於COX-l而言選擇性抑制COX-2的化合物或化合物的混合物。然而，儘管該意思是指這樣算出的選擇性將導致較低胃剌激，但是除非在胃細胞中評價測試物質，否則術語"選擇性COX-2抑制劑"並不確保對胃腸細胞的安全性。只有在靶組織、炎性細胞或胃黏膜細胞中測試化合物作用才將鑑定出具有低胃剌激可能性的那些藥物。因此，確定這樣的組合物將是有用的，所述組合物將在炎性細胞中特異性抑制或阻止COX-2酶活性表達，而幾乎不影響或不影響胃黏膜中PG&的合成，使得這些製劑將能被使用而沒有胃腸不適。此外，這些製劑應允許在胃中已存在的潰瘍病症的癒合。本發明滿足該需要並又提供了相關優點。
發明內容本發明提供包含分離自或衍生自啤酒花的部分和甲基黃嘌呤的組合物。本發明另外提供包含衍生自啤酒花的部分和類薑黃素的組合物。本發明還提供使用這些組合物減少炎症的方法。附圖簡述圖1描述誘導環氧合酶-2和通過環氧合酶花生四烯酸代謝為前列腺素以及其它類花生酸。非甾體抗炎藥通過直接抑制環氧合酶起作用。圖2顯示能從啤酒花獲得的部分和化合物的略圖。圖3顯示分離自或衍生自啤酒花的示例性部分。圖3A顯示a酸屬(AA)和代表性種類蘀草酮(R=-CH2CH2(CH3)2)、類蘀草酮(cohumulone)(R=-CH(CH3)2)和聚蘀草酮(adhumulone)(R=-CH(CH3)CH2CH3);圖3B顯示異a酸屬(IAA)和代表性種類異蘀草酮(R二-CH2CH(CH^)、異類蘀草酮(R二，-CH(CH丄)和異聚蘀草酮(R=-CH(CH3)CH2CH3);圖3C顯示還原異構化異a酸屬(RIAA)和代表性種類二氫異蘀草酮(R二-CH2CH(CH3)2)、二氫異類蘀草酮(R二，-CH(CH丄)和二氫聚蘀草酮(R=-CH(CH3)CH2CH3);圖3D顯示四氫異a酸屬(THIAA)和代表性種類四氫異蘀草酮(R=-CH2CH(CH3)2)、四氫異類蘀草酮《R二，-CH(CH3)2)和四氫聚蘀草酮(R=-CH(CH3)CH2CH3);圖3E顯示六氫異a酸屬(HHIAA)和代表性種類六氫異蘀草酮(R=-CH2CH(CH3)2)、六氫異類蘀草酮(R=-CH(CH3)2)和六氫聚蘀草酮(R=-CH(CH3)CH2CH3)。圖4A-F例示類薑黃素屬(A)的通用化學結構以及代表性類薑黃素薑黃素(B)、脫甲氧基薑黃素(C)、雙脫甲氧基薑黃素(D)、薑黃素的順式幾何異構體(E)和環薑黃素(F)。圖5A-N例示代表性甲基黃嘌呤的結構咖啡因(A)、茶鹼(B)、l-炔丙基3，7-二甲基黃嘌呤(C)、7-炔丙基l，3-二甲基黃嘌呤(D)、3-炔丙基l，7-二甲基黃嘌呤(E)、1，3，7-三炔丙基黃嘌呤(F)、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)(G)、1，3，7-三丙基黃嘌呤(H)、7-苄基-IBMX(1)、l-丙基3，7-二甲基黃嘌呤(J)、1，3-二丙基7-甲基黃嘌呤(K)、1，3-二丙基7-丙炔基黃嘌呤(L)、3，7-二甲基l-丙基黃嘌呤(M)和7-烯丙基l，3-二甲基黃嘌呤(N)。圖6顯示對於以下比例的還原異構化a酸(RIAA)和薑黃素的計算的組合指數(CombinationIndex)參數對RIAA濃度的圖示RIAA:薑黃素比例100:l(圖6A)、10:l(圖6B)、3:l(圖6C)、3:2(圖6D)、1:l(圖6E)、2:3(圖6F)、1:IO(圖6G)、1:100(圖6H)。圖7顯示對於以下比例的還原異構化a酸(RIAA)和咖啡因的計算的組合指數參數對RIAA濃度的圖示RIAA:咖啡因比例100:1(圖7A)、10:1(圖7B)、3:l(圖7C)、3:2(圖7D)、1:l(圖7E)、2:3(圖7F)、1:10(圖7G)、1:100(圖7H)。具體實施例方式本發明提供用於減輕炎症的的組合物和方法。具體而言，本發明提供分離自或衍生自啤酒花部分和類薑黃素或甲基黃嘌呤(例如咖啡因)的組合。本發明提供用於在患者中預防性和/或治療性治療炎症的啤酒花提取物或其衍生物和類薑黃素或甲基黃嘌呤的組合。本發明還提供通過給予分離自或衍生自啤酒花的部分例如異a酸或還原異a酸和薑黃素的組合來減輕炎症的方法，它們協同抑制前列腺素E^PGE》。本發明另外提供通過給予分離自或衍生自啤酒花的部分例如異a酸或還原異a酸和甲基黃嘌呤的組合來減輕炎症的方法，它們協同抑制前列腺素E2(PGE2)。啤酒花衍生物的急性毒性非常低。因此，如果期望，可使用相對高劑量的啤酒花衍生物，而不會由於啤酒花而產生中毒作用。毒性劑量比根據本發明的治療劑量高非常多。本發明還提供包含活性量的啤酒花提取物及其衍生物和類薑黃素或甲基黃嘌呤的藥物組合物。本發明進一步提供啤酒花提取物及其衍生物顯著地減輕和/或治療炎性病症的用途。本文所用的術語"食物增補劑"是指經消耗而影響生理結構或者功能變化的組合物。術語"治療組合物"是指所給予的治療或預防疾病或改善疾病相關徵候或症狀的化合物。本文所用的術語"有效量"意指達到所選結果所必需的量。所述量可由本領域普通技術人員容易地確定而無需過度試驗。本文所用的術語"基本"意指所指的大部分但不是全部。本文所用的術語"COX抑制劑"是指能夠抑制COX-2酶活性或表達或能夠抑制或減輕嚴重炎性反應嚴重程度，包括疼痛和腫脹在內的化合物的組合物。本文所用的術語"衍生物"或"衍生的"物質是指結構上與另一個物質相關並理論上可由其得到的化學物質，即可由另一個物質製備的物質。衍生物可包括經化學反應得到的化合物。製備化合物衍生物的方法是本領域技術人員所公知的。本文所用的術語"炎性細胞"是指參與對炎性信號例如白細胞介素、腫瘤壞死因子、緩激肽、組胺或者來自細菌的成分應答的前列腺素合成的免疫系統的細胞成員例如B和T淋巴細胞、中性粒細胞或者巨噬細胞。本文所用的術語"靶細胞"是指其中期望PG^或其它前列腺素合成受到抑制的細胞群，例如炎症細胞或腫瘤細胞。或者，"非靶細胞"是指其中不期望PG&或其它前列腺素合成受到抑制的細胞群，例如胃黏膜細胞、神經細胞或腎細胞。本文所用的術語"啤酒花提取物"是指從以下步驟所得到的固體物質(l)使啤酒花植物產品接觸溶劑，(2)將溶劑和啤酒花植物產品分離，(3)去除溶劑。本文所用的術語"溶劑"是指具有從啤酒花植物產品提取固體材料的必要特徵的水性或有機性質的液體。溶劑的實例包括但不限於水、蒸汽、過熱水、甲醇、乙醇、己烷、氯仿、二氯甲烷、液態或超臨界CC^、液態W或這些物質的組合。本文所用的術語"CC^提取物"是指從將啤酒花植物產品接觸於液態或超臨界C02製劑然後去除C02所得的固體物質。本文所用的術語"廢啤酒花"是指衍生自啤酒花提取物的固體和親水殘餘物。本文所用的術語"a酸"是指總稱為蘀草酮並可從啤酒花植物產品分離的化合物，包括蘀草酮、類蘀草酮、聚蘀草酮、希魯酮和isoprehumukme等。本文所用的術語"異a酸"是指分離自啤酒花植物產品並之後被異構化的化合物。a酸的異構化可經熱處理例如沸騰產生。異a酸的實例包括但不限於異蘀草酮、異類蘀草酮和異聚蘀草酮。本文所用的術語"還原異a酸"是指分離自啤酒花植物產品並之後被異構化和還原的化合物，包括順式和反式形式。還原異a酸(RIAA)的實例包括但不限於二氫異蘀草酮、二氫異類蘀草酮和二氫聚蘀草酮。本文所用的術語"四氫異a酸"是指還原異a酸的某一類。四氫異a酸(THIAA)的實例包括但不限於四氫異蘀草酮、四氫異類蘀草酮和四氫聚蘀草酮。本文所用的術語"六氫異a酸"是指還原異a酸的某一類。六氫異a酸(HHIAA)的實例包括但不限於六氫異蘀草酮、六氫異類蘀草酮和六氫聚蘀草酮。本文所用的術語"13酸部分"是指總稱為蛇麻酮的化合物，包括蛇麻酮、類蛇麻酮、聚蛇麻酮、四氫異蘀草酮和六氫類蘀草酮等。本文所用的術語"精油部分"是指組分的複雜混合物，所述組分包括香葉烯、蘀草烯、13-石竹烯、十一烷-2-酮和2-甲基-丁-3-烯-醇等。本文所用的術語"甲基黃嘌呤"是指歸類為甲基化黃嘌呤衍生物的化合物，包括但不限於咖啡因、可可鹼、茶鹼、氨茶鹼、多索茶鹼、己酮可可鹼、8-氧代己酮可可鹼、8-氧代利索茶鹼和利索茶鹼。代表性的甲基黃嘌呤例示在圖5中，包括咖啡因、茶鹼、l-炔丙基3，7-二甲基黃嘌呤、7-炔丙基l，3-二甲基黃嘌呤、3-炔丙基l，7-二甲基黃嘌呤、1，3，7-三炔丙基黃嘌呤、3-異丁基-l-甲基黃嘌呤(IBMX)、1，3，7-三丙基黃嘌呤、7-苄基-IBMX、l-丙基3，7-二甲基黃嘌呤、1，3-二丙基7-甲基黃嘌呤、1，3_二丙基7_炔丙基黃嘌呤、3，7-二甲基l-丙基黃嘌呤和7-烯丙基l，3-二甲基黃嘌呤。各種甲基黃嘌呤是本領域中公知的(參見，例如Daly等，Pharmaco1.42:309-321(1991);Ukena等，LifeSci.39:743-750(1986);Choi等，LifeSci.，43:387-398(1988);Daly等，J.Med.Chem.29:1305-1308(1986);Daly等，Pros.Clin.Biol.Res.230:41-63(1987)，每篇文獻均引入本文作為參考)。本文所用的術語"類薑黃素"是指歸類為薑黃素或其衍生物的化合物，包括但不限於薑黃素、脫甲氧基薑黃素、雙脫甲氧基薑黃素、順反式薑黃素和環薑黃素。類薑黃素的實例例示在圖4中。本文使用的化合物的"綴合物"是指與選自單糖或二糖、胺基酸、硫酸酯、琥珀酸酯、乙酸酯和穀胱甘肽中的成員共價連接或者綴合的化合物。所述單糖或者二糖可以是選自葡萄糖、甘露糖、核糖、半乳糖、鼠李糖、阿拉伯糖、麥芽糖和果糖中的成員。本發明涉及使用啤酒花提取物來減輕炎症。一種形式或另一種形式的啤酒花提取物可追溯150多年至19世紀早期，當時首次嘗試用水和乙醇提取。甚至今天，在歐洲仍可獲得醇提物，但佔主要地位的提取物是有機溶劑提取物(例如己烷)和(超臨界或液態)C02提取物。(通常在60巴壓力和50-l(TC下)CO2為液態，並是是相對溫和、非極性溶劑，對啤酒花軟樹脂和油類具有高度特異性。超過臨界點，通常在300巴壓力和60°C下，CC^兼具有氣體和液體的性質，並且是更強的溶劑。表2中比較了各種提取物的組成。最簡單地，啤酒花提取包括研磨、制粒和再研磨啤酒花以分散啤酒花苦味素，使溶劑流過填充柱以收集樹脂組分，最後去除溶劑得到完全的或"純"樹脂提取物。[OO58]表2啤酒花提取物(百分比w/w)tableseeoriginaldocumentpage11主要的有機提取劑是強溶劑，並且除幾乎所有的啤酒花苦味素成分之外，它們還提取植物色素、角質層蠟、水和水溶性物質。超臨界CC^比有機溶劑更具有選擇性，並且提取更少的鞣酸和蠟以及更少的水，並因此提取更少的水溶性成分。它的確提取了一些植物色素像葉綠素，但遠遠少於有機溶劑所提取的。液態CC^是最具選擇性的商業用於啤酒花的溶劑，並因此得到最純的全樹脂和油提取物。它幾乎不提取硬樹脂或鞣酸，提取非常低的植物蠟水平，不提取植物色素，提取更少的水和水溶性物質。作為該選擇性和更溫和溶劑性質的結果，每單位重量啤酒花液態CC^的提取物的絕對收率低於當使用其它提及的溶劑時所提取的。此外，使用液態CC^的a酸收率(89-93%)低於超臨界C02的(91-S4%)或有機溶劑的(93-恥％)。提取後，有去除溶劑的過程，對於有機溶劑其涉及加熱引起揮發。儘管這些，在提取物中仍存在痕量溶劑。然而，去除C02僅涉及壓力釋放以使C02揮發。如圖3所示，啤酒花CC^提取物可被分餾為各組分，包括啤酒花油、13酸和a酸。啤酒花油包括但不限於蘀草烯、P-石竹烯、mycrene、法呢烯(famescene)、Y-杜松烯、a-芹子烯和a-杜松烯。13酸包括但不限於蛇麻酮、類蛇麻酮、聚蛇麻酮、四氫異蘀草酮和六氫類蛇麻酮，總稱為蛇麻酮。P酸可以被異構化和還原。P酸被還原得到四P酸。a酸包括但不限於蘀草酮、類蘀草酮、聚蘀草酮、希魯酮和isoprehumulone。a酸可被異構化得到異a酸。異a酸可被還原得到還原異a酸、四氫異a酸和六氫異a酸。Tobe等報導了衍生自啤酒花提取物的蘀草酮鑑定為骨吸收抑制劑(Biosci.Biotech.Biochem61(1):158-159(1997》。同一小組後來的研究表明蘀草酮作用機理為在TNF-a剌激MC3T3，EI細胞後抑制COX-2基因轉錄(Yamamoto，FEBSLetters465:103-106(2000))。得出蘀草酮的作用與糖皮質素相似，但蘀草酮並不通過糖皮質激素受體發揮作用。儘管這些結果確定了在MC3T3細胞(成骨細胞)中蘀草酮在基因水平上抑制PGE2合成，但是本領域技術人員將不會假設這些結果將必然在免疫炎症細胞或其它細胞系中發生。如本文所公開的，啤酒花化合物和衍生物在靶細胞和非靶細胞中顯示出高度的組織選擇性。此外，本發明描述的啤酒花衍生物在結構上不同於a酸蘀草酮。本發明提供包含至少一種分離自或衍生自啤酒花部分的組合物。分離自或衍生自啤酒花的部分的實例包括a酸、異a酸、還原異a酸、四氫異a酸、六氫異a酸、P酸和廢啤酒花。分離自或衍生自啤酒花的部分包括但不限於類蘀草酮、聚蘀草酮、異蘀草酮、異類蘀草酮、異聚蘀草酮、二氫異蘀草酮、二氫異類蘀草酮、二氫聚蘀草酮、四氫異蘀草酮、四氫異類蘀草酮、四氫聚蘀草酮、六氫異蘀草酮、六氫異類蘀草酮和六氫聚蘀草酮。優選的化合物還可以帶有取代基，例如滷素、醚和酯。分離自或衍生自啤酒花的部分的化合物可由以下總屬(supragenus)表示其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2禾PCH(CH3)CH2CH3;且其中R、T、X和Z獨立地選自H、F、Cl、Br、I和軌道，條件是如果R、T、X或Z之一是軌道，那麼相鄰的R、T、X或Z也是3i軌道，從而形成雙鍵。在另一個實施方案中，分離自或衍生自啤酒花的部分的化合物可由以下屬(ge畫)表示formulaseeoriginaldocumentpage12(屬A)，其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；且其中R"選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2，PCH(CH3)CH2CH3。代表性屬A結構包括異a酸，例如異蘀草酮、異類蘀草酮、異聚蘀草酮等，以及還原異a酸，例如二氫異蘀草酮、二氫異類蘀草酮、二氫聚蘀草酮和醚或酯綴合物或者該雙鍵的卣代修飾體。在另一個實施方案中，分離自或衍生自啤酒花的部分的化合物可由以下屬表示(屬B),formulaseeoriginaldocumentpage13其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；且其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH^和CH(CH3)CH2CH3。代表性屬B結構包括四氫異a酸，例如四氫異蘀草酮、四氫異類蘀草酮和四氫聚蘀草酮等，以及六氫異a酸，例如六氫異蘀草酮、六氫異類蘀草酮和六氫聚蘀草酮和醚或酯綴合物。如圖3所示，分離自或衍生自啤酒花成分的化合物的實例包括但不限於蘀草酮、類蘀草酮、聚蘀草酮、異蘀草酮、異類蘀草酮、異聚蘀草酮、二氫異蘀草酮、二氫異類蘀草酮、二氫聚蘀草酮、四氫異蘀草酮、四氫異類蘀草酮、四氫聚蘀草酮、六氫異蘀草酮、六氫異類蘀草酮和六氫聚蘀草酮。所述化合物可以帶有取代基，如上式所示。啤酒花衍生物是在植物中天然存在的已知化合物，並且在食物和飲料中存在。它們可通過本領域已知的提取和處理方法來製備。啤酒花衍生物可直接從植物材料中以任何已知的方式製備。啤酒花衍生物可通過本領域已知的方法純化，例如通過從含水有機溶劑如含水醇溶液中重結晶。根據藥學領域已知的藥物修飾方法，可製備啤酒花衍生物的合成修飾體。本發明還提供含有分離自或衍生自啤酒花的部分或化合物和類薑黃素或甲基黃嘌呤的組合物。在一個實施方案中，本發明提供含有如本文所公開的分離自或衍生自啤酒花的部分或化合物和類薑黃素例如薑黃素或甲基黃嘌呤如咖啡因的組合物。根據本發明還提供包含有效量的分離自或衍生自啤酒花的部分和類薑黃素或甲基黃嘌呤，以及任選藥物稀釋劑或輔劑的組合物。齊隨此外，根據本發明提供口服劑型的藥物製劑，其包含有效量的啤酒花衍生物，用以在胃腸道期望的部位釋放活性成分，例如根據已知的製劑技術如緩釋片在胃或十二指腸中釋放活性成分。另外根據本發明提供包含有效耐受量的啤酒花衍生物的藥物組合物。由於其低毒性，可使用高劑量的啤酒花衍生物來產生有用的結果，其取決於所期望的特定作用。啤酒花衍生物尤其適合於口服給予。因此，啤酒花衍生物可配製供口服使用，即片劑、包衣片劑、糖錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑和可溶片，以及液體形式例如混懸劑、分散體或溶液劑，任選與另外的活性成分例如薑黃素或甲基黃嘌呤一起。本發明提供如本文描述的這些藥物組合物的製備方法以及如此製備的組合物。該組合物可通過包括將啤酒花衍生物與藥學可接受的載體或輔劑，以及任選與鎮痛和/抗炎物質和/或其它化合物混合的方法製備。製備藥物組合物的方法是本領域技術人員公知的(參見例如Genarro編著，Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.，MackPublishingCo.，Easton，Pennsylvania(1990))。所選擇的劑量水平將取決於具體組合物的活性、給藥途徑、要治療或預防的病症的嚴重程度和要治療的患者的狀況和先前病史。不過，開始以低於要達到的期望治療效果所需的劑量水平給予組合物，並逐漸增加劑量直至達到所期望的效果在現有技術的範圍內。如果期望，用於給藥的目的，有效的日劑量可分為多次劑量，例如每日二至四次單獨劑量。不過，應理解，對任何具體患者的特定劑量將取決於多種因素，包括體重、一般健康狀況、飲食、給藥時間和途徑、與其它組合物的組合，以及要治療或預防具體病症的嚴重程度。本發明提供包括遞送有效量的啤酒花部分、啤酒花化合物或啤酒花衍生物的方法。例如本發明的組合物的日劑量可被配製為每日遞送約0.5-約10000mg啤酒花部分，例如a酸、異a酸、還原異a酸、四氫異a酸、六氫異a酸、P酸、廢啤酒花或其它啤酒花部分。特別地，組合物的有效日劑量可配製為每日遞送約50-約7500mg啤酒花部分，例如a酸、異a酸、還原異a酸、四氫異a酸、六氫異a酸、|3酸、廢啤酒花或其它啤酒花部分。例如，組合物的有效日劑量可配製為每日遞送約lOOmg-約5000mg，約200mg-約3000mg，約300mg-約2000mg，約500mg-約lOOOmg啤酒花部分。在一個實施方案中，有效日劑量一日給予一或兩次。特定的實施方案提供包含每日約0.5-約500mg異a酸或還原異a酸，例如每日約50-約300mg或約100-約200mg異a酸或還原異a酸的組合物。在另一個實施方案中，本發明提供包含每日約10-約3000mg還原異a酸、四氫異a酸或六氫異a酸，例如每日約50-約2000mg，約100-約lOOOmg，約200-約750mg或約250-約500mg還原異a酸、四氫異a酸或六氫異a酸的組合物。在另一個特定實施方案中，提供包含每日約50-約7500mg的廢啤酒花，例如每日約100-約6000mg，約200-約5000mg，約300-約3000mg，約500-2000mg或約1000-約1500mg廢啤酒花。局部應用實施方案的組合物可包含約0.001-約10重量％啤酒花衍生物，例如約0.01-約5重量％或約0.1-約1重量％。這些組合物可產生約0.0001-約10iiM，例如約0.001-約5iiM，約0.01-約1iiM或約0.1-約0.5yM的分離自或衍生自啤酒花的部分或其綴合物的血清濃度。在其中一種或多種分離自或衍生自啤酒花的部分與類薑黃素組合的本發明組合物中，分離自或衍生自啤酒花的部分與類薑黃素的比例可以改變以優化期望的效果。例如，如本文所公開的，在人動脈內皮細胞(HAEC)中觀察到RIAA和薑黃素的組合協同抑制PGEX參見實施例3)。riaa:薑黃素比例為ioo:i、io:i和3:2時，觀察到RIAA和薑黃素協同抑制PG&生物合成。在RIAA:薑黃素比例為3:2時，觀察到特別有效的協同。本發明提供包含分離自或衍生自啤酒花的部分和類薑黃素如薑黃素的組合物。在一個實施方案中，本發明提供有效協同抑制PG&的量和比例的分離自或衍生自啤酒花的部分如RIAA和類薑黃素如薑黃素的組合。分離自或衍生自啤酒花的部分如RIAA和類薑黃素以有效協同抑制PGE2的比例組合，例如分離自或衍生自啤酒花的部分如RiAA和類薑黃素的比例約ioo:i至約i:io，例如約ioo:i，約90:i，約80:i，約70:i，約60:i，約50:i，約40:i，約30:i，約20:i或約io:i，約5:i，約4:i，約3:i，約2:i，約3:2，約i:i，約i:2，約i:3，約i:4，約i:5或約i:io。分離自或衍生自啤酒花的部分和類薑黃素的尤其有用的比例為約3:2。類似地，在其中一種或多種分離自或衍生自啤酒花的部分與甲基黃嘌呤組合的本發明組合物中，分離自或衍生自啤酒花的部分與甲基黃嘌呤的比例可以改變以優化期望的效果。例如，如本文所公開的，在RAW264.7巨噬細胞中觀察到RIAA和咖啡因的組合協同抑制PGE2(參見實施例4)。RIAA:咖啡因比例為100:1至100:1時，觀察到RIAA和咖啡因協同抑制PGE2生物合成。本發明提供包含分離自或衍生自啤酒花的部分和甲基黃嘌呤的組合物。在一個實施方案中，本發明提供有效協同抑制PGE2的量和比例的分離自或衍生自啤酒花的部分如RIAA和甲基黃嘌呤如咖啡因的組合。分離自或衍生自啤酒花的部分如RIAA和甲基黃嘌呤以有效協同抑制PGE2的比例組合，例如分離自或衍生自啤酒花的部分如RiAA和甲基黃嘌呤的比例約ioo:i至約i:ioo，例如約ioo:i，約90:i，約80:i，約70:i，約60:i，約50:i，約40:i，約30:i，約20:i或約io:i。分離自或衍生自啤酒花的部分和甲基黃嘌呤的尤其有用的比例包括，例如約3:2，約i:i，約i:2，約i:3，約i:4，約i:5，約i:io，約i:15，約i:20，約i:25，約i:30，約i:35，約i:40，約i:45，約i:50，約i:55，約i:60，約i:65，約i:70，約i:75，約i:80，約i:85，約i:90，約i:95或約i:ioo。尤其有用的甲基黃嘌呤是咖啡因。細本發明的組合物可以以食物增補劑或治療組合物的形式給予。如果期望，該組合物可以經口服、局部、經皮、經黏膜、腸胃外等以合適劑量單元給予。飲食應用的組合物可包括多種添加劑例如其它中間代謝的天然成分、維生素和礦物質以及惰性成分如滑石和硬脂酸鎂，後者在片劑和膠囊劑的製備中是標準的賦形劑。例如，一個實施方案包括本發明組合物的活性成分和葡糖胺或硫酸軟骨素組合。本文所用的"藥學可接受的載體"包括適合給予個體的溶劑、分散介質、包衣、等滲劑和吸收延遲劑、甜味劑等。這些藥學可接受的載體可從多種材料製備，所述材料包括但不限於稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、填充劑、調味劑、甜味劑和各種材料例如為了製備特定治療組合物可能需要的緩衝劑和吸附劑。將這些介質和試劑用於藥學活性物質中是本領域所熟知的。可以理解，製劑包含與所述活性成分相容的成分。在一個實施方案中，在製劑中包含滑石和硬脂酸鎂。已知影響本發明的組合物如塊狀食物或功能性食品製備的其它成分包括調味劑、糖、氨基糖、蛋白質和/或改性澱粉，以及脂肪和油。本發明實施方案的食物增補劑、洗劑或治療組合物可用本領域技術人員公知的任何方式配製。在一個實施方案中，使用本領域現有技術將組合物配製為膠囊或片劑。在膠囊或片劑形式中，對成年人或動物推薦的日劑量可包含於1至6個膠囊或片劑中。所述組合物也可配製為其它常規形式，例如注射溶液劑或混懸劑、噴霧溶液劑或混懸劑、洗劑、口香糖、錠劑、食物或快餐。食物、快餐、口香糖或錠劑可包括任何可消化的成分，包括甜味劑、調味劑、油、澱粉、蛋白質、水果或水果提取物、植物或植物提取物、穀物、動物脂肪或蛋白。因此，本發明的組合物可被配製為穀物食品、快餐例如薄片、塊狀食品、軟糖、可咀嚼糖果或緩慢溶解的錠劑。本發明的組合物可用於治療基於炎症的疾病，包括急性或慢性的。本發明特別有用的組合物製劑可減輕炎症反應，並因此促進受累組合的痊癒，或阻止對受累組織的進一步損傷。藥學可接受的載體也可用於本發明的組合物和製劑中。例如本發明的組合物可用於治療個體中的炎症以及用於治療其它炎症相關病症，例如作為治療疼痛和頭痛的鎮痛藥。本發明的組合物可用於治療多種病症，包括例如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或神經系統疾病。本發明的組合物還可以用於治療例如HIV-1感染、鼻病毒感染和心血管疾病等病症。本發明的組合物還可以用於治療關節炎，包括但不限於風溼性關節炎、脊椎關節病(spondyloathopathy)、痛風性關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡和青少年關節炎。本發明的組合物另外還可用於治療哮喘、支氣管炎、經期痙攣、肌腱炎、滑囊炎以及皮膚相關病症例如牛皮癬、溼疹、燒傷和皮炎。本發明的組合物還可以用於治療胃腸病症，例如炎症性腸病、克隆氏病、胃炎、腸道激惹症候群和潰瘍性結腸炎，以及用於預防或治療癌症，例如直腸癌。此外，本發明的組合物可用於治療例如血管病、偏頭痛、動脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、何杰金氏病、硬化病、風溼熱、I型糖尿病、重症肌無力、多發性硬化、結節病、腎病症候群、白塞氏症候群、多肌炎、齒齦炎、超敏症、損傷後腫脹、心肌缺血、牙周病、纖維性肌痛、特應性皮炎、胰島炎等疾病中的炎症。本發明的組合物還可以用於治療眼科疾病，例如視網膜病、結膜炎、葡萄膜炎、眼畏光和眼組織的急性損傷。本發明的組合物另外還可以用於治療肺部炎症，例如與病毒感染和囊腫性纖維化相關的炎症。此外，本發明的組合物可用於治療某些神經系統病症，例如皮質性痴呆，包括阿爾茨海默氏病。本發明的組合物還可用於治療過敏性鼻炎，呼吸窘迫症候群，內毒素休克症候群，動脈硬化症以及休克、缺血和創傷導致的中樞神系統損傷。在一個實施方案中，本發明提供包含分離自或衍生自啤酒花的部分和甲基黃嘌呤的組合物。分離自或衍生自啤酒花的部分選自a酸、異a酸、還原異a酸、四氫異a酸、六氫異a酸、P酸和廢啤酒花。分離自或衍生自啤酒花的部分還可以是具有下式的總屬的化合物(總厲)，其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2禾PCH(CH3)CH2CH3;且其中R、T、X和Z獨立地選自H、F、Cl、Br、I和軌道，條件是如果R、T、X或Z之一是軌道，那麼相鄰的R、T、X或Z也是3i軌道，從而形成雙鍵。分離自或衍生自啤酒花的部分可另外包含具有下式的屬A的化合物《屬A),其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；且其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2禾PCH(CH3)CH2CH3。在另一個實施方案中，分離自或衍生自啤酒花的化合物可另外包含具有下式的屬B的化合物formulaseeoriginaldocumentpage17(屬B)，其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；且其中R"選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2禾PCH(CH3)CH2CH3。在實施方案中，分離自或衍生自啤酒花的部分包含選自蘀草酮、類蘀草酮、聚蘀草酮、異蘀草酮、異類蘀草酮、異聚蘀草酮、二氫異蘀草酮、二氫異類蘀草酮、二氫聚蘀草酮、四氫異蘀草酮、四氫異類蘀草酮、四氫聚蘀草酮、六氫異蘀草酮、六氫異類蘀草酮和六氫聚蘀草酮的化合物。在本發明的組合物中，甲基黃嘌呤選自咖啡因、可可鹼、茶鹼、氨茶鹼、多索茶鹼、己酮可可鹼、8-氧代己酮可可鹼、8-氧代利索茶鹼、利索茶鹼、l-炔丙基3，7-二甲基黃嘌呤、7-炔丙基l，3-二甲基黃嘌呤、3-炔丙基l，7-二甲基黃嘌呤、1，3，7-三炔丙基黃嘌呤、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)、1，3，7-三丙基黃嘌呤、7-苄基-IBMX、l-丙基3，7-二甲基黃嘌呤、1，3-二丙基7-甲基黃嘌呤、1，3-二丙基7-炔丙基黃嘌呤、3，7-二甲基l-丙基黃嘌呤和7-烯丙基l，3-二甲基黃嘌呤。在一個實施方案中，分離自或衍生自啤酒花的部分和甲基黃嘌呤的比例為約ioo:i至約i:ioo。在另一個實施方案中，分離自或衍生自啤酒花的部分是還原異a酸，而甲基黃嘌呤是咖啡因。本發明的組合物包含約0.5-10000mg分離自或衍生自啤酒花的部分或約50-7500mg分離自或衍生自啤酒花的部分。此外，所述組合物還可以包含約0.001-10重量％分離自或衍生自啤酒花的部分。在另一個實施方案中，所述組合物可以包含約0.1-1重量％分離自或衍生自啤酒花的部分。本發明的組合物可進一步包含藥學可接受的載體，並可配製為供口服、局部、腸胃外或直腸給藥。在另一個實施方案中，本發明提供包含衍生自啤酒花的部分和類薑黃素的組合物。在所述組合物中，衍生自啤酒花的部分選自異a酸、還原異a酸、四氫異a酸、六氫異a酸和P酸。在所述組合物的另一個實施方案中，衍生自啤酒花的部分包含具有下式的總屬的化合物(總屬)，formulaseeoriginaldocumentpage18其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2禾PCH(CH3)CH2CH3;且其中R、T、X和Z獨立地選自H、F、Cl、Br、I和軌道，條件是如果R、T、X或Z之一是軌道，那麼相鄰的R、T、X或Z也是3i軌道，從而形成雙鍵。在所述組合物的另一個實施方案中，衍生自啤酒花的部分包含具有下式的屬A的化合物(屬A》,formulaseeoriginaldocumentpage18其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；且其中R"選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2禾PCH(CH3)CH2CH3。在所述組合物的另一實施方案中，衍生自啤酒花的部分包含具有下式的屬B的化合物(屬B)，其中R'選自羰基、羥基、OR禾POCOR，其中R是烷基；且其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2禾PCH(CH3)CH2CH3。在所述組合物中，衍生自啤酒花的部分可包含選自異蘀草酮、異類蘀草酮、異聚蘀草酮、二氫異蘀草酮、二氫異類蘀草酮、二氫聚蘀草酮、四氫異蘀草酮、四氫異類蘀草酮、四氫聚蘀草酮、六氫異蘀草酮、六氫異類蘀草酮和六氫聚蘀草酮的化合物。在本發明的該組合物中，類薑黃素選自薑黃素、脫甲氧基薑黃素、雙脫甲氧基薑黃素、順式反式薑黃素和環薑黃素。在一個實施方案中，衍生自啤酒花的部分和類薑黃素的比例為約ioo:i至約i:io。在另一個實施方案中，衍生自啤酒花的部分和類薑黃素的比例為約3:2。在特定實施方案中，分離自啤酒花的部分是還原異a酸，而類薑黃素是薑黃素。如上面所討論的，該組合物可包含約0.5-10000mg分離自或衍生自啤酒花的部分，或約50-7500mg分離自或衍生自啤酒花的部分。另外，該組合物可包含約0.001-10重量％分離自或衍生自啤酒花的部分。在另一個實施方案中，該組合物可包含約0.1-1重量％分離自或衍生自啤酒花的部分。本發明的組合物可進一步包含藥學可接受的載體，並可配製為供口服、局部、腸胃外或直腸給藥。本發明另外提供通過給予本發明的組合物來減輕炎症的方法。該方法可用於治療如本文所公開的多種炎性病症。除了用於人治療外，本發明的實施方案還用於治療其它動物，包括馬、狗、貓、鳥、羊、豬等。用於治療炎症的製劑能抑制COX-2的誘導和活性，而幾乎不影響胃黏膜中PG^的合成。歷史上，用於治療炎症的NSAID缺乏對COX-2抑制而不影響胃黏膜細胞中PG^的合成的特異性。因此，當長時間使用時，這些藥物剌激並損害胃腸系統。這些禁忌症與本發明無關，因此所述製劑可用於長時間使用而有有限的胃病或沒有胃病。可通過本領域技術人員可獲得的方法來給藥，例如通過口服、局部、經皮、經黏膜或腸胃外途徑給藥。本發明另外提供通過給予分離自啤酒花的異a酸或還原異a酸和甲基黃嘌呤如咖啡因來減輕炎症的方法(參見實施例4)。其它的啤酒花衍生物或分離自或衍生自啤酒花的部分也可與甲基黃嘌呤如咖啡因一起給予來減輕炎症。甲基黃嘌呤例如咖啡因以及其它甲基化黃嘌呤衍生物可合成或從天然來源例如咖啡豆、茶葉、巴西可可豆等分離。巴西可可(Paulliniacupana)是包括咖啡因和茶鹼在內的多種甲基黃嘌呤的來源。本文所用的"減輕炎症"是指降低、改善或抑制炎症反應。本領域技術人員可以容易地識別與炎症反應相關的徵候或症狀的減輕。減輕炎症可指降低與炎症相關的徵炎症，使得與炎症相關的症狀幾乎沒有或沒有。本發明還提供通過給予分離自啤酒花的異a酸或還原異a酸和類薑黃素如薑黃素來抑制炎症的方法(參見實施例3)。其它的啤酒花衍生物或分離自或衍生自啤酒花的部分也可與類薑黃素如薑黃素一起給予來減輕炎症。本文使用的術語"類薑黃素"和"活性類薑黃素"是指類薑黃素屬中的種，其能夠抑制COX-2的誘導性和/或活性而對COX-l幾乎沒有或沒有影響，或能夠抑制或減輕炎性反應的嚴重程度。類薑黃素可從天然產物中提取或化學合成。分離自薑黃(Curcumalonga)根莖的黃色著色部分含有屬於二肉桂醯基甲烷組的類薑黃素。類薑黃素以達3-5%的量存在。認為它們是最重要的活性成分，並認為是薑黃具有生物活性的原因。儘管它們主要活性是抗炎，但是已報導類薑黃素具有抗氧化、抗過敏、傷口癒合、鎮痙、抗細菌、抗真菌和抗腫瘤活性。薑黃素(圖4B)於1815年被分離，並於1910年從結構上定義。從薑黃分離的其它類薑黃素包括脫甲氧基薑黃素(圖4C)、雙脫甲氧基薑黃素(圖4D)、薑黃素的順式幾何異構體(圖4E)和環薑黃素(圖4F)。除了薑黃外，類薑黃素還可見於其它植物例如印尼莪朮(Curcumaxanthorrhiza)和莪朮(Curccmnazedoaria)中。類薑黃素以其抗炎活性而著稱。薑黃(tumeric)是所使用的印度阿育吠陀醫學中最古老的抗炎藥物之一。已經在炎性反應模型例如化學或物理剌激物如角叉菜膠、棉球、甲醛和肉芽腫袋中評價了類薑黃素的抗炎活性。雙盲人臨床試驗已經證明以1200mg類薑黃素/日，持續5-6周，在類風溼性關節炎中有效。然而，以這些劑量，經常報導有胃腸(GI)不適和胃剌激症狀。高劑量類薑黃素造成的胃腸不適和胃剌激可歸咎於類薑黃素以與阿司匹林和阿司匹林樣抗炎藥相似的方式對前列腺素的產生起作用。優選類薑黃素屬，如圖4A中所顯示的以及圖4B中用薑黃素所特別例示的，是藥用級植物提取物，例如可商業獲得，如從Sabinsa(121EthelRoadWest，Piscataway，NJ)獲得。其它的可使用的類薑黃素包括脫甲氧基薑黃素(圖4C)、雙脫甲氧基薑黃素(圖4D)、順反式薑黃素(圖4E)和環薑黃素(圖4F)。所使用的類薑黃素可容易地從薑黃獲得。藥用級類薑黃素提取物被標準化為類薑黃素含量大於約70%。藥用植物級提取物可用於安全性和有效性測試。如本發明的實施方案中所使用的，提取物具有約1-99重量％的類薑黃素含量。類薑黃素的最低含量一般為約70重量％，並可以是例如至少約75重量％，至少約80重量％，至少約85重量％，至少約90重量％，至少約95重量％或更高。或者，類薑黃素可使用化學合成中公知的標準技術來合成。在含有分離自或衍生自啤酒花的部分如RIAA、IAA、THIAA或HHIAA和類薑黃素的組合物中，所述組合物可被配製為以每日遞送約0.5-約5000mg類薑黃素。特別地，有效日劑量可被配製為以每日遞送約5-約2000mg類薑黃素，例如約10-約1500mg，約20-約1000mg，約50-約500mg，約100-約200ng。在本發明的實施方案中，該組合物可被配製為以提供一日一或兩次給予的有效日劑量。在一個實施方案中，該組合物可包含一日一或兩次給予的約200mg類薑黃素和約300mg分離自或衍生自啤酒花的部分。在特定實施方案中，該組合物可包含約200mg類薑黃素和約300mgRIAA。另外，在特定實施方案中，本發明的組合物可包含約200mg類薑黃素和約300mgRIAA。另外，本發明的組合物還可包含約200mg類薑黃素和約300mgRIAA或HHIAA。20在含有分離自或衍生自啤酒花的部分和甲基黃嘌呤如咖啡因和茶鹼的組合物中，本發明的組合物可被配製為以每日遞送約0.5-約5000mg甲基黃嘌呤。特別地，有效日劑量可被配製為以每日遞送約5-約2000mg甲基黃嘌呤，例如約10-約1500mg，約20-約1000mg，約50-約500mg，約100-約200mg。例如，該組合物可被配製為以提供一日一或兩次給予的有效日劑量。在特定實施方案中，本發明的組合物包含一日一或兩次給予的約100mg甲基黃嘌呤例如咖啡因或咖啡因衍生物如茶鹼和約300mgRIAA。使用AGS細胞系的測定法C0X-2的發現使得設計減輕炎症而不去除胃和腎中由C0X-1產生的保護性前列腺素(PG)的藥物成為可能。如本文所公開的，可使用體外動物細胞利用PGEJ平價C0X-1和C0X-2抑制活性，以評價本發明的組合物，作為終點，PG^具有細胞保護作用並在維持胃腸黏膜完整性中發揮重要作用。其次，使用不同類型的細胞證實結果。這一篩選方法可用於指示具有特異性C0X-2活性和限制的C0X-1抑制的化合物。本發明實施方案的組合物可在兩種細胞類型中測試l)人肺細胞或其它細胞系，以測定或確定包含多於一種成分的組合物的最適量和比例；以及2)人胃上皮細胞(AGS細胞系)、胃腸道細胞系和用於評估毒性的模型系統，其通常涉及C0X-1抑制，C0X-1是傷口癒合(例如潰瘍)所需要的。因此，能夠抑制C0X-2或C0X-2誘導的本發明實施方案的組合物可通過選擇在AGS細胞中低或無活性而在人肺細胞或其它細胞系中具有良好活性的組合物來篩選。如本文所公開的，可以獲得各種測定法以證明一種或多種分離自或衍生自啤酒花的部分的效果(參見實施例)。本領域技術人員理解，可使用包括本文例示的那些在內的本領域技術人員公知的各種測定法測定本文公開的分離自或衍生自啤酒花的部分用於減輕炎症的活性。下列實施例意在用於例示本發明，但不意於限制本發明的範圍。實施例1AGS胃黏膜細胞飽成件表汰環氧合酶-1和環氧和酶-2概述-本實施例表明組成性表達C0X-1和C0X-2的AGS胃黏膜細胞系是用於評價環氧合酶抑制化合物的胃腸毒性的模型。在本實施例中使用的器材包括OHAS型號弁E01140分析天平、Forma型號#F1214生物安全櫃(Marietta,Ohio)、0.1-100yL的移液管(VWR，Rochester,NY)、細胞手動計數器(VWR目錄號#23609-102，Rochester,NY)、Forma型號#F3210CO2培養箱(Marietta,Ohio)、血細胞計數器(Hausser型號#1492，Horsham，PA)、Leica型號#DMIL倒置顯微鏡(Wetzlar，Germany)、PURELABPlusWaterPolishingSystem(U.S.Filter，Lowell,MA)、4t:冰箱(Forma型號弁F3775，Marietta,Ohio)、渦旋混合器(VWR目錄號#33994-306，Rochester,NY)和37。C水浴(ShelLab型號#1203，Cornelius,OR)。化學品和試齊U-前列腺素E2EIAkitMonoclonal購自CaymanChemical(AnnArbor，MI)。抗COX-1和抗COX-2兔多克隆抗血清購自UpstateBiotechnology(LakePlacid,NY);驢抗羊IgG-HRP購自SantaCruzBiotechnology(SantaCraz，CA)。熱滅活胎牛血清(FBS-HICat.#35-011CV)和Dulbeco'sModificationofEagle'sMedium(DMEMCatJ10-013CV)購自Mediatech(Herndon，VA)。所有的標準試劑均購自Sigma(St丄ouis，MO)並且是最純的可商購獲得的。細胞培養-人胃黏膜細胞系AGS得自theAmericanTypeCultureCollection(ATCC號CRL-1739;Manassas,VA)，並根據提供者的說明書傳代培養。該細胞在37"C和5%CO2下在含有10XFBS、50單位青黴素/mL、50iig鏈黴素/mL、5X丙酮酸鈉和5XL-穀氨醯胺的RPMI1640中常規培養。將指數生長的細胞接種於6孔板中，並生長至融合。將20iiL等分部分上清培養液用作測定PGE2含量的樣本。然後用PBS衝洗細胞，刮剝並裂解以用於免疫印跡。蛋白質測定-根據製造商提供的步驟使用NanoOrangeProteinQuantitationKit並用牛血清白蛋白作為標準(MolecularProbes,Eugene,OE)測定細胞裂解物中蛋白濃度。使用PackardFluoroCount,型號BF10000螢光計，將激發光濾片設為485nm，發射光濾片設為570nm，使用PackardPlateReader3.0版軟體測定螢光。使用由PackardPlateReader提供的I-Smart程序計算蛋白質濃度。免疫印跡-使用PAGErTMGoldPrecastGels(BioWhittakerMolecularApplications(Rockland，ME)進行COX-1和COX-2的免疫印跡。含有約60yg蛋白質的AGS細胞裂解物用LaemmliSampleBuffer加於凝膠孔中，總容積為30yL。垂直微型膠電泳槽由SavantInstrumentsInc.(Holbrook，NY)製造，型號為MV120。在室溫下以40mA/板(直流)跑膠，直到溴酚藍染劑到達凝膠底部，約1小時。然後在聚氟乙烯轉移膜(PallCorporation,AnnArbor，MI)上進行凝膠印跡，在500mA和4。C下過夜。使用未染色、寬範圍的精確蛋白質標準分子量標記物(BioRad，Hercules,CA)。用於蛋白質印跡檢測的BioWest延長持續時間化學發光底物、非同位素辣根過氧化物酶底物試劑盒(BiolmagingSystems,Upland,CA)用於蛋白顯影。蛋白質印跡的成像要求使用UVPEpiChemiIIDarkroom(BiolmagingSystems),用LabWorksTMImageAcquisitionandAnalysisSoftware(BioImagingSystems)分析禾口增強。PGE2測定-使用商業、非放射性定量方法(CaymenChemical,AnnArbor，MI)，使用製造商推薦的方法，沒有修改。簡言之，將25iiL的培養基，連同一系列稀釋的PGE2標準品，與適量乙醯膽鹼酯酶標記的示蹤劑和PGE2抗血清混合，並在室溫下培養18h。使孔空並用緩衝液衝洗後，加入含有乙醯膽鹼酯酶底物的200iiLEllman試劑。反應在室溫下於慢速搖床上進行lh，並在415nm處測定吸光度。PGE2濃度以皮克/105細胞表示。結果-AGS細胞系組成性表達COX-1和COX-2，COX-1的表達約是COX-2表達的4倍。在AGS細胞中超過18小時合成的PG^為660pg/10s細胞。因此，本實施例證明具有組成性COX-1和COX-2表達的AGS人胃黏膜細胞系可作為評價環氧合酶抑制化合物的胃腸毒性的模型。在過去，經典的COX-2假設不重視胃腸黏膜中COX-2表達的作用。儘管在正常胃黏膜中COX-1是佔主導的COX同工酶，如在本實施例和文獻中所證明的，但是逐漸增加的證據是可檢測量的COX-2mRNA和蛋白在動物和人胃黏膜的特定部位中組成性表達並是可誘導的(Halter等Gut49:443-453(2001))。對大鼠的最近研究表明選擇性抑制COX-1和COX-2不產生潰瘍，而對COX-1和COX-2的聯合抑制誘導與NSAID如噴哚美辛相當的胃和小腸嚴重損害。該觀察表明COX-2對維持胃腸道黏膜完整性具有重要貢獻。實施例2在刺激和未刺激的鼠巨噬細胞中啤酒花化合物和衍生物對PGE2合成的抑制概述-本實施例例示在RAW264.7鼠巨噬細胞模型中啤酒花部分和衍生物抑制COX-2PGE2合成優先於抑制C0X-1PGE2合成。化學品和試劑-細菌脂多糖(LPS;BE.coli055:B5)來自於Sigma(St丄ouis，MO)。啤酒花部分(l)a啤酒花(1%a酸；AA)，(2)香型啤酒花OE(10XP酸和2%異構化a酸，(3)異啤酒花(異構化a酸；IAA)，(4)P酸溶液(P酸BA)，(5)六啤酒花金(hexahopgold)(六氫異構化a酸；HHIAA)，(6)Redihop(還原異構化a酸；RIAA)，(7)四啤酒花(四氫異a酸THIAA)和(8)廢啤酒花均得自BetatechHopsProducts(Washington，D.C.，U.S.A.)。廢啤酒花用等體積無水乙醇提取兩次。在4(TC下加熱除去乙醇直至僅剩餘深褐色殘餘物為止。該殘餘物溶於DMSO中用以在RAW264.7細胞中測試。除非另外說明，所有標準試劑均得自Sigma(St丄ouis，MO)，並是最純的可商購獲得的。所有其它化學品和器材如實施例1中所描述。細胞培養-得自theAmericanTypeCultureCollection(目錄號#TIB-71，Manassas，VA)的RAW264.7細胞在Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium(DMEM，Mediatech，Herndon，VA)中生長，並保持對數生長期。通過向500mlDMEM瓶中加入50mL熱滅活的FBS和5mL青黴素/鏈黴素製得DMEM生長培養基，並在4t:下儲存。使用前生長培養基在水浴中暖至37°C。在實驗的第一日，將對數生長期的RAW264.7細胞以每孔8X1(^個細胞鋪在每孔有0.2mL生長培養基的96孔組織培養板中。在第一日結束(鋪板6-8h後)，去除每孔中的100iiL生長培養基，並用100iiL新鮮培養基替換。通過將l.OmgLPS溶於ImLDMSO中製備在RAW264.7細胞中用於誘導COX-2表達的1.0mg/mLLPS儲備液。將其渦旋至溶解，並在4t:下儲存。使用前將生長培養基在室溫下或37t:水浴中融化。在實驗的第二日，將測試物質製備成於DMSO中的1000X儲備液。在1.7ml微離心試管中，加入不含FBS的lmLDMEM，用於配製0.05、0.10、0.5禾P1.0yg/mL的領lj試濃度。將2iiL1000XDMSO測試物質儲備液加入lmL不含FBS培養基中。該試管中含有2倍終濃度的測試物質，並置於培養箱中10分鐘以平衡至37°C。對於與PGE2合成相關的COX-2，從第一日製備的細胞平板的每孔中去除100iiL培養基，並用100iiL平衡的2X終濃度測試物質替換。然後將細胞培養90分鐘。向每個要剌激的細胞孔中加入20iiLLPS以達到10ngLPS/mL的終濃度，並且將細胞培養4小時。LPS剌激後，觀察細胞的外觀，並用基於3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴(MTT)的比色測定法(Sigma，St丄ouis，MO)評定細胞存活力。將用於測定PGE2取樣後，直接向孔中加入MTT溶液。使用ELISA平板讀數器在580nm下讀每孔的吸光度。對所述化合物中的任何一個化合物的測試最高濃度沒有觀察到毒性。將來自每孔的25iiL上清培養液轉移至乾淨的微離心試管中，以測定釋放入培養基中的PGE2。如前述實施例1中所述測定PGE2並報告。對於與PG&合成相關的COX-l，從第一日製備的細胞平板的每孔中去除100iiL培養基，並用100iiL平衡的2X終濃度測試物質替換。然後將細胞培養90分鐘。接著，代替LPS剌激，將細胞與100iiM花生四烯酸一起培養15分鐘。將來自每孔的25iiL上清培養液轉移至乾淨的微離心試管中，以測定釋放入培養基中的PG&。觀察細胞的外觀，並如上述所述測定細胞的存活力。對所述化合物中的任何一個化合物的測試最高濃度沒有觀察到毒性。將來自每孔的25iiL上清培養液轉移至乾淨的微離心試管中，以測定釋放入培養基中的PG&。如前述實施例1中所述測定PG&並報告。如下所述，計算C0X-1和C0X-2的PGE2合成的半數抑制濃度(IC5。)。使用CalcuSyn(BIOSOFT，Ferguson,MO)計算PGE2合成的半數抑制濃度(IC5。)。使用Chou和Talaly，Adv.EnzymeRegul.22:27-55.(1984)描述的半數效應法，用該統計包進行多藥量效計算，該文獻在此引入作為參考。簡言之，該分析以最簡單的可能形式使"劑量"和"效應"相關聯fa/fu=(C/Cm)m，其中C是化合物的濃度或劑量，Cm是表示效能的半數有效劑量。從半數效應曲線的X-截距測定Cm。受測試物質濃度影響的部分是fa，而未受濃度影響的部分是fu(fu=l-fa)。指數m是表示量效曲線S狀或形狀的參數。其通過半數效應曲線的斜率來估計。半數效應曲線是x=log(C)對y=log(fa/fu)作圖，是基於Chou的半數效應方程的對數形式。數據與半數-效應方程的擬合度由半數-效應曲線的直線相關係數r表示。通常，來自酶或受體系統的實驗數據rX).96，來自組織培養物rX).90，來自動物系統r>0.85。在此處報告的基於細胞的研究中，所有的線性相關係數均大於0.90。實驗在三個不同日重複3次。平均3次獨立實驗的每個劑量的抑制百分比，並且用於計算所報告的半數抑制濃度。表3在RAW264.7細胞中啤酒花部分和衍生物的COX-l和COX-2抑制tableseeoriginaldocumentpage24tableseeoriginaldocumentpage25每孔200iiLEGM-2生長培養基，將約105細胞/孔等分至96孔培養板中。在用測試物質和TNF-a處理之前，允許細胞達到80%融合度。在實驗當日，吸出EGM-2生長培養基，並用200iiL含測試物質的EGM-2生長培養基替換。通過將於二甲基亞碸(DMSO)中的4iiL250X測試物質儲備液加入lmLEGM-2中配製含測試物質的EGM-2生長培養基。因此，每孔含有相同量的DMSO。對照孔僅接受於生長培養基中的DMSO。測試物質的終濃度為5、1、0.1和0.01iig/mL。加入測試物質，然後用100ng/mlTNF-a剌激。表4顯示用測試物質處理然後用TNF-a剌激的HAEC給藥劑量矩陣。表4.用測試物質處理然後用TNF-a剌激的HAEC給藥劑量矩陣tableseeoriginaldocumentpage26其中TNF-a處理HAEC的陽性對照沒有剌激細胞的實驗被排除。PGE2的測定-使用商業、非放射性PGE2定量方法(CaymenChemical，AnnArbor，MI)，並且使用製造商推薦的方法，沒有修改。簡言之，50yL上清培養基用適當量的乙醯膽鹼酯酶標記的示蹤劑和PGE2抗血清稀釋，並在室溫下一起培養18h。之後，使PGE2測定微量滴定板孔騰空並用緩衝液衝洗，然後加入含有乙醯膽鹼酯酶底物的200iiLEllman試劑。反應在室溫下在慢速搖床上進行lh，並在415nm處在Bio-tekInstraments(型號#Elx800，Winooski，VT)酶聯免疫吸附測定(ELISA)平板讀數器中測定吸光度。用於該測試法的製造商說明書包括0.85。在此處報告的基於細胞的研究中，所有的線性相關係數均大於0.90。實驗在三個不同日重複至少3次。平均3次獨立實驗的每個劑量的抑制百分比，並且用於計算所報告的半數抑制濃度。使用組合指數(CI)參數來定量測試組分的協同作用。Chou-Talaly的CI是基於多重藥效，並源於酶動力學模型(Chou和Talalay，J.Biol.Chem.252:6438-6442(1977))。該方程只測定相加作用而不是協同作用或拮抗作用。按照Cho和Talalay，supra，1977的建議，協同作用本文定義為大於預期相加作用，而拮抗作用定義為小於預期相加作用。使用CI=1表示相加作用，對具有相同作用方式的互相排斥化合物或具有完全獨立作用方式的非排斥性化合物，獲得以下關係CI1，分別表示協同作用、相加作用和拮抗作用。細胞存活力-在用於PGE測定的培養基加樣前或之後即刻，從視覺上檢查細胞評價細胞存活力。當觀察時，註明細胞死亡率。對於統計方法，使用CalcuSyn(BIOSOFT，Ferguson,MO)用最小四個濃度(表4)計算劑量-反應曲線和具有95%置信區間的半數抑制濃度(IC5。)。使用Chou和Talaly(同上，1984)描述的半數效應法，用該統計包進行多藥量效計算。所有的劑量-反應數據獲得半數抑制濃度。當允許時實施兩種數據的轉換。當最低測試濃度產生的PGE2產量高於在TNF-a剌激對照的PG&產量時，第一種轉換由從這些最低劑量產生的最高PG^產量計算抑制百分比組成。該方法調節整個板的反應差異性和梯度。第二種數據轉換調整分級劑量反應變異。應用孔間歷史差異(histroricalvariance)的MonteCarlo模擬法預期當將每濃度復孔用於四點劑量-反應曲線中時，劑量-反應曲線將僅僅在40%的時間上有分級。因此，在計算ICs。之前在其中反應沒有分級的這些情形中通過濃度進行反應分選。結果-在本研究中得到的RIAA0.81yg/ml的IQ。(95^置信限(CL)0.19-3.4yg/ml)與前述使用其它炎症模型如LPS-RAW264.7模型的RIAA結果一致。薑黃素顯示1.4yg/ml的半數抑制濃度(95%CL0.75-2.7)，與在文獻中的多種炎症模型報導的值一致。所報導的薑黃素半數抑制濃度的實例包括在小鼠真皮中以1.8-3.6yg/mL(5-10i!M)抑制12-0-十四醯佛波醇-13-乙酸酯(TPA)誘導的環氧合酶活性(Huang等，CancerRes.51:813-819(1991》；在人胃腸上皮細胞中5iiM薑黃素抑制佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯誘導的環氧合酶-2(COX-2)介導的PGE2生物合成63%(Zhang等，R，Carcinogenesis20:445-451(1999);以及在未處理的HT-29人結腸癌細胞中以3.6yg/ml抑制約80%的COX-2蛋白表達(Goel等，CancerLetters172:111-118(2001》。對COX-1和COX-2同工酶的直接抑制研究表明具有對PGE2抑制相當高的IC5。值以及低的COX-2選擇性，分別為約70iig/ml和2.1倍(Ramsewak等，Phytomedicine7:303-308(2000)。RIAA、薑黃素和RIAA:薑黃素組合對TNF-a剌激的HAEC的半數抑制濃度以及對每種組合計算的協同區間在表5中給出。所有的RIAA:薑黃素組合都顯示出協同作用，儘管在劑量-反應曲線的不同區段上。在劑量-反應曲線的低端和高端以及其中RIAA>薑黃素和RIAA<薑黃素的組合均看見協同區間(例如，RIAA:薑黃素100:1至l:100)。因此，可以合理地預期體內RIAA和薑黃素在寬劑量範圍內發生協同，而不論所給予製劑中組分的比例。表5RIAA、薑黃素和RIAA:薑黃素組合對TNF-a剌激的HAEC的半數抑制濃度和協同區間il、A:玄爽緊IH"):M@tableseeoriginaldocumentpage28欄試德質RIAAIG50RIAA以CI<1.0定義為協同區間在TNF-a剌激前60分鐘，用測試物質處理HAEC，並培養過夜。TNF-a剌激後18小時，上清培養液取樣用於PGE2測定。從最小四個濃度經三次獨立實驗計算半數抑制濃度。如上所述計算CI。圖6顯示了對於以下比例的還原異構化a酸薑黃素所計算的組合指數參數對RIAA濃度的圖示RIAA:薑黃素比例IOO:1(圖6A)，10:1(圖6B)，3:1(圖6C)，3:2(圖6D)，1:l(圖6E)，2:3(圖6F)，1:IO(圖6G)，1:IOO(圖6H)。這些結果顯示在TNF-a剌激的HAEC中RIAA和薑黃素提取物是有效的PGE2生物合成抑制劑。RIAA:薑黃素比例為ioo:i、io:l和3:2時觀察到RiAA和薑黃素對PGE2生物合成抑制的協同作用。例如ioo:i和io:i的組合，該協同作用發生在劑量-反應曲線的上端，分別代表RIAA的濃度大於3.4和30iig/ml。在RIAA:薑黃素比例為3:2時觀察到特別有效的協同作用，其中對於RIAA濃度低於0.36yg/ml時CI低於1。拮抗作用比所測試的RIAA:薑黃素組合的協同作用更經常被觀察到。在40%RIAA時注意到最明顯的拮抗作用，其IC5。顯著增至4.6iig/ml，IC5。、IC75和IC9。的平均CI是15。實施例4在RAW264.7細胞中還原異構化a酸和咖啡因的組合產生的PGE2協同抑制該實施例描述了在脂多糖(LPS)-剌激的RAW264.7炎症模型中RIAA和咖啡因的組合對PG^產生的抑制。在實施例1中描述了在這些實驗中所使用的標準器材。化學品和試劑如下獲得。細菌脂多糖(LPS;BE.coli055:B5)來自Sigma(St丄ouis，MO)。前列腺素E2單克隆抗體試劑盒購自CaymanChemical(AnnArbor，MI)。熱滅活胎牛血清(FBS-HICat.#35-011CV)和Dulbecco'sModificationofEagle'sMedium(DMEMCat#10-1013CV)購自Mediatech(Herndon，VA)。除非另有說明，所有標準試劑均得自Sigma(St丄ouis，MO)，並是最純的可商購獲得的。測試物質包括購自BetatechHopsProducts(Washington,DC)的RIAA(Redihop(還原異a酸(RIAA)，29.5-30.5%，<0.2%異a酸)和咖啡因(Sigma，St丄ouis，MO)。細胞培養和用測試物質處-RAW264.7細胞(ATTC號TIB-71)得自theAmericanTypeCultureCollection(Manassas，VA)，並根據供應商的說明書進行傳代。在為測試的準備中，細胞在含10XFBS-HI生長DMEM培養基中生長，該培養基含青黴素/鏈黴素，並在實驗開始前維持在對數期。在實驗的第二日，在96孔組織培養板中以8乂104細胞/孔進行細胞鋪板，每孔200yL生長培養基。在37°0和5%<:02下培養過夜後，吸乾培養基並用200iiL不含FBS和青黴素或鏈黴素的DMEM替換。測試物質溶於DMSO中，為250倍儲備液。4iiL的該250倍儲備液測試物質製劑加入lmLDMSO中，將用於測試物質每個劑量的200yL該溶液一式兩份加入各孔中。測試物質的終濃度為10、1、0.1和0.01iig/mL。在加入測試物質後60分鐘，以1.0iig/mL濃度加入LPS以剌激COX-2表達。表6顯示用測試物質處理和LPS剌激的RAW264.7細胞的給藥劑量矩陣。將其中LPS剌激無效或其中RIAA結果與歷史值顯著不同的實驗數據被從RIAA:咖啡因協同和半數抑制濃度的測定中排除。表6用測試物質處理和LPS剌激的RAW264.7細胞的給藥劑量矩陣—'ft'A德''---------.——,、:.曙V、':"':丄」)1.'l"::『:、FM，咖鳴S-咖|龜鱒毀"、jivt—欲崎S=R顛驟磁Rpft.….，=畫,，，'■，■，'r:「"■i"',》二"■!:v，o細雄'(、s細7-■C。i基本如實施例3中所述進行PGE2的測定。細胞存活力-在用於？0￡2測定的培養基加樣前或之後即刻，視覺上檢查細胞評價存活力。當觀察時，註明細胞死亡率。基本如實施例3中所述進行統計學方法，除了當最低測試濃度產生的PGE2產量高於LPS刺激對照的PGE2產量時第一次轉換由從這些最低測試濃度產生的最高PGE2產量計算抑制百分比外。結果-在本研究中得到的RIAA1.3ug/mlIC5。(95%置信限(CL)0.41-3.9ug/29ml)與本實驗室前述使用LPS-RAW264.7過夜實驗方案的結果一致。本研究中的咖啡因25iig/mlIC5。(95%CL4.6-138)與最近文獻中報導值8.2yg/ml—致(Fiebich等，Neuropharmacology39:2205-2213(2000))。表7中列出了RIAA、咖啡因和RIAA:咖啡因組合的ICs。和CI值。RIAA、咖啡因和RIAA:咖啡因組合對LPS-剌激的RAW264.7細胞的半數抑制濃度以及每種組合計算的協同區間顯示在表7中。所有的RIAA:咖啡因組合都顯示出協同作用，儘管在劑量-反應曲線的不同區段上。對於ioo:l至3:2riaa:咖啡因組合的劑量-反應曲線上部以及i:i和更大組合的全部劑量-反應曲線均看見協同區間。因此，可以合理預期體內RIAA和咖啡因在寬的劑量範圍內發生協同，而不論所給予製劑中組分的比例。表7在LPS剌激的RAW264.7細胞中RIAA、咖啡因和RIAA:咖啡因組合的半數抑制濃度和協同區間tableseeoriginaldocumentpage30以CK1.0定義為協同區間在LPS剌激前60分鐘，用測試物質處理RAW264.7，並培養過夜。LPS剌激後上清培養液取樣用於PGE2測定。從最小四個濃度經兩次獨立實驗計算半數抑如上所述計算CI。圖7顯示了對於以下比例的還原異構化a酸(RIAA):咖啡因所計算的組合指數參數對RIAA濃度的圖示RIAA:咖啡因比例為100:1(圖7A)，10:1(圖7B)，3:l(圖7C)，3:2(圖7D)，1:l(圖7E)，2:3(圖7F)，1:10(圖7G)，1:ioo(圖7H)。這些結果顯示在LPS-剌激的RAW267.4炎症模型中在劑量-反應曲線的一些部分RIAA和咖啡因組合從100:l至l:100RIAA:咖啡因顯示協同抑制PGE2產生。在RIAA的濃度等於或小於60%時，觀察到特別有效的協同作用。本申請全文中參考了多種出版物。為了更充分的描述本發明所屬領域的現有技術的水平，這些出版物以其全部內容在此引入本申請作為參考。儘管已經參考以上所提供的實施例對本發明進行了描述，但是應理解在不偏離本發明精神的前提下，可進行各種修改。權利要求組合物，其包含分離自或衍生自啤酒花的部分和甲基黃嘌呤。2.權利要求1的組合物，其中所述分離自或衍生自啤酒花的部分選自a酸、異a酸、還原異a酸、四氫異a酸、六氫異a酸、|3酸和廢啤酒花。3.權利要求1的組合物，其中所述分離自或衍生自啤酒花的部分包含具有下式的總屬的化合物其中R'選自羰基、羥基、OR和OCOR，其中R是烷基；其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3;且其中R、T、X和Z獨立地選自H、F、Cl、Br、I禾PJi軌道，條件是如果R、T、X或Z之一是軌道，那麼相鄰的R、T、X或Z也是軌道，從而形成雙鍵。4.權利要求1的組合物，其中所述分離自或衍生自啤酒花的部分包含具有下式的屬A的化合物(屬A),其中R'選自羰基、羥基、OR和OCOR，其中R是烷基；且其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3。5.權利要求1的組合物，其中所述分離自或衍生自啤酒花的部分包含具有下式的屬B的化合物(屬B)，其中R'選自羰基、羥基、OR和OCOR，其中R是烷基；且其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3。6.權利要求1的組合物，其中所述分離自或衍生自啤酒花的部分包含選自蘀草酮、類蘀草酮、聚蘀草酮、異蘀草酮、異類蘀草酮、異聚蘀草酮、二氫異蘀草酮、二氫異類蘀草酮、二氫聚蘀草酮、四氫異蘀草酮、四氫異類蘀草酮、四氫聚蘀草酮、六氫異蘀草酮、六氫異類蘀草酮和六氫聚蘀草酮的化合物。7.權利要求1的組合物，其中所述甲基黃嘌呤選自咖啡因、可可鹼、茶鹼、氨茶鹼、多索茶鹼、己酮可可鹼、8-氧代己酮可可鹼、8-氧代利索茶鹼、利索茶鹼、l-炔丙基3，7-二甲基黃嘌呤、7-炔丙基l，3-二甲基黃嘌呤、3-炔丙基l，7-二甲基黃嘌呤、1，3，7-三炔丙基黃嘌呤、3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)、1，3，7-三丙基黃嘌呤、7-苄基-IBMX、l-丙基3，7-二甲基黃嘌呤、1，3-二丙基7-甲基黃嘌呤、1，3-二丙基7-炔丙基黃嘌呤、3，7-二甲基l-丙基黃嘌呤和7-烯丙基l，3-二甲基黃嘌呤。8.權利要求1的組合物，其中所述分離自或衍生自啤酒花的部分與甲基黃嘌呤的比例為約ioo:i至約i:ioo。9.權利要求8的組合物，其中所述分離自或衍生自啤酒花的部分是還原異a酸，且所述甲基黃嘌呤是咖啡因。10.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含約0.5-10000mg所述分離自或衍生自啤酒花的部分。11.權利要求10的組合物，其中所述組合物包含約50-7500mg所述分離自或衍生自啤酒花的部分。12.權利要求1的組合物，其中所述組合物包含約0.001-10重量％所述分離自或衍生自啤酒花的部分。13.權利要求12的組合物，其中所述組合物包含約0.1-1重量％所述分離自或衍生自啤酒花的部分。14.權利要求1的組合物，其中所述組合物進一步包含藥學可接受的載體。15.權利要求1的組合物，其中配製所述組合物供口服、局部、腸胃外或直腸給藥。16.組合物，其包含衍生自啤酒花的部分和類薑黃素，其中所述衍生自啤酒花的部分包含具有下式的總屬的化合物其中R'選自羰基、羥基、OR和OCOR，其中R是烷基；其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3;且其中R、T、X和Z獨立地選自H、F、Cl、Br、I禾PJi軌道，條件是如果R、T、X或Z之一是軌道，那麼相鄰的R、T、X或Z也是軌道，從而形成雙鍵。17.組合物，其包含衍生自啤酒花的部分和類薑黃素，其中所述衍生自啤酒花的部分包含具有下式的屬A的化合物A)，formulaseeoriginaldocumentpage4其中R'選自羰基、羥基、OR和OCOR，其中R是烷基；且其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3。18.組合物，其包含衍生自啤酒花的部分和類薑黃素，其中所述衍生自啤酒花的部分包含具有下式的屬B的化合物(屬BXformulaseeoriginaldocumentpage4其中R'選自羰基、羥基、OR和OCOR，其中R是烷基；且其中R〃選自CH(CH3)2、CH2CH(CH3)2和CH(CH3)CH2CH3。全文摘要本發明提供包含分離自或衍生自啤酒花的部分和甲基黃嘌呤的組合物。本發明另外提供包含衍生自啤酒花的部分和類薑黃素(curcuminoid)的組合物。本發明還提供使用這些組合物減輕炎症的方法。文檔編號A61K31/19GK101690744SQ20091022655公開日2010年4月7日申請日期2005年2月26日優先權日2004年2月27日發明者傑弗裡·S.·布蘭德,約翰·G.·巴比士,馬修·L.·特裡普申請人:麥特普羅泰歐米克斯有限公司