一種奮乃靜口腔崩解片及其製備方法
2023-06-26 07:15:56 2
專利名稱：一種奮乃靜口腔崩解片及其製備方法
技術領域：
本發明涉及含有奮乃靜的藥物組合物，是關於一種奮乃靜口服製劑的改進技術。
背景技術：
奮乃靜為吩噻嗪類衍生物，是常用的典型抗精神病藥物。它主要用於治療精神分裂症和其他精神病性障礙，對幻覺妄想、思維障礙、淡漠木僵及焦慮激動等症狀有較好的療效。且對肝臟和心血管系統的副作用不大，臨床上常用於治療老年患者或合併有肝臟、心血管系統疾病的精神病人或是用其它抗精神病藥出現心血管不良反應的病人。此外，因它鎮靜作用較弱，對血壓的影響較小。適用於器質性精神病、老年性精神障礙及兒童攻擊性行為障礙。它還可治療各種原因所致的嘔吐或頑固性呃逆。
奮乃靜難溶於水，其體內生物利用度和體外溶出度特性有一定的相關性。目前臨床上使用的奮乃靜製劑為奮乃靜普通片。它的溶出速度慢，影響了該藥物吸收和生物利用度。
口腔崩解片是一種新型口服製劑，國內外已有十幾個產品先後上市，但各國藥典均未收載這一劑型。口腔崩解片是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑。服用該類製劑時不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置於舌面遇唾液迅速崩解，借吞咽動作入胃起效。
目前美國FDA(美國國家藥物審評中心)對口腔崩解片初步擬定了技術要求，我國國家食品藥品監督管理局審評中心也在2003年陸續出臺了口腔崩解片的有關技術要求。總體要求是，應在口腔內迅速(1分鐘內)崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性，應建立相應的崩解時限標準和難溶性藥物的溶出度測定標準。體外崩解時限的基本要求是崩解時間在1分鐘之內，介質首選用水，用量應小於2ml，溫度為37℃，採用靜態的方法，另應有粒度控制項目(應小於分散片的710um)。
發明內容
本發明的目的在於提供一種服用方便、吸收快、生物利用度高的奮乃靜口腔崩解片製劑。
對於難溶於水的藥物，其體內生物利用度和體外溶出特性有一定的相關性。由於奮乃靜難溶於水，因此，本發明以縮短片劑崩解時間、提高其溶出度速度入手，來促進人體對奮乃靜的吸收，使奮乃靜能快速達到有效血藥濃度，迅速起效。本發明的解決方案是把奮乃靜配製成一種在口腔內不需要水即可迅速崩解的奮乃靜口腔崩解片，可加快溶出速度，提高生物利用度，尤其適用於服藥依從性差的精神病患者，以及吞咽困難的老年患者和特殊不能得到水的環境下的患者。
製備口腔崩解片的技術要點是既能使片劑快速崩解，又具有良好的口感，在口腔中無沙礫感，因此主藥性質的差異對於口感和崩解時限具有較大程度的影響。奮乃靜為白色或淡黃色結晶性粉末，幾乎無臭，味微苦。將其微粉化後，在口腔中並無沙礫感，無特殊氣味，但稍有苦味。根據這一特點，採用了矯味劑對其口感進行調整。
根據國家食品藥品監督管理局審評中心對於口腔崩解片的技術要求，須在靜態條件下，在不多於2ml的水中迅速崩解，在1分鐘內崩解成的細粉能通過≤710um的篩網。將原輔料製成顆粒後，雖然物料的流動性好，但在正常的壓片壓力下製得的片劑，其顆粒很難在靜態條件下1分鐘內達到完全崩解成細粉的要求。如果降低壓片壓力，會降低片劑的機械強度，影響藥物的貯存和運輸。因此，本發明選用了粉末直接壓片法製備片劑，可以使片劑直接崩解為細粉，在口腔中無沙礫感，滿足口腔崩解片的質量要求；通過篩選合適的輔料種類和用量，使片劑具有良好的口感，並保證物料具有良好的流動性和可壓性，以滿足工業化生產的工藝要求。
本發明所述的口腔崩解片是由奮乃靜、崩解劑羧甲基澱粉鈉、乾燥粘合劑微晶纖維素、助流劑微粉矽膠、潤滑劑硬脂酸鎂及矯味劑阿斯巴甜等組分組成。其組分含量，以重量百分數計為2.0-10.0wt％的奮乃靜，20.0-30.0wt％的羧甲基澱粉鈉，50.0-70.0wt％的微晶纖維素，5.0-10.0wt％的微粉矽膠，0.5-2.0wt％的硬脂酸鎂，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
口腔崩解片的崩解時限與崩解劑性能密切相關。崩解劑的作用機制尚不完全明確，一般認為受以下兩方面的作用使片劑崩解(1)膨脹作用崩解劑多為高分子親水物質，壓製成片後，遇水易於被潤溼並通過自身膨脹使片劑崩解；(2)毛細管作用一些崩解劑和填充劑，特別是直接壓片的輔料，多為圓球形親水性聚集體，在加壓下形成無數孔隙和毛細管，具有強烈的吸水性，使水分子迅速進入片劑之中，使整個片劑潤溼而崩解。吸水後粉粒膨脹而不溶解，不形成膠體溶液，不至於阻礙水分子的繼續滲入，使片劑進一步崩解。本發明以羧甲基澱粉鈉為崩解劑，羧甲基澱粉鈉由葡萄糖聚合而成，羧甲基的引入使澱粉具有較好吸水性和吸水膨脹性。本發明中選用的羧甲基澱粉鈉其置換度通常為0.3-0.5左右，溶脹度為5ml/g，如市售商品Primojel、Explotab或DST等均可使用。
微晶纖維素流動性和可壓性好，適合於直接壓片，在直接壓片工藝中起著乾燥粘合劑的作用。其次，微晶纖維素還具有良好的崩解作用，在本品中也有助於崩解，但其溶脹度較低(3.4ml/g)，而且隨著微晶纖維素含量的增大，崩解時限呈延長的趨勢。原因可能是片劑內部結構發生了變化，微晶纖維素顆粒的凹凸形狀相互嵌合形成了緻密結構，孔隙被壓力破壞，使片劑不易被溼潤。微晶纖維素是由吡喃環D-葡萄糖構成的直鏈多糖，其聚合度為200，溶脹度為3.4ml/g，如市售Avicel、PH-101、PH-102、PH-103等均可使用。.潤滑劑和助流劑選用硬脂酸鎂、微粉矽膠等，矯味劑可選用阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊甙、香精等，用量為0.1-0.5％。
本發明以崩解時限為主要指標，做了崩解劑羧甲基澱粉鈉和乾燥粘合劑微晶纖維素用量的選擇。
試驗方法按設計處方的量稱量原輔料，過篩，混勻，採用粉末直接壓片法製備試驗樣品，分別測定各處方樣品的崩解時間。
參照《中國藥典》二部附錄中分散片和泡騰片的崩解時限檢測方法，及國家食品藥品監督管理局審評中心關於口腔崩解片的有關技術專題討論會紀要的基本要求制訂了本發明中體外崩解時限的測定方法。
體外崩解時限的測定方法為在10ml量筒中加入37℃±1℃的水2ml，取1片口腔崩解片，加入水中，片劑應在水中迅速崩解，崩解後的顆粒應能通過40目篩(內徑為441um)。重複檢查6片，觀察片劑的崩解情況，記錄片劑完全崩解而且顆粒通過篩網的時間。
試驗數據與結果見表1。
表1 微晶纖維素用量的篩選
從表1可以看出，試驗批號3的微晶纖維素用量較為合適，在此基礎上選擇崩解劑羧甲基澱粉鈉的用量，試驗數據見表2。
表2 崩解劑羧甲基澱粉鈉用量的篩選
從表2可以看出，試驗批號7的輔料用量最好。
為改善口腔崩解片的口感，擬加入阿斯巴甜作為矯味劑，以處方7為基礎，加入不同用量的阿斯巴甜，試驗數據及結果見表3。
表3 矯味劑(阿斯巴甜)用量的篩選
從表3可以看出，試驗批號11的加入量最佳，製得的奮乃靜口腔崩解片其崩解時限、口感均符合設計要求。因此本發明通過試驗選定羧甲基澱粉鈉的組份含量為20.0-30.0wt％，微晶纖維素的組份含量為50.0-70.0wt％的，微粉矽膠的組份含量為5.0-10.0wt％，硬脂酸鎂的組份含量為0.5-2.0wt％，阿斯巴甜的組份含量為0.1-0.5wt％。
在粉末直接壓片工藝中，由於不經過製備顆粒的過程而直接進行壓片，粉末的流動性和可壓性是較為重要的指標，關係到進行工業化生產的可行性。如果混合粉末的流動性不好，在生產中會影響到壓片速度，或壓制的片劑片重差異大等弊端；如果粉末的可壓性不好，製成的片劑機械強度不高，在運輸和貯藏過程中容易破損。本項研究中，對於混合粉末的流動性和可壓性進一步試驗的驗證，以確保工業化生產產品質量的均一性、可控性，和產品運輸中片劑的完整性。
通常以粉末的休止角作為作為表示粉末流動性的一種指標，粉末的休止角越小，表明粉末的流動性越好。
為驗證各批次之間重複性，製備040906、040907、040908批樣品，分別測定物料的流動性、可壓性及崩解時限等指標，見表7。
表4 3批樣品物理性能指標試驗
從表4可以看出，粉末直接壓片的工藝進行樣品的製備，原輔料的混合粉末具有良好的流動性，混合粉末的可壓性好，在較小的壓力下壓製成的片劑具有良好的硬度。經脆碎度考察，減失重量在1.1-1.2％。
為進一步驗證物料的流動性，分別測定3批樣品的片重差異，見表5。
表5 奮乃靜口腔崩解片重量差異檢查結果
從表5可以看出，混合粉末的流動性好，各批次之間重複性好，適合直接壓片的工業化生產。
為比較崩解時限的測定方法與口腔內崩解情況，分別將3個批號的口腔崩解片進行志願者的口腔內崩解試驗，以對照體外崩解時限的測定方法與口腔內崩解情況的相關性，見表6。
表6 體外崩解時限及口腔內崩解時限
從表6可以看出，各三批樣品在體外均在1分鐘內崩解，相當於在口腔內20秒以內崩解。在口腔內崩解時間短的原因，推測可能是因為在體外為靜態環境下崩解，而口腔內崩解有舌部運動所致。
為表明本發明的進步性，我們還做了本發明奮乃靜口腔崩解片的溶出度試驗，並與普通片作了比較。普通片選自市售天津力生製藥股份有限公司生產的奮乃靜片(2mg/片)，產品批號0402005。測定方法採用中國藥典2000年版二部附錄XC第二法，試驗結果見表7。
表7 奮乃靜口腔崩解片與普通片的溶出曲線
根據中國藥典的規定，普通片溶出的合格限度為45分鐘達標示量的75％。從表7中可以看出，本發明3批樣品的溶出度均一性良好，批內個體差異小，批間重現性好，3批口腔崩解片的溶出度均較市售普通片明顯加快，20分鐘溶出度達80.0％以上，高於普通片30分鐘的溶出度。所以本發明的優點是很明顯的，它服用方便，是一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的片劑，吸收快，生物利用度高(與口服混懸劑相當)，可以在無水的情況下直接吞服，也可以放於水中崩解後送服，對於治療依從性較差的精神病患者、吞咽困難的老年患者，以及特殊不能得到水的環境下的患者尤其適用，可方便患者用藥，提高臨床用藥的順應性，更好地滿足臨床需要。
具體實施例方式下面再以實施例方式對本發明作進一步說明，給出本發明的實施細節，但並不是旨在限定本發明的保護範圍。
實施例1奮乃靜 4.0g羧甲基澱粉鈉13.1g微晶纖維素 27.3g微粉矽膠3.6g硬脂酸鎂0.7g阿斯巴甜0.1g製成1000片奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂等均過100目篩。
稱取奮乃靜4.0克，先與13.1克羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入27.3克微晶纖維素充分混勻，然後依次加入3.6克微粉矽膠、0.7克硬脂酸鎂和阿斯巴甜0.1克，混勻。檢測混合粉中奮乃靜的百分含量，計算片重後，壓製成片。如此可壓製出1000片奮乃靜口腔崩解片。
其崩解時間為34秒，20分鐘溶出度為81.3％。
實施例2奮乃靜 9.0g羧甲基澱粉鈉18.0g微晶纖維素 45.0g微粉矽膠4.5g硬脂酸鎂0.5g阿斯巴甜0.1g製成1000片奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂等均過100目篩。
稱取奮乃靜9.0克，先與18.0克羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入45.0克微晶纖維素充分混勻，然後依次加入4.5克微粉矽膠、0.5克硬脂酸鎂和阿斯巴甜0.1克，混勻。檢測混合粉中奮乃靜的百分含量，計算片重後，壓製成片。如此可壓製出1000片奮乃靜口腔崩解片。
其崩解時間為38秒，20分鐘溶出度為80.3％。
各實施例組分含量見附表1。
實施例3奮乃靜 6.0g羧甲基澱粉鈉23.0g微晶纖維素 57.0g微粉矽膠5.1g硬脂酸鎂0.9g阿斯巴甜0.3g製成1000片奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂等均過100目篩。
稱取奮乃靜6.0克，先與23.0克羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入57.0克微晶纖維素充分混勻，然後依次加入5.1克微粉矽膠、0.9克硬脂酸鎂和阿斯巴甜0.3克，混勻。檢測混合粉中奮乃靜的百分含量，計算片重後，壓製成片。如此可壓製出1000片奮乃靜口腔崩解片。
其崩解時間為35秒，20分鐘溶出度為83.3％。
實施例4奮乃靜 2.0g羧甲基澱粉鈉30.0g微晶纖維素 70.0g微粉矽膠10.0g硬脂酸鎂2.0g阿斯巴甜0.5g製成1000片奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、微粉矽膠、硬脂酸鎂等均過100目篩。
稱取奮乃靜2.0克，先與30.0克羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加入70.0克微晶纖維素充分混勻，然後依次加入10.0克微粉矽膠、2.0克硬脂酸鎂和阿斯巴甜0.5克，混勻。檢測混合粉中奮乃靜的百分含量，計算片重後，壓製成片。如此可壓製出1000片奮乃靜口腔崩解片。
其崩解時間為36秒，20分鐘溶出度為80.7％。
附表 各實施例組分含量對照表
權利要求
1.一種奮乃靜口腔崩解片，由奮乃靜、乾燥粘合劑、潤滑劑、助流劑、崩解劑和矯味劑等組分組成，其特徵在於所說口腔崩解片的組成含量，以重量百分數計為2.0-10.0wt％的奮乃靜，20.0-30.0wt％的羧甲基澱粉鈉，50.0-70.0wt％的微晶纖維素，5.0-10.0wt％的微粉矽膠，0.5-2.0wt％的硬脂酸鎂，0.1-0.5wt％的阿斯巴甜。
2.依照權利要求1所述口腔崩解片，其特徵在於組分中羧甲基澱粉鈉與微晶纖維素的相對重量比為1∶1.7-1∶3.5。
3.依照權利要求1所述口腔崩解片，其特徵在於採用粉末直接壓片法。
4.依照權利要求1所述口腔崩解片，其特徵在於包括以下主要配製步驟(1)將奮乃靜、微晶纖維素、羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂、微粉矽膠、阿斯巴甜等分別粉碎過100目篩；(2)首先將奮乃靜與羧甲基澱粉鈉以等量遞加法混勻，接著加微晶纖維素充分混勻；(3)再依次加入微粉矽膠、硬脂酸鎂和阿斯巴甜，混勻；(4)檢測奮乃靜在總混合粉中的含量後，調節片重與壓力，壓製成片。
全文摘要
一種奮乃靜口腔崩解片，其組成含量為2.0－10.0wt％的奮乃靜，20.0－30.0wt％的羧甲基澱粉鈉，50.0－70.0wt％的微晶纖維素，5.0－10.0wt％的微粉矽膠，0.5－2.0wt％的硬脂酸鎂，0.1－0.5wt％的阿斯巴甜。其製備方法是將奮乃靜、羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素、微粉矽膠和硬脂酸鎂等均過100目篩，而後依次混勻，採用粉末直接壓片法製得口腔崩解片。該口腔崩解片在口腔內不需水即能迅速崩解，口腔內崩解時限在15秒以內，體外崩解時限小於40秒。藥物溶出速度快，20分鐘的溶出度達80.0％以上，較普通片的溶出度明顯加快，吸收快，生物利用度高，可方便患者用藥，提高臨床用藥的順應性。
文檔編號A61K9/20GK1806803SQ20051004204
公開日2006年7月26日 申請日期2005年1月20日 優先權日2005年1月20日
發明者馬晶 申請人:馬晶