一種普盧利沙星口服固體組合物及其製備方法

2023-06-25 15:52:51 1

專利名稱：一種普盧利沙星口服固體組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製備方法特別涉及一種普盧利沙星口服固體製劑及製備方法。
背景技術：
普盧利沙星(Prulifloxacin，PUFX)是第四代氟喹諾酮類抗菌藥，是代謝活性物UFX (代號為匪394)的前體藥。普盧利沙星系日本新薬(株)最先開發進入臨床前研究，以後明治製菓(株)加入與之一起進行臨床前及臨床的共同研究；而日本新薬(株)與十全化學(株)合作進行其原料藥研究。普盧利沙星口服後主要由小腸吸收，在門靜脈血管和肝臟中的雙氧酶作用下脫去C7位上的5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環戊烯-4-基，成為具有抗菌活性的匪394 (AF3013)。其抗菌譜廣，對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、厭氧菌、軍團菌、衣原體和支原體等均有效，對革蘭陰性菌抗菌作用較其他喹諾酮類和抗菌藥物強大，特別是綠膿桿菌。國外研究顯示，該藥反覆給藥無明顯蓄積性，不良反應少。幾乎沒有氟喹諾酮類藥物常見的光毒性、心臟毒性及肝臟毒性。現有的普盧利沙星的製劑藥物所用的輔料多，不利於患者的用藥安全；同時藥物溶出速度慢，影響藥物的吸收；因此，需要研製能夠提高普盧利沙星固體口服製劑的用藥安全、溶出度好和穩定性好的普盧利沙星固體口服製劑。

發明內容
本發明目的在於提供一種普盧利沙星口服固體製劑，本發明另一目的在於提供該藥物組合物的製備方法及用途。本發明目的是通過如下技術方案實現本發明普盧利沙星口服固體製劑的原料組成為普盧利沙星13(Γ135重量份、澱粉1(Γ30重量份、微晶纖維素30 50重量份、乳糖2(Γ40重量份、粘合劑O. 05 10重量份、崩解劑2 15重量份、潤滑劑O. 5 10重量份。上述原料優選重量配比如下普盧利沙星131 133重量份、澱粉15 25重量份、微晶纖維素35 45重量份、乳糖25^35重量份、粘合劑21重量份、崩解劑31重量份、潤滑劑21重量份。上述原料優選重量配比如下普盧利沙星132重量份、澱粉20重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖30重量份、粘合劑6重量份、崩解劑5重量份、潤滑劑7重量份。上述原料優選重量配比如下普盧利沙星131重量份、澱粉24重量份、微晶纖維素36重量份、乳糖34重量份、粘合劑3重量份、崩解劑7重量份、潤滑劑3重量份。上述原料優選重量配比如下普盧利沙星133重量份、澱粉16重量份、微晶纖維素44重量份、乳糖26重量份、粘合劑7重量份、崩解劑4重量份、潤滑劑8重量份。上述原料優選重量配比如下普盧利沙星132重量份、澱粉20重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖30重量份、十二烷基硫酸鈉I重量份、聚乙烯吡咯烷酮5重量份、羧甲澱粉鈉5重量份、微粉矽膠5重量份、硬脂酸鎂2重量份。上述原料優選重量配比如下普盧利沙星132重量份、澱粉20重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖30重量份、十二烷基硫酸鈉2重量份、聚乙烯吡咯烷酮4重量份、羧甲澱粉鈉3重量份、微粉矽膠4重量份、硬脂酸鎂3重量份。所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇中的一種或幾種混 合水溶液或醇溶液；所述的崩解劑為羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮、羥丙基纖維素中的一種或幾種混合物，所述的潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉矽膠中的一種或幾種混合物。本發明普盧利沙星口服固體製劑的具體製備方法如下取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、崩解劑混合過8(Γ100目篩，混合均勻後為內加物料；潤滑劑過8(Γ120目篩備用；取粘合劑加入到40-60%乙醇的溶液中，製成3-7%濃度的粘合劑；將粘合劑用於內加物料中制軟才，16 24目篩制粒，顆粒置5(T70°C乾燥2 4h，18 24目篩制粒，外加潤滑劑混勻；製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑以及其他臨床可接受的口服固體製劑。本發明普盧利沙星口服固體製劑的優選製備方法如下取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、崩解劑混合過80目篩，混合均勻後為內加物料；潤滑劑過120目篩備用；取粘合劑加入到40%乙醇的溶液中，製成6%濃度的粘合劑；將粘合劑用於內加物料中制軟才，18目篩制粒，顆粒置68°C乾燥2h，18目篩制粒，外力口潤滑劑混勻；製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑以及其他臨床可接受的口服固體製劑。本發明普盧利沙星口服固體製劑的優選製備方法如下取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、崩解劑混合過80目篩，混合均勻後為內加物料；潤滑劑過100目篩備用；取粘合劑加入到50%乙醇的溶液中，製成5%濃度的粘合劑；將粘合劑用於內加物料中制軟才，20目篩制粒，顆粒置60°C乾燥3h，20目篩制粒，外力口潤滑劑混勻；製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑以及其他臨床可接受的口服固體製劑。本發明普盧利沙星口服固體製劑的優選製備方法如下取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、崩解劑混合過100目篩，混合均勻後為內加物料；潤滑劑過120目篩備用；取粘合劑加入到60%乙醇的溶液中，製成4%濃度的粘合劑；將粘合劑用於內加物料中制軟才，24目篩制粒，顆粒置52°C乾燥4h，24目篩制粒，外力口潤滑劑混勻；製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑以及其他臨床可接受的口服固體製劑。本發明普盧利沙星口服固體製劑的優選製備方法如下取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉混合過8(Γ100目篩，混合均勻後為內加物料；微粉矽膠、硬脂酸鎂分別過8(Γ120目篩備用；取聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸鈉加入到40-60%乙醇的溶液中，製成含聚乙烯吡喏烷酮為3-7%的濃度作為粘合劑；將粘合劑用於內加物料中制軟才，16 24目篩制粒，顆粒置5(T70°C乾燥2 4h，18 24目篩制粒，外加微粉矽膠及硬脂酸鎂混勻；用於製備片劑、膠囊劑、顆粒劑以及其他臨床可接受的口服固體製劑。本發明普盧利沙星口服固體製劑的優選製備方法如下取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉混合過80目篩，混合均勻後為內加物料；微粉矽膠、硬脂酸鎂分別過100目篩備用；取聚乙烯吡喏烷酮及十二烷基硫酸鈉加入到50%乙醇的溶液中，製成含聚乙烯吡咯烷酮為5%的濃度作為粘合劑；將粘合劑用於內加物料中制軟才，16 24目篩制粒，顆粒置60°C乾燥2 4h，18 24目篩制粒，外力口微粉矽膠及硬脂酸鎂混勻；用於壓片或裝膠囊，其中片芯用於薄膜包衣。本發明普盧利沙星口服固體製劑的優選製備方法如下取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、羧甲澱粉鈉混合過100目篩，混合均勻；微粉矽膠、硬脂酸鎂分別過120目篩備用；取聚乙烯吡咯烷酮及十二烷基硫酸鈉加入到50%乙醇的溶液中，製成含聚乙烯吡咯烷酮為5%的濃度作為粘合劑；將粘合劑用於內加物料中 制軟才，20目篩制粒，顆粒置60°C乾燥2 4h，18目篩制粒，外加微粉矽膠及硬脂酸鎂混勻；用於製備片劑(薄膜包衣)、膠囊劑或顆粒劑。本發明普盧利沙星口服固體製劑溶出快，釋放完全，生物利用度高，在高溫、強光條件下穩定性較好。未含有對胃腸道有刺激性作用的滑石粉，處方輔料用量小，製備操作工藝簡便，不用粉碎至300目，沒有幹法制粒的二次壓片的麻煩，保證輔料自身性能。本發明採用溼法制粒，粘合劑中含有聚維酮及十二烷基硫酸鈉，增加難溶性藥物普盧利沙星的親水性，十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑降低藥物的表明張力，形成膠束增容體系，起到協同的增容作用，加大藥物的溶解，藥物可以順利從膠束中擴散或膠束本身迅速與胃腸黏膜融合，則增加藥物吸收，還有是增加上皮細胞的通透性，從而改善吸收。本發明的外加輔料為微粉矽膠及硬脂酸鎂，前者具有很好的助流作用，使製備工藝穩定可靠，還具備良好的親水性，增加藥物的崩解及降低硬脂酸鎂的疏水性，其兩者搭配使用能發揮非常好的作用。


圖I :本發明普盧利沙星口服固體製劑溶出曲線圖2 :普盧利沙星分散片的溶出曲線圖3 :普盧利沙星片的溶出曲線圖4:對比溶出曲線下述實驗例和實施例用於進一步說明但不限於本發明。實驗例I :本發明普盧利沙星口服固體製劑在酸中溶出度實驗取本發明樣品6片(實施例1)，照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄X C第二法)以O. lmol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘時取溶液IOml濾過，同時補加O. lmol/L鹽酸溶液10ml，精密量取續濾液2ml置50ml量瓶中，加O. lmol/L鹽酸溶液，稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV A)，在274nm的波長處測定吸收度；另精密稱取普盧利沙星對照品適量，加O. lmol/L鹽酸溶液製成每Iml中含普盧利沙星5ug的溶液，同法測定，計算出每片的溶出量，實驗結果見表I。表I普盧利沙星片溶出度考察
權利要求
1.一種普盧利沙星組合物，其特徵在於該組合物的原料組成為 普盧利沙星13(Γ135重量份、澱粉1(Γ30重量份、微晶纖維素3(Γ50重量份、乳糖20 40重量份、粘合劑O. 05^10重量份、崩解劑2 15重量份、潤滑劑O. 5^10重量份。
2.如權利要求I所述的普盧利沙星組合物，其特徵在於該組合物的原料組成為 普盧利沙星131 133重量份、澱粉15 25重量份、微晶纖維素35 45重量份、乳糖25 35重量份、粘合劑21重量份、崩解劑31重量份、潤滑劑21重量份。
3.如權利要求I所述的普盧利沙星組合物，其特徵在於該組合物的原料組成為 普盧利沙星132重量份、澱粉20重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖30重量份、粘合劑6重量份、崩解劑5重量份、潤滑劑7重量份。
4.如權利要求I所述的普盧利沙星組合物，其特徵在於該組合物的原料組成為 普盧利沙星131重量份、澱粉24重量份、微晶纖維素36重量份、乳糖34重量份、粘合劑3重量份、崩解劑7重量份、潤滑劑3重量份。
5.如權利要求I所述的普盧利沙星組合物，其特徵在於該組合物的原料組成為 普盧利沙星133重量份、澱粉16重量份、微晶纖維素44重量份、乳糖26重量份、粘合劑7重量份、崩解劑4重量份、潤滑劑8重量份。
6.如權利要求I所述的普盧利沙星組合物，其特徵在於該組合物的原料組成為 普盧利沙星132重量份、澱粉20重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖30重量份、十二烷基硫酸鈉I重量份、聚乙烯吡咯烷酮5重量份、羧甲澱粉鈉5重量份、微粉矽膠5重量份、硬脂酸鎂2重量份。
7.如權利要求I所述的普盧利沙星組合物，其特徵在於該組合物的原料組成為 普盧利沙星132重量份、澱粉20重量份、微晶纖維素40重量份、乳糖30重量份、十二烷基硫酸鈉2重量份、聚乙烯吡咯烷酮4重量份、羧甲澱粉鈉3重量份、微粉矽膠4重量份、硬脂酸鎂3重量份。
8.如權利要求1-5任一所述的普盧利沙星組合物，其特徵在於 所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇中的一種或幾種混合水溶液或醇溶液；所述的崩解劑為羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮、羥丙基纖維素中的一種或幾種混合物，所述的潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉矽膠中的一種或幾種混合物。
9.如權利要求1-8任一所述的普盧利沙星組合物的製備方法，其特徵在於口服固體製劑的製備方法為 取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、崩解劑混合過8(Γ100目篩，混合均勻後為內加物料；潤滑劑過80 120目篩備用；取粘合劑加入到40-60%乙醇的溶液中，製成3-7%濃度的粘合劑；將粘合劑用於內加物料中制軟才，16 24目篩制粒，顆粒置5(T70°C乾燥2 4h，18 24目篩制粒，外加潤滑劑混勻；製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑以及其他臨床可接受的口服固體製劑。
10.如權利要求9所述的普盧利沙星組合物的製備方法，其特徵在於口服固體製劑的製備方法為 取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、崩解劑混合過80目篩，混合均勻後為內加物料；潤滑劑過120目篩備用；取粘合劑加入到40%乙醇的溶液中，製成6%濃度的粘合劑；將粘合劑用於內加物料中制軟才，18目篩制粒，顆粒置68°C乾燥2h，18目篩制粒，外加潤滑劑混勻；製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑以及其他臨床可接受的口服固體製劑； 或者取普盧利沙星、澱粉、乳糖、微晶纖維素、崩解劑混合過80-100目篩，混合均勻後為內加物料；潤滑劑過100目篩備用；取粘合劑加入到50%乙醇的溶液中，製成5%濃度的粘合劑；將粘 合劑用於內加物料中制軟才，20目篩制粒，顆粒置60°C乾燥3h，20目篩制粒，夕卜加潤滑劑混勻；製備成片劑、膠囊劑、顆粒劑以及其他臨床可接受的口服固體製劑。
全文摘要
本發明公開了一種普盧利沙星口服固體製劑及其製備方法，該口服製劑的原料組成為普盧利沙星130~135重量份、澱粉10~30重量份、微晶纖維素30~50重量份、乳糖20~40重量份、粘合劑0.05~10重量份、崩解劑2~15重量份、潤滑劑0.5~10重量份；所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇中的一種或幾種混合水溶液或醇溶液；所述的崩解劑為羧甲澱粉鈉、交聯聚維酮、羥丙基纖維素中的一種或幾種混合物，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉矽膠中的一種或幾種混合物。本發明普盧利沙星口服固體製劑，用於製備片劑、膠囊劑或顆粒劑，其穩定性好，能有效提高溶出度，解決普盧利沙星口服固體製劑溶出慢的問題，提高生物利用度。
文檔編號A61P31/04GK102895175SQ20121018038
公開日2013年1月30日 申請日期2012年6月4日 優先權日2012年6月4日
發明者張永紅, 楊勇, 陳龍江, 黃燕萍, 王利春, 梁隆 申請人:四川科倫藥業股份有限公司