毛髮生長和毛髮形成調節劑的製作方法

2023-06-02 06:58:06 2

專利名稱：毛髮生長和毛髮形成調節劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及促進或抑制毛髮生長或毛髮形成的毛髮生長或毛髮形成調節劑。
可是，已經公開了E型前列腺素(以下簡稱為PG)及其衍生物能促進毛髮生長的主旨(國際公開號(WO)第9833497號)。但是，在生物體內作為花生四烯酸的代謝產物生成的E型PG——前列腺素E2(以下簡稱為PGE2)具有子宮收縮作用、抑制胃酸分泌作用、保護胃黏膜作用、刺激消化道蠕動作用、發熱作用、腹瀉作用等非常廣泛的生理作用，因此欲用於毛髮生長或毛髮形成的目的時，這些作用就成了副作用。
另一方面，隨著近年來研究的發展，已經清楚PGE2的各種生理作用通過在生物體內與特異性受體結合表達出來。而且，PGE2結合的受體可以分為4種受體亞型，命名為EP1、EP2、EP3、EP4受體(Coleman，R.A.et al.，Pharmacol.Rev.，46，205-229(1994))。另外，已經獲知各種受體亞型與不同的生理作用有關。例如，已知PGE2的發熱作用等是與EP3受體結合引起的(UshikubiF.，Nature，395，281-284(1998))。已知與EP4受體亞型特異性結合的化合物有可能對免疫疾病、哮喘、骨形成異常、神經細胞凋亡、肝障礙、腎炎、高血壓、心肌缺血、胃腸障礙、休克等的預防和治療或改善有效(特開平10-265454、國際公開號(WO)第9855468號)，但是迄今為止尚不知道具有毛髮生長或毛髮形成調節作用。
本發明人為了發現副作用少、顯示優良毛髮生長或毛髮形成效果的化合物，進行了研究，結果發現強力作用於EP4受體，而對PGE2的其它亞型結合較弱的化合物可以實現該目的，從而完成了本發明。
也就是說，本發明提供以作用於前列腺素EP4受體的藥物作為有效成分的毛髮生長或毛髮形成調節劑。另外，本發明還提供作用於前列腺素EP4受體的藥物在製備毛髮生長或毛髮形成調節劑中的應用。而且，本發明還提供毛髮生長或毛髮形成方法，包括將毛髮生長或毛髮形成有效量的作用於前列腺素EP4受體的藥物投給人或動物。
本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑具有優良的毛髮生長或毛髮形成調節活性，副作用少。發明的最佳實施方式本發明的作用於前列腺素EP4受體的藥物只要是作用於前列腺素EP4受體的藥物並沒有特別的限定，例如通式(I)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽等。 〔式中，R1為 其中，R2為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、碳原子數3或4的支鏈烷基、三氟甲基、-C(＝O)-R4或-C(＝O)-O-R4，R4為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基為至少1個氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙醯氨基苯甲醯胺基、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2)，2個R2可以相同，也可以不同，R3為氫、碳原子數1～4的烷基、碳原子數1～12的醯基、碳原子數7～16的芳醯基、碳原子數7～16的芳烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲矽烷基，(ii)-COOR5其中，R5為(1)氫或藥理學上可接受的陽離子，(2)碳原子數1～12的直鏈烷基或碳原子數3～14的支鏈烷基，(3)-Z-R6其中，Z為原子鍵或者CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數，R6為碳原子數3～12的環烷基或1～4個R7取代的碳原子數3～12的取代環烷基，R7為氫或碳原子數1～5的烷基，(4)-(CH2CH2O)nCH3其中，n表示1～5的整數，(5)-Z-Ar其中，Z與上述定義相同，Ar為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，(6)-CtH2tCOOR8其中，t與上述定義相同，R8為氫或碳原子數1～5的烷基，(7)-CtH2tN(R9)2其中，t與上述定義相同，R9為氫或碳原子數1～5的烷基，2個R9可以相同，也可以不同，(8)-CH(R10)-C(＝O)-R11其中，R10為氫或苯甲醯基，R11為苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯甲醯氨基苯基或2-萘基，(9)-CpH2p-W-R12其中，p表示1～5的整數，W為-CH＝CH-、-CH＝C(R13)-或-C≡C-，R13為碳原子數1～30的直鏈烷基、碳原子數3～30的支鏈烷基或碳原子數7～30的芳烷基，R12為氫、碳原子數1～30的直鏈烷基、碳原子數3～30的支鏈烷基或碳原子數7～30的芳烷基，或者(10)-CH(CH2OR14)2其中，R14為碳原子數1～30的烷基或碳原子數1～30的醯基，2個R14可以相同，也可以不同， 其中R15為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、碳原子數3或4的支鏈烷基、三氟甲基、-C(＝O)-R17或-C(＝O)-O-R17，R17為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，2個R15可以相同，也可以不同，R16為氫、碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)或-C(＝O)-R18，R18為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，(iv) -CH2-R19其中，R19為 其中，R20為氫、碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)或-C(＝O)-R21，R21為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)， 其中，X表示-O-或-S-，或者(6)疊氮基(v)-C(R22)3其中，R22表示氫、氟、氯、溴、碘、氰基或碳原子數1～4的烷基，所有R22可以相同，也可以不同， 其中，R23表示氫、碳原子數1～4的烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、-CH2-OR24(其中，R24為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同))或藥理學上可接受的陽離子，2個R23可以相同或不同，(vii)-N(R25)2其中，R25為氫、碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數4～13的環烷基烷基、碳原子數7～12的芳烷基、-C(＝O)-R26、-C(＝O)-O-R26、-SO2-R26、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，R26為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，2個R25可以相同，也可以不同(但是，一個R25表示-SO2-R26時，另一個R25不表示-SO2-R26)，(viii)-(C(＝O)CH2)k-H其中，k表示1或2的整數，或者(ix)-C(＝O)-N(R27)2其中R27為氫、碳原子數1～12的烷基、碳原子數3～12的環烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、碳原子數4～13的環烷基烷基、碳原子數7～12的芳烷基、氰基或-SO2-R28，R28為碳原子數1～12的烷基、碳原子數3～12的環烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、碳原子數4～13的環烷基烷基或碳原子數7～12的芳烷基，2個R27可以相同，也可以不同(但是，一個R27表示-SO2-R28時，另一個R27不表示-SO2-R28)；Y為氫、碳原子數1～4的烷基、氟、氯、溴、甲醯基、甲氧基或硝基；B為 式中，V為(1)-CH2CH2-，(2)-C≡C-，或者(3)-CH＝C(R31)-其中，R31為氫、碳原子數1～5的烷基、氟、氯、溴或碘，Q為
(1 )＝O，(2) -R32-OR33，或者(3) -R32-R33，R32為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、碳原子數3或4的支鏈烷基、三氟甲基、-C(＝O)-R34或-C(＝O)-O-R34，R34為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，R33為氫、碳原子數1～4的烷基、碳原子數1～12的醯基、碳原子數7～16的芳醯基、碳原子數7～16的芳烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲矽烷基，2個R32可以相同，也可以不同，R29為氫、氟、氯、溴、碘、氰基或碳原子數1～4的烷基，2個R29可以相同，也可以不同，R30為(1)-Z-R35其中，Z與上述定義相同，R35為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數4～13的環烷基烷基，1～4個R36取代的碳原子數3～12的取代環烷基(其中，R36為氫或碳原子數1～5的烷基)、1～3個R36取代的碳原子數4～13的取代環烷基烷基(其中，R36與上述定義相同)、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基或β-噻吩基，(2)-Z-O-R35其中，Z和R35與上述定義相同，(3)-Z-CH＝C(R35)2其中，Z和R35與上述定義相同，2個R35可以相同，也可以不同，或者
(4)-Z-C≡C-R35其中，Z和R35與上述定義相同， 式中，Q、R29和R30與上述定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，或者 式中，V、Q和R30與上述定義相同；E表示氫或-OR33，R33與上述定義相同；A表示 其中，m表示0～5的整數，G表示氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的直鏈烷基或碳原子數3～6的支鏈烷基，所有的G可以相同，也可以不同， 其中，j表示1～4的整數，p表示0或1的整數，G與上述定義相同，所有的G可以相同，也可以不同，(iii)-CH＝CH-CH2-，
(iv)-CH2-CH＝CH-，(v)-CH2-O-CH2-，(vi)-O-CH2-，(vii)-C≡C-，或者(viii)-C＝C-(反式)〕。
關於本發明的上述通式(I)，例舉下述具體例，但是本發明並不限於此。
作為R2的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等，優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基，更優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基，最優選氫或甲基。
作為R3的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、3-苯基丙醯基、10-苯基癸醯基、對苯基苯甲醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、10-苯基癸基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、對壬基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、3，5-二丁基苯甲基、對苯基苯甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基、叔丁基二甲基甲矽烷基等，優選氫、乙醯基、丙醯基、丁醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、3-苯基丙醯基、10-苯基癸醯基、對苯基苯甲醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基二甲基甲矽烷基，更優選氫、乙醯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、叔丁基二甲基甲矽烷基，最優選氫。
作為R4的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優選甲基、乙基、苯基，最優選甲基或苯基。
作為R5的優選例，可以例舉氫、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、由胺(例如甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁胺、三異丙胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷基胺、烯丙胺、巴豆胺、環戊胺、二環己胺、苄胺、二苄胺、α-苯基乙胺、β-苯基乙胺、乙二胺、二亞乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基嗎啉、1-異丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶、單-、二-和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羥甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺、N-(對叔戊基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基穀氨醯胺、N-甲基葡糖胺、麻黃鹼、苯福林、腎上腺素、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸等)衍生出的陽離子、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基等，更優選氫、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、由胺(三乙胺、乙二胺、二亞乙基三胺、單-、二或三乙醇胺)衍生出的陽離子、甲基、乙基、丙基、丁基，最優選氫、鈉離子、甲基。
作為R6的具體例，可以例舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、2-甲基環丙基、3-甲基環丁基、3-甲基環戊基、4-甲基環己基、4-甲基環庚基、5-甲基環辛基、5-甲基環壬基等，優選環戊基、環己基、環庚基、3-甲基環戊基、4-甲基環己基、4-甲基環庚基，更優選環己基或4-甲基環己基，最優選環己基。
作為R7的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，優選氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基，更優選氫、甲基、乙基，最優選氫、甲基。
作為R8的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，優選氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基，更優選氫、甲基、乙基，最優選氫、甲基。
作為R9的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，優選氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基，更優選氫、甲基、乙基，最優選氫、甲基。
R10表示氫或苯甲醯基，特別優選氫。
R11表示苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯甲醯氨基苯基、2-萘基，優選苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基，更優選苯基、對氯苯基、對聯苯基，最優選苯基。
作為R12的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、4-甲基戊基、5-甲基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基等，優選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基，更優選氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、苯甲基、苯乙基，最優選氫、甲基、異丙基、苯甲基。
作為R13的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、4-甲基戊基、5-甲基己基、6-甲基庚基、7-甲基辛基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基等，優選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基，更優選氫、甲基、乙基、異丙基、異丁基、苯甲基、苯乙基，最優選氫、甲基、異丙基、苯甲基。
作為R14的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、辛基、十六烷基、二十八烷基、乙醯基、辛醯基、癸醯基、十六烷醯基、二十烷醯基、二十六烷醯基等，優選甲基、乙基、丙基、乙醯基、辛醯基、癸醯基，更優選甲基、乙基、乙醯基、辛醯基，最優選甲基或乙醯基。
作為R15的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等，優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基，更優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基，最優選氫或甲基。
作為R16的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、乙醯基、丙醯基等，優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、乙醯基、丙醯基，更優選氫、甲基、乙基、丙基、苯基、乙醯基，最優選氫、甲基、苯基、乙醯基。
作為R17的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優選甲基、乙基、苯基，最優選甲基或苯基。
作為R18的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優選甲基、乙基、苯基，最優選甲基或苯基。
作為R20的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、乙醯基、丙醯基等，優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、乙醯基、丙醯基，更優選氫、甲基、乙基、丙基、苯基、乙醯基，最優選氫、甲基、苯基、乙醯基。
作為R21的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優選甲基、乙基、苯基，最優選甲基或苯基。
作為R22的具體例，可以例舉氫、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，優選氫、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基，更優選氫、氟、甲基、乙基、異丙基，最優選氫、氟、甲基。
作為R23的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、由胺(例如甲胺、二甲胺、三乙胺、乙胺、二丁胺、三異丙胺、N-甲基己基胺、癸基胺、十二烷基胺、烯丙胺、巴豆胺、環戊胺、二環己胺、苄胺、二苄胺、α-苯基乙胺、β-苯基乙胺、乙二胺、二亞乙基三胺、1-甲基哌啶、4-乙基嗎啉、1-異丙基吡咯烷、2-甲基吡咯烷、1，4-二甲基哌嗪、2-甲基哌啶、單-、二-和三乙醇胺、乙基二乙醇胺、N-丁基乙醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-氨基-2-乙基-1，3-丙二醇、三(羥甲基)氨基甲烷、N-苯基乙醇胺、N-(對叔戊基苯基)二乙醇胺、半乳糖胺、N-甲基穀氨醯胺、N-甲基葡糖胺、麻黃鹼、苯福林、腎上腺素、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸等)衍生出的陽離子等，優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、由胺(三乙胺、乙二胺、二亞乙基三胺、單-、二或三乙醇胺)衍生出的陽離子，更優選氫、甲基、異丙基、鋰離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子，最優選氫、甲基、鈉離子。
作為R24的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優選甲基、乙基、苯基，最優選甲基或苯基。
作為R25的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環十二烷基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2-環庚基乙基、3-環丙基丙基、3-環丁基丙基、3-環戊基丙基、3-環戊基丙基、3-環己基丙基、3-環庚基丙基、6-環丙基己基、6-環丁基己基、6-環戊基己基、6-環己基己基、6-環庚基己基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選氫、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優選氫、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基，最優選氫、乙醯基、苯甲醯基、甲基磺醯基、苯基磺醯基。
作為R26的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優選甲基、乙基、苯基，最優選甲基或苯基。
作為R27的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環十二烷基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2-環庚基乙基、3-環丙基丙基、3-環丁基丙基、3-環戊基丙基、3-環戊基丙基、3-環己基丙基、3-環庚基丙基、6-環丙基己基、6-環丁基己基、6-環戊基己基、6-環己基己基、6-環庚基己基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、氰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選氫、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、氰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優選氫、氰基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基，最優選氫、氰基、甲基磺醯基、苯基磺醯基。
作為R28的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優選甲基、乙基、苯基，最優選甲基或苯基。
作為R29的具體例，可以例舉氫、氟、氯、溴、碘、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，優選氫、氟、氰基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基，更優選氫、氟、甲基、乙基、異丙基，最優選氫、氟、甲基。
作為R31的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、氟、氯、溴、碘等，優選氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氟，更優選氫、甲基、乙基，最優選氫、甲基。
作為R32的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、乙醯基、丙醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基等，優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、三氟甲基，更優選氫、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基，最優選氫或甲基。
作為R33的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、3-苯基丙醯基、10-苯基癸醯基、對苯基苯甲醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、10-苯基癸基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、對壬基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、3，5-二丁基苯甲基、對苯基苯甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基、叔丁基二甲基甲矽烷基等，優選氫、乙醯基、丙醯基、丁醯基、苯甲醯基、苯基乙醯基、3-苯基丙醯基、10-苯基癸醯基、對苯基苯甲醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基二甲基甲矽烷基，更優選氫、乙醯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、叔丁基二甲基甲矽烷基，最優選氫。
作為R34的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基、6-苯基己基、對甲基苯甲基、對乙基苯甲基、對丙基苯甲基、對戊基苯甲基、3，5-二甲基苯甲基、3，5-二乙基苯甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，更優選甲基、乙基、苯基，最優選甲基或苯基。
作為R35的具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、十二烷基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-甲基辛基、2-甲基辛基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、7-甲基辛基、1-甲基壬基、2-甲基壬基、1-甲基癸基、2-甲基癸基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、1，1-二甲基庚基、2，2-二甲基庚基、3，3-二甲基庚基、4，4-二甲基庚基、5，5-二甲基庚基、6，6-二甲基庚基、1，1-二甲基辛基、2，2-二甲基辛基、3，3-二甲基辛基、1，1-二甲基壬基、2，2-二甲基壬基、3，3-二甲基壬基、1，1-二甲基癸基、2，2-二甲基癸基、3，3-二甲基癸基、1，1，2，2-四甲基戊基、1，1，3，3-四甲基戊基、1，1，2，2-四甲基己基、1，1，3，3-四甲基己基、2，2，3，3-四甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環十二烷基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2-環庚基乙基、3-環丙基丙基、3-環丁基丙基、3-環戊基丙基、3-環戊基丙基、3-環己基丙基、3-環庚基丙基、6-環丙基己基、6-環丁基己基、6-環戊基己基、6-環己基己基、6-環庚基己基、2-甲基環丙基、3-甲基環丁基、3-甲基環戊基、4-甲基環己基、4-甲基環庚基、5-甲基環辛基、5-甲基環壬基、2-甲基環丙基甲基、3-甲基環丁基甲基、3-甲基環戊基甲基、4-甲基環己基甲基、4-甲基環庚基甲基、5-甲基環辛基甲基、5-甲基環壬基甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基等，優選甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，1-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、5，5-二甲基己基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-甲基環丙基、3-甲基環丁基、3-甲基環戊基、4-甲基環己基、4-甲基環庚基、5-甲基環辛基、5-甲基環壬基、2-甲基環丙基甲基、3-甲基環丁基甲基、3-甲基環戊基甲基、苯基、對氟苯基、對硝基苯基、對甲氧基苯基，更優選甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、2-甲基環丙基、3-甲基環丁基、3-甲基環戊基、4-甲基環己基、4-甲基環庚基、5-甲基環辛基、2-甲基環丙基甲基、3-甲基環丁基甲基、3-甲基環戊基甲基、苯基，最優選環戊基、環己基、環庚基、苯基。
作為R36的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基，丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基等，優選氫、甲基、乙基、異丙基、叔丁基，更優選氫、甲基、乙基，最優選氫、甲基。
作為G的具體例，可以例舉氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基等，優選氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基，更優選氫、氟、甲基、乙基、丙基、丁基，最優選氫或氟。
作為Y的具體例，可以例舉氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、叔丁基、氟、氯、溴、甲醯基、甲氧基、硝基，優選氫、甲基、氟、氯、溴、甲醯基，更優選氫、甲基、氟，最優選氫。
通式(I)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物中，優選R1、Y、E、A與上述定義相同，B為下述基團的化合物， 式中，V、Q、R29和Z與上述定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，R37是碳原子數3～12的環烷基、碳原子數4～13的環烷基烷基、1～4個R38取代的碳原子數3～12的取代環烷基(其中，R38為氫或碳原子數1～5的烷基)、1～3個R38取代的碳原子數4～13的取代環烷基烷基(其中，R38與上述定義相同)、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基或β-噻吩基， 式中，Q、R29、Z和R37與上述定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，或者 式中，V、Q、Z和R37與上述定義相同。
其中，優選下述通式(II)表示的化合物。 〔式中，R39為 其中，R40為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基或三氟甲基，2個R40可以相同，也可以不同，(ii)-COOR41其中，R41為氫、藥理學上可接受的陽離子或碳原子數1～12的直鏈烷基， 其中，R42為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基或三氟甲基，2個R42可以相同，也可以不同，R43為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、苯基或-C(＝O)-R44，R44表示碳原子數1～4的直鏈烷基，(iv)-CH2-R45其中，R45為 或者 其中，X與上述定義相同，(v)-C(R46)3其中，R46表示氫、氟、氰基或碳原子數1～4的烷基，所有R46可以相同，也可以不同， 其中，R47表示氫、碳原子數1～4的烷基或藥理學上可接受的陽離子，2個R47可以相同，也可以不同，或者(vii)-N(R48)2其中，R48為氫、-C(＝O)-R49或-SO2-R49，R49為碳原子數1～4的直鏈烷基或苯基，2個R48可以相同，也可以不同(但是，一個R48表示-SO2-R49時，另一個R48不為-SO2-R49)，Y為氫、氟、氯或溴，B為 式中，V為(1)-CH2CH2-，(2)-C≡C-，或者
(3)-CH＝CH-Q為(1)＝O，(2)-R50-OR33，或者(3)-R50-R50，R50為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、碳原子數3或4的支鏈烷基或三氟甲基，R33與上述定義相同，2個R50可以相同，也可以不同，R29與上述定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，Z和R37與上述定義相同， 式中，Q、R29、Z和R37與上述定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，或者 式中，V、Q、Z和R37與上述定義相同，E與上述定義相同，A表示
其中，m表示0～3的整數，G表示氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或碳原子數1～4的直鏈烷基，所有的G可以相同，也可以不同， 其中，j表示1或2的整數，p與上述定義相同，G與上述定義相同，所有的G可以相同，也可以不同，(iii)-CH＝CH-CH2-，(iv)-CH2-CH＝CH-，(v)-CH2-O-CH2-，(vi)-O-CH2-，(vii)-C≡C-，或者(viii)-C＝C-(反式)〕。
更優選下述通式(III)表示的化合物。 〔式中，R51為(i)-COOR52其中，R52為氫、藥理學上可接受的陽離子或甲基，或者
Y為氫或氟，B為 式中，R53為氫、氟或碳原子數1～4的烷基，2個R53可以相同，也可以不同，Z與上述定義相同，R54為碳原子數5～7的環烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，或者 式中，Z和R54與上述定義相同，E為氫或-OH，A為 其中，m表示0～2的整數，G表示氫或氟，所有的G可以相同，也可以不同〕進一步優選下述通式(IV)表示的化合物，
〔式中，R51與上述定義相同，B為 式中，Z與上述定義相同，R55為碳原子數5～7的環烷基或苯基，或者 式中，Z和R55與上述定義相同，m表示0～2的整數〕，特別優選下述式(V)或(VI)表示的化合物。 另外，作為本發明的作用於前列腺素EP4受體的藥物，還例如3，7-二硫雜前列腺烷酸衍生物或吡咯衍生物，具體而言，例如下述通式(VII)表示的3，7-二硫雜前列腺烷酸衍生物、與其互變異構體(平衡化合物)即8-表體的混合物、其藥理學上允許的鹽或其環糊精包合化合物，或者下述通式(VIII)表示的吡咯衍生物或其藥理學上允許的鹽。

〔式中，R56為羥基、碳原子數1～6的烷氧基或NR61R62(式中，R61、R62獨立地表示氫或碳原子數1～6的烷基)，R57為氫或羥基，R58為單鍵或碳原子數1～6的亞烷基，R59為(1)碳原子數1～8的烷基、碳原子數2～8的烯基或碳原子數2～8的炔基(2)被1～3個碳原子數1～6烷氧基或滷素取代的碳原子數1～8的烷基、碳原子數2～8的烯基或碳原子數2～8的炔基(3)被苯基或碳原子數3～7的環烷基取代的碳原子數1～8的烷基、碳原子數2～8的烯基或碳原子數2～8的炔基(4)苯基、苯氧基、碳原子數3～7的環烷基或碳原子數3～7的環烷氧基(5)呋喃基、呋喃氧基、噻吩基、噻吩氧基、萘基、萘氧基、フタラニル或フタラニルオキシ(6)1～3個下述基團取代的苯基、苯氧基、碳原子數3～7的環烷基或碳原子數3～7的環烷氧基碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數2～6的炔基、碳原子數1～6的烷氧基、碳原子數1～6的烷氧基取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷氧基取代的碳原子數1～6的烷氧基、碳原子數2～6的烯氧基取代的碳原子數1～6的烷基、1～3個羥基取代的碳原子數1～6的烷基、1～3個滷素取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷硫基、碳原子數1～6的烷硫基取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷硫基取代的碳原子數1～6的烷氧基、碳原子數2～6的烯硫基取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷基磺醯基、滷素、三滷代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、碳原子數3～7的環烷基、碳原子數3～7的環烷氧基、碳原子數3～7的環烷基取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數3～7的環烷氧基取代的碳原子數1～6的烷基、苯基、苯氧基、苯基取代的碳原子數1～6的烷基、苯基取代的碳原子數2～6的烯基、苯基取代的碳原子數2～6的炔基、苯氧基取代的碳原子數1～6的烷基、苯氧基取代的碳原子數2～6的烯基、苯氧基取代的碳原子數2～6的炔基、呋喃基、呋喃氧基、呋喃基取代的碳原子數1～6的烷基、呋喃氧基取代的碳原子數1～6的烷基、噻吩基、噻吩氧基、噻吩基取代的碳原子數1～6的烷基或噻吩氧基取代的碳原子數1～6的烷基(上述苯基、呋喃基、噻吩基、環烷基也可以被1～3個碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷氧基、碳原子數1～6的烷氧基取代的碳原子數1～6的烷基、硝基、滷素、三滷代甲基、氨基、羥基取代)；或者(7)1～3個下述基團取代的呋喃基、呋喃氧基、噻吩基、噻吩氧基、萘基、萘氧基、フタラニル或フタラニルオキシ碳原子數1～6的烷基、碳原子數2～6的烯基、碳原子數2～6的炔基、碳原子數1～6的烷氧基、碳原子數1～6的烷氧基取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷氧基取代的碳原子數1～6的烷氧基、碳原子數2～6的烯氧基取代的碳原子數1～6的烷基、1～3個羥基取代的碳原子數1～6的烷基、1～3個滷素取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷硫基、碳原子數1～6的烷硫基取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷硫基取代的碳原子數1～6的烷氧基、碳原子數2～6的烯硫基取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷基磺醯基、滷素、三滷代甲基、氰基、硝基、氨基、羥基、碳原子數3～7的環烷基、碳原子數3～7的環烷氧基、碳原子數3～7的環烷基取代的碳原子數1～6的烷基、碳原子數3～7的環烷氧基取代的碳原子數1～6的烷基、苯基、苯氧基、苯基取代的碳原子數1～6的烷基、苯基取代的碳原子數2～6的烯基、苯基取代的碳原子數2～6的炔基、苯氧基取代的碳原子數1～6的烷基、苯氧基取代的碳原子數2～6的烯基、苯氧基取代的碳原子數2～6的炔基、呋喃基、呋喃氧基、呋喃基取代的碳原子數1～6的烷基、呋喃氧基取代的碳原子數1～6的烷基、噻吩基、噻吩氧基、噻吩基取代的碳原子數1～6的烷基或噻吩氧基取代的碳原子數1～6的烷基(上述苯基、呋喃基、噻吩基、環烷基也可以被1～3個碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷氧基、碳原子數1～6的烷氧基取代的碳原子數1～6的烷基、硝基、滷素、三滷代甲基、氨基、羥基取代)，R60為氫或碳原子數1～6的烷基，符號 表示雙鍵或單鍵。其中，R57為氫時，R58表示的碳原子數1～6的亞烷基也可以被1個羥基取代。〕 〔式中，R63為(1)羥基、被保護的羧基或羧基取代的碳原子數1～6的烷基(2)羧基(3)被保護的羧基(4)氨基甲醯基(5)雜環(6)氰基(7)碳原子數1～6的滷代烷基磺醯氧基(8)羥基或氨基甲醯基取代的碳原子數1～6的烷氧基(9)羧基、被保護的羧基、氨基甲醯基或雜環取代的芳基(10)也可以被保護的羧基或碳原子數1～6的烷基磺醯基取代的氨基，R64為氫或碳原子數1～6的烷基，R65為也可以被滷素取代的芳基，R66為也可以被滷素取代的芳基，Q』表示下述基團，
(其中，-R67-表示單鍵或碳原子數1～6的亞烷基， 表示碳原子數5～9的環烯烴、碳原子數3～9的環烷烴、碳原子數6～9的二環烯烴或碳原子數5～9的二環烷烴，-R69-表示單鍵或碳原子數1～6的亞烷基)X』表示O、NH或S。〕其中，雜環表示至少1個雜原子選自氮、硫或氧的飽和或不飽和的單環或多環構成的基團，被保護的羧基表示(1)碳原子數1～6的烷基酯，(2)碳原子數2～6的烯基酯，(3)碳原子數2～6的炔基酯，(4)也可以被碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷氧基、苯基、硝基或滷素取代的芳烷基酯，或者(5)也可以被碳原子數1～6的烷基、碳原子數1～6的烷氧基、苯基、硝基或滷素取代的芳基酯，芳基表示也可以被碳原子數1～6的烷基取代的苯基或萘基。
本發明的具有作用於前列腺素EP4受體性質的化合物或其鹽中，分子內具有不對稱碳原子時，存在各種光學異構體，而且具有至少2個不對稱碳原子時，存在各種非對映異構體。本發明也包括這些光學異構體以及各種異構體。另外，本發明也包括立體異構體。
本發明的具有作用於前列腺素EP4受體性質的化合物或其鹽本身是公知的，可以按照在先公開的專利公報國際公開號(WO)第8903387號和國際公開號(WO)第0024727號記載的方法分別進行製備。
這裡，藥理學上可接受的鹽例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽，甲胺鹽、二甲胺鹽、三甲胺鹽、甲基哌啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、賴氨酸鹽等胺鹽，銨鹽或鹼性胺基酸鹽，或者鹽酸鹽、硫酸鹽等無機鹽，醋酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽，或對甲苯磺酸鹽等有機磺酸鹽等。但是，本發明並不限於此。
本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑可以將1種或多種作用於前列腺素EP4受體的藥物或其鹽直接塗覆於頭部，也可以在藥物的製劑化過程中添加通常使用的賦形劑、穩定劑等給藥。作為這種添加劑，使用例如動物油、植物油、石蠟、阿拉伯膠，或澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、糊精、甘露醇等糖類，碳酸鈣、硫酸鈣等無機酸鹽，枸櫞酸鈉、乳酸鈉、硬脂酸鎂等有機酸鹽，甲基纖維素、明膠、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等水溶性聚合物，乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇等醇，脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等表面活性劑等。但是，本發明並不限於此。
本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑可以採用各種劑型使用，具體而言例如液狀、膠凍狀、乳狀、氣溶膠狀、軟膏狀等通常使用的劑型。例如可以作為生髮劑、生髮油、美發液、發用液劑、護髮霜、發用凝膠、發用泡沫、發用噴霧劑、髮油、滋發劑、摩絲、香波、染髮液使用。另外，也可以作為皮下、靜脈、局部等的注射劑使用。而且，為了口服給藥，也可以製成片劑、粉末、顆粒、丸劑、膠囊劑等劑型。但是，本發明並不限於此。
本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑如下述實施例具體說明地那樣，對EP4受體亞型的選擇性高，在周齡不同(17和8周齡)的家兔脫毛模型中，顯示毛髮生長和毛髮形成作用，因此可以用於例如毛髮缺乏症或多毛症、作為毛髮生長異常的脫髮症(男性型脫髮症或斑型脫髮症)等的治療或處理。
本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑的給藥量根據症狀、年齡、個體差異、給藥劑型等不同，通常成人每人0.0001mg～1000mg，優選0.001mg～100mg，一次或分數次給藥。但是，本發明並不限於此。
本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑可以同時或隔一定時間與本發明以外的生髮劑(血流促進劑、鈣通道開放劑、雄性激素抑制劑、抗炎劑、毛囊賦活劑、抗氧化劑、角質溶解劑等)並用。例如，作為可以與本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑並用的生髮劑，可以例舉血流促進劑如卡普氯銨、千金藤鹼、煙醯胺等，鈣通道開放劑如米諾地爾、吡那地爾等，卡普氯銨雄性激素抑制劑如非那雄胺等5α還原酶抑制劑、eugenyl glucoside，抗炎劑如甘草酸及其衍生物、甘草次酸及其衍生物，毛囊賦活劑如十五烷酸甘油酯、卡普氯銨、プロシアニジン B，抗氧化劑如維生素C、維生素E及其衍生物等維生素，角質溶解劑如阿司匹林，其它雌雄激素或腎上腺皮質激素等激素，牛磺酸等胺基酸類等。
本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑也可以用於人以外的動物。也就是說，由於可以給予人以外的動物調節毛髮生長或毛髮形成，可以用於治療或處理人以外的動物的脫毛或體毛異常。
方法是按照現有報導〔Breyer.R.M.等，J.Biol.Chem.269，6163-6169(1994)〕，使克隆的人PGE2受體亞型(EP3、EP4)在COS-7細胞中一過性表達。另外，使EP2在CHO細胞中穩定表達。以這些細胞作為膜標本進行配製。配製的膜部分(10μg/tube)與含有3H-PGE2的反應液在30℃下溫育1小時。用冰冷緩衝劑(10mM MES(pH6.0)、10mM MgCl2、1mM EDTA)停止反應，減壓條件下抽濾，將結合的3H-PGE2捕獲到玻璃濾器(GF/C)上，用液閃計數器測定放射活性。
Kd值按照常規方法由Scatchard plot求出。非特異性結合作為過剩量(5μM)的非標記PGE2存在下的結合求出。化合物1產生的3H-PGE2結合抑制作用通過添加3H-PGE2(5nM)和各種濃度的下述式(V)表示的化合物1進行測定。 另外，化合物1是按照日本專利第1933167號的實施例17製備的。
化合物1的解離常數Ki(nM)按照下式求出。
Ki＝IC50/(1+(〔C〕/Kd)其結果，化合物1對EP4的解離常數Ki為19nM。這樣，化合物1對EP4受體亞型的選擇性高，對其它受體亞型的結合性弱，因此，認為給藥時副作用少。
結果，確認給予化合物1後第15天起毛髮開始形成，第20天3/4的家兔毛髮形成面積達到50％以上。另外，化合物導致新毛的長度增加。測定結果如表1所示。根據上述結果，可知化合物1具有優良的毛髮生長或毛髮形成作用。表1 化合物1的毛髮生長或毛髮形成調節效果(第20天)

數值表示平均值±標準差。*p＜0.05vs對照組(Dunnett的t-檢驗)。
其結果如表2所示。這樣，認為由於化合物1～7對EP4受體亞型選擇性高，對其它受體亞型結合性弱，因此給藥時副作用少。
表2 化合物在兔隱靜脈鬆弛反應中的EP4受體激動性 實施例4毛髮生長或毛髮形成作用對於實施例3所示的前列腺素EP4受體激動劑——化合物2，為了研究毛髮生長或毛髮形成調節作用，採用周齡小的家兔(紐西蘭種，雄性，8周齡，北山Laves)進行毛髮形成生長試驗。試驗是預先將家兔脊背的毛除去後，短時間塗覆eba cream除毛，用水擦拭脫毛部位，從除毛後第2天起將試驗物質給予背部皮下，給藥7天，1天1次0.25ml/kg，測定毛的長度。
結果，化合物2導致新毛的長度增加。測定結果如表3所示。根據上述結果，可知化合物2具有優良的毛髮生長或毛髮形成作用。
表3 化合物2的毛髮生長或毛髮形成調節效果(第7天)

數值表示平均值±標準差(N＝4)。*p＜0.05 vs對照組(Student的t-檢驗)。
工業實用性本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑具有優良的毛髮生長或毛髮形成調節活性，副作用少，因此對於毛髮缺乏症或多毛症、作為毛髮生長異常的脫髮症(男性型脫髮症或斑型脫髮症等)等的治療或處理是有用的。
權利要求
1.毛髮生長或毛髮形成調節劑，含有作用於前列腺素EP4受體的藥物作為有效成分。
2.如權利要求1所述的毛髮生長或毛髮形成調節劑，上述作用於前列腺素EP4受體的藥物是下述通式(I)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽， 式中，R1為 其中，R2為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、碳原子數3或4的支鏈烷基、三氟甲基、-C(＝O)-R4或-C(＝O)-O-R4，R4為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基為至少1個氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對乙醯氨基苯甲醯胺基、-CH＝N-NH-C(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2)，2個R2可以相同，也可以不同，R3為氫、碳原子數1～4的烷基、碳原子數1～12的醯基、碳原子數7～16的芳醯基、碳原子數7～16的芳烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲矽烷基，(ii)-COOR5其中，R5為(1)氫或藥理學上可接受的陽離子，(2)碳原子數1～12的直鏈烷基或碳原子數3～14的支鏈烷基，(3)-Z-R6其中，Z為原子鍵或者CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數，R6為碳原子數3～12的環烷基或1～4個R7取代的碳原子數3～12的取代環烷基，R7為氫或碳原子數1～5的烷基，(4)-(CH2CH2O)nCH3其中，n表示1～5的整數，(5)-Z-Ar其中，Z與上述定義相同，Ar為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，(6) -CtH2tCOOR8其中，t與上述定義相同，R8為氫或碳原子數1～5的烷基，(7) -CtH2tN(R9)2其中，t與上述定義相同，R9為氫或碳原子數1～5的烷基，2個R9可以相同，也可以不同，(8) -CH(R10)-C(＝O)-R11其中，R10為氫或苯甲醯基，R11為苯基、對溴苯基、對氯苯基、對聯苯基、對硝基苯基、對苯甲醯氨基苯基或2-萘基，(9) -CpH2p-W-R12其中，p表示1～5的整數，W為-CH＝CH-、-CH＝C(R13)-或-C≡C-，R13為碳原子數1～30的直鏈烷基、碳原子數3～30的支鏈烷基或碳原子數7～30的芳烷基，R12為氫、碳原子數1～30的直鏈烷基、碳原子數3～30的支鏈烷基或碳原子數7～30的芳烷基，或者(10)-CH(CH2OR14)2其中，R14為碳原子數1～30的烷基或碳原子數1～30的醯基，2個R14可以相同，也可以不同， 其中R15為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、碳原子數3或4的支鏈烷基、三氟甲基、-C(＝O)-R17或-C(＝O)-O-R17，R17為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，2個R15可以相同，也可以不同，R16為氫、碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)或-C(＝O)-R18，R18為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，(iv)-CH2-R19其中，R19為 其中，R20為氫、碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)或-C(＝O)-R21，R21為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)， 其中，X表示-O-或-S-，或者(6)疊氮基(v)-C(R22)3其中，R22表示氫、氟、氯、溴、碘、氰基或碳原子數1～4的烷基，所有R22可以相同，也可以不同， 其中，R23表示氫、碳原子數1～4的烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、-CH2-OR24(其中，R24為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同))或藥理學上可接受的陽離子，2個R23可以相同或不同，(vii)-N(R25)2其中，R25為氫、碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數4～13的環烷基烷基、碳原子數7～12的芳烷基、-C(＝O)-R26、-C(＝O)-O-R26、-SO2-R26、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，R26為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，2個R25可以相同，也可以不同(但是，一個R25表示-SO2-R26時，另一個R25不表示-SO2-R26)，(viii)-(C(＝O)CH2)k-H其中，k表示1或2的整數，或者(ix)-C(＝O)-N(R27)2其中R27為氫、碳原子數1～12的烷基、碳原子數3～12的環烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、碳原子數4～13的環烷基烷基、碳原子數7～12的芳烷基、氰基或-SO2-R28，R28為碳原子數1～12的烷基、碳原子數3～12的環烷基、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、碳原子數4～13的環烷基烷基或碳原子數7～12的芳烷基，2個R27可以相同，也可以不同(但是，一個R27表示-SO2-R28時，另一個R27不表示-SO2-R28)；Y為氫、碳原子數1～4的烷基、氟、氯、溴、甲醯基、甲氧基或硝基；B為 式中，V為(1)-CH2CH2-，(2)-C≡C-，或者(3)-CH＝C(R31)-其中，R31為氫、碳原子數1～5的烷基、氟、氯、溴或碘，Q為(1)＝O，(2)-R32-OR33，或者(3)-R32-R33，R32為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、碳原子數3或4的支鏈烷基、三氟甲基、-C(＝O)-R34或-C(＝O)-O-R34，R34為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數7～12的芳烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)，R33為氫、碳原子數1～4的烷基、碳原子數1～12的醯基、碳原子數7～16的芳醯基、碳原子數7～16的芳烷基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基、烯丙基、叔丁基或叔丁基二甲基甲矽烷基，2個R32可以相同，也可以不同，R29為氫、氟、氯、溴、碘、氰基或碳原子數1～4的烷基，2個R29可以相同，也可以不同，R30為(1) -Z-R35其中，Z與上述定義相同，R35為碳原子數1～12的直鏈烷基、碳原子數3～14的支鏈烷基、碳原子數3～12的環烷基、碳原子數4～13的環烷基烷基，1～4個R36取代的碳原子數3～12的取代環烷基(其中，R36為氫或碳原子數1～5的烷基)、1～3個R36取代的碳原子數4～13的取代環烷基烷基(其中，R36與上述定義相同)、苯基、取代苯基(其中，取代基與上述取代苯基的定義中的取代基相同)、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基或β-噻吩基，(2)-Z-O-R35其中，Z和R35與上述定義相同，(3)-Z-CH＝C(R35)2其中，Z和R35與上述定義相同，2個R35可以相同，也可以不同，或者(4)-Z-C≡C-R35其中，Z和R35與上述定義相同， 式中，Q、R29和R30與上述定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，或者 式中，V、Q和R30與上述定義相同；E表示氫或-OR33，R33與上述定義相同；A表示 其中，m表示0～5的整數，G表示氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、碳原子數1～4的直鏈烷基或碳原子數3～6的支鏈烷基，所有的G可以相同，也可以不同， 其中，j表示1～4的整數，p表示0或1的整數，G與上述定義相同，所有的G可以相同，也可以不同，(iii)-CH＝CH-CH2-，(iv)-CH2-CH＝CH-，(v)-CH2-O-CH2-，(vi)-O-CH2-，(vii)-C≡C-，或者(viii)-C＝C-(反式)。
3.如權利要求2所述的毛髮生長或毛髮形成調節劑，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物用下述通式(I)表示， 式中，R1、Y、E、A與權利要求2記載的定義相同，B為 式中，V、Q、R29和Z與權利要求2記載的定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，R37為碳原子數3～12的環烷基、碳原子數4～13的環烷基烷基、1～4個R38取代的碳原子數3～12的取代環烷基(其中，R38為氫或碳原子數1～5的烷基)、1～3個R38取代的碳原子數4～13的取代環烷基烷基(其中，R38與上述定義相同)、苯基、取代苯基(其中，取代基與權利要求2記載的取代苯基的定義中的取代基相同)、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基或β-噻吩基， 式中，Q、R29、Z和R37與上述定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，或者 式中，V、Q、Z和R37與上述定義相同。
4.如權利要求3所述的毛髮生長或毛髮形成調節劑，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物用下述通式(II)表示， 式中，R39為 其中，R40為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基或三氟甲基，2個R40可以相同，也可以不同，(ii)-COOR41其中，R41為氫、藥理學上可接受的陽離子或碳原子數1～12的直鏈烷基， 其中，R42為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基或三氟甲基，2個R42可以相同，也可以不同，R43為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、苯基或-C(＝O)-R44，R44表示碳原子數1～4的烷基，(iv)-CH2-R45其中，R45為 其中，X與權利要求2記載的定義相同，(v)-C(R46)3其中，R46表示氫、氟、氰基或碳原子數1～4的烷基，所有R46可以相同，也可以不同， 其中，R47表示氫、碳原子數1～4的烷基或藥理學上可接受的陽離子，2個R47可以相同，也可以不同，或者(vii)-N(R48)2其中，R48為氫、-C(＝O)-R49或-SO2-R49，R49為碳原子數1～4的直鏈烷基或苯基，2個R48可以相同，也可以不同(但是，一個R48表示-SO2-R49時，另一個R48不為-SO2-R49)，Y為氫、氟、氯或溴，B為 式中，V為(1)-CH2CH2-，(2)-C≡C-，或者(3)-CH＝CH-Q為(1)＝O，(2)-R50-OR33，或者(3)-R50-R50，R50為氫、碳原子數1～4的直鏈烷基、碳原子數3或4的支鏈烷基或三氟甲基，R33與權利要求2記載的定義相同，2個R50可以相同，也可以不同，R29與權利要求2記載的定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，Z與權利要求2記載的定義相同，R37與權利要求3記載的定義相同， 式中，Q、R29、Z和R37與上述定義相同，2個R29可以相同，也可以不同，或者 式中，V、Q、Z和R37與上述定義相同，E與權利要求2記載的定義相同，A表示 其中，m表示0～3的整數，G表示氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或碳原子數1～4的直鏈烷基，所有的G可以相同，也可以不同， 其中，j表示1或2的整數，p與權利要求2記載的定義相同，G與上述定義相同，所有的G可以相同，也可以不同，(iii)-CH＝CH-CH2-，(iv)-CH2-CH＝CH-，(v)-CH2-O-CH2-，(vi)-O-CH2-，(vii)-C≡C-，或者(viii)-C＝C-(反式)。
5.如權利要求4所述的毛髮生長或毛髮形成調節劑，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物用下述通式(III)表示， 〔式中，R51為(i)-COOR52其中，R52為氫、藥理學上可接受的陽離子或甲基，或者 Y為氫或氟，B為 式中，R53為氫、氟或碳原子數1～4的烷基，2個R53可以相同，也可以不同，Z與權利要求2記載的定義相同，R54為碳原子數5～7的環烷基、苯基或取代苯基(其中，取代基與權利要求2記載的取代苯基的定義中的取代基相同)，或者 式中，Z和R54與上述定義相同，E為氫或-OH，A為 其中，m表示0～2的整數，G表示氫或氟，所有的G可以相同，也可以不同。
6.如權利要求5所述的毛髮生長或毛髮形成調節劑，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物用下述通式(IV)表示， 〔式中，R51與權利要求5記載的定義相同，B為 式中，Z與權利要求2記載的定義相同，R55為碳原子數5～7的環烷基或苯基，或者 式中，Z和R55與上述定義相同，m表示0～2的整數。
7.如權利要求6所述的毛髮生長或毛髮形成調節劑，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物用下述式(V)或(VI)表示。
8.如權利要求1至7中任意一項所述的毛髮生長或毛髮形成調節劑，是毛髮生長或毛髮形成促進劑。
9.作用於前列腺素EP4受體的藥物在製備毛髮生長或毛髮形成調節劑中的應用。
10.如權利要求9所述的用途，上述作用於前列腺素EP4受體的藥物是上述通式(I)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(I)中各取代基的定義與權利要求2記載的通式(I)中各取代基的定義相同)。
11.如權利要求10所述的用途，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物是通式(I)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(I)中各取代基的定義與權利要求3記載的通式(I)中各取代基的定義相同)。
12.如權利要求11所述的用途，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物是通式(II)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(II)中各取代基的定義與權利要求4記載的通式(II)中各取代基的定義相同)。
13.如權利要求12所述的用途，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物是通式(III)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(III)中各取代基的定義與權利要求5記載的通式(III)中各取代基的定義相同)。
14.如權利要求13所述的用途，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物是通式(IV)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(IV)中各取代基的定義與權利要求6記載的通式(IV)中各取代基的定義相同)。
15.如權利要求14所述的用途，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物用上述式(V)或(VI)表示。
16.如權利要求9至15中任意一項所述的用途，上述毛髮生長或毛髮形成調節劑是毛髮生長或毛髮形成促進劑。
17.毛髮生長或毛髮形成的調節方法，包括將調節毛髮生長或毛髮形成有效量的作用於前列腺素EP4受體的藥物投給人或動物。
18.如權利要求17所述的方法，上述作用於前列腺素EP4受體的藥物是上述通式(I)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(I)中各取代基的定義與權利要求2記載的通式(I)中各取代基的定義相同)。
19.如權利要求18所述的方法，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物是通式(I)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(I)中各取代基的定義與權利要求3記載的通式(I)中各取代基的定義相同)。
20.如權利要求19所述的方法，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物是通式(II)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(II)中各取代基的定義與權利要求4記載的通式(II)中各取代基的定義相同)。
21.如權利要求20所述的方法，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物是通式(III)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(III)中各取代基的定義與權利要求5記載的通式(III)中各取代基的定義相同)。
22.如權利要求21所述的方法，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物是通式(IV)表示的5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物或其藥理學上可接受的鹽(通式(IV)中各取代基的定義與權利要求6記載的通式(IV)中各取代基的定義相同)。
23.如權利要求22所述的用途，上述5，6，7-三去甲-4，8-間亞苯基PGI2衍生物用上述式(V)或(VI)表示。
24.如權利要求17至23中任意一項所述的方法，是毛髮生長或毛髮形成促進方法。
全文摘要
公開了一種具有優良的毛髮生長或毛髮形成調節活性,副作用少的毛髮生長或毛髮形成調節劑。本發明的毛髮生長或毛髮形成調節劑含有作用於前列腺素EP4受體的藥物作為有效成分。
文檔編號A61K31/343GK1366458SQ01801068
公開日2002年8月28日 申請日期2001年3月30日 優先權日2000年3月31日
發明者熊谷洋紀, 山田尚弘, 林亮司, 森嶽志, 磯谷昌文 申請人:東麗株式會社