蛇床子素在製備防治心肌纖維化藥物中的應用的製作方法

2023-06-25 22:35:16

專利名稱：蛇床子素在製備防治心肌纖維化藥物中的應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及蛇床子素的新用途，具體涉及蛇床子素在製備防治心肌纖維化藥物中
的應用。
背景技術：
心肌纖維化常由風溼性心臟病、高血壓、心肌梗塞及心力衰竭等疾病誘發，可導致
心室順應性下降，嚴重影響心臟的正常收縮與舒張功能。用於治療心肌纖維化的藥物主要
有血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、內皮素受體拮抗劑、醛固酮受體拮抗
劑、抗氧化劑、鈣拮抗劑、13 -受體阻滯劑等，在這些藥物中，僅血管緊張素轉換酶抑制劑和
血管緊張素受體拮抗劑有較好的療效，但仍不能完全拮抗心肌間質纖維化的發生。內皮素
受體拮抗劑、抗氧化劑尚處於試驗階段，而醛固酮受體拮抗劑、鈣拮抗劑、e-受體阻滯劑是
否有抗纖維化作用仍有爭議，因此目前尚缺乏針對性強和療效好的藥物治療。 蛇床子是傘形科一年生草本植物蛇床的乾燥成熟果實，傳統中藥學認為蛇床子有
壯陽補腎、祛風燥溼、殺蟲止癢之功效。近年來對蛇床子有效成分的研究主要集中在香豆素
類，其中，最主要的是蛇床子素(osthole)，其含量最高，收得率為0.8X (按原生藥計算)。 目前的研究認為，蛇床子素的藥理作用主要包括抗心律失常、擴張血管、鎮痛、抗
骨質疏鬆、抑制胃腸運動、減輕B型肝炎引起的肝損傷、防治脂肪肝、提高免疫功能等方面。
其具有毒性低，安全範圍廣的優點，具有廣闊的發展前景。 例如專利號為200510014590. 4的中國發明指出高純度蛇床子素具有明顯的抗 肝癌、抗自發淋巴瘤、腫瘤輻射增敏以及對白細胞減少症有升白作用等藥理活性，蛇床子素 有望研製成為低毒高效且具有多種藥理功效的天然中藥成分的腫瘤防治新藥及腫瘤輔助 治療用藥。專利號為200310100219. 0的中國發明公開蛇床子素在製備預防和治療性功能 障礙的藥物中的應用。專利號為99127838. 0的中國發明公開一種以蛇床子素為活性成分 的治療溼疹的藥物。專利號為01127083. 7的中國發明公開了蛇床子素在農業上的應用，尤 其是在殺蟲殺菌、果蔬保鮮和農畜產品防腐等方面的應用由於蛇床子素大量存在於蛇床 子提取物，它屬於天然植物中的提取物，將其作為殺蟲殺菌劑，殺蟲譜、抑菌譜廣，且能對大 腸桿菌有較好的活性，是農業上理想的殺蟲劑、殺菌劑和食品加工中理想的保鮮防腐劑。與 一般化學農藥相比更有利環境保護。 但目前為止並未見到蛇床子素與心肌纖維化相關的報導。

發明內容
本發明目的是提供蛇床子素的新用途，即蛇床子素在製備防治心肌纖維化藥物中 的應用。 為達到上述目的，本發明採用的技術方案是蛇床子素在製備防治心肌纖維化藥 物中的應用。 本發明同時要求保護一種防治心肌纖維化的藥物組合物，該組合物含有治療有效
3劑量的蛇床子素，以及一種或一種以上通用的藥用輔助成份。 上述技術方案中，所述防治心肌纖維化藥物組合物的活性成分為蛇床子素。
上述技術方案中，所述防治心肌纖維化藥物組合物可通過純度95% (質量百分 數)以上的蛇床子素添加通用的藥用輔助成份，製成片劑、膠囊劑、衝劑、滴劑、顆粒劑或針 劑。 上述技術方案中，所述防治心肌纖維化的藥物組合物為片劑、膠囊劑、衝劑、滴劑、 顆粒劑或針劑中的一種。 本發明取雄性昆明種小鼠50隻，隨機分為5組，每組10隻，分別為正常對照組，心 肌纖維化模型組，蛇床子素40、80mg/kg，陽性藥卡託普利25mg/kg組，對上述藥物的研究表 明 (1)心肌纖維化小鼠給予蛇床子素處理後，心重指數和羥脯氨酸含量明顯下降(P < 0. 05或P < 0. 01)，並呈一定的劑量依賴性； (2)心肌纖維化模型組心肌細胞排列疏鬆，邊緣界限不清，染色質模糊，心肌細胞 間可見有較多的纖維組織，細胞橫截面積較大；給予蛇床子素處理後的心肌細胞間的纖維 組織可見明顯減少； (3)用藥組的心肌膠原纖維明顯減少，其CVF較模型組明顯降低(P〈0.01)，且蛇
床子素的作用好於陽性藥卡託普利。 由於上述技術方案運用，本發明與現有技術相比具有下列優點 由於本發明將蛇床子素應用於製備防治心肌纖維化的藥物，所得藥物具有較強的
抗心肌纖維化作用。


圖1是實施例中HE染色顯示的小鼠左心室病理學變化(40X) 其中a為正常對照組；b為心肌纖維化模型組；c為蛇床子素80mg/kg組；d為蛇
床子素40mg/kg組；e為陽性藥卡託普利25mg/kg組； 圖2是Masson染色顯示的小鼠左心室病理學變化(40X) 其中a為正常對照組；b為心肌纖維化模型組；c為蛇床子素80mg/kg組；d為蛇 床子素40mg/kg組；e為陽性藥卡託普利25mg/kg組。
具體實施例方式
下面結合附圖及實施例對本發明作進一步描述
實施例一
1.受試藥物 蛇床子素，白色粉末，純度95%，由西安綠泉生物技術有限公司提供，批號 061227。臨用時，用0. 5%羧甲基纖維素鈉溶液分別配製成0. 4%和0. 8%的藥物濃度。
2.實驗動物 昆明種小鼠，雄性，體重22-25g，蘇州大學實驗動物中心供應，清潔級，實驗動物生 產許可證SCXK(蘇)2007-0007，實驗動物使用許可證SYXK(蘇)2007-0035。實驗期間飼 養室溫度20±2°C。
3.實驗方法 取雄性昆明種小鼠50隻，隨機分為5組，每組10隻，分別為正常對照組，心肌纖維 化模型組，蛇床子素40、80mg/kg，陽性藥卡託普利25mg/kg組。給藥組預先3天按不同劑量 以0. lml/10g體重灌胃給藥，正常對照組和模型組給予等容積0. 5%羧甲基纖維素鈉溶液。 3天後除正常對照組外皮下注射異丙腎上腺素5mg/kg 1天，後以2. 5mg/kg維持至30天，停 止注射異丙腎上腺素後，再繼續給藥1周。正常對照組則皮下注射等體積的生理鹽水至30 天，停止注射生理鹽水後，再繼續以0. 5%的羧甲基纖維素鈉溶液灌胃1周。末次給藥後次 日，小鼠稱重，頸椎脫臼處死小鼠，取小鼠心臟，稱重，計算心重指數(全心重/體重)。取心 室，分為2部分一部分用生理鹽水製成10%勻漿，用於測定羥脯氨酸的含量；另一部分以 10%福馬林溶液固定後進行HE染色和Masson染色，觀察膠原分布情況，並計算心肌膠原 容積分數(CVF)。
4.實驗結果 與正常對照組相比較，模型組的心重指數和羥脯氨酸含量明顯升高(P < 0. 01); 給予蛇床子素處理後，心重指數和羥脯氨酸含量明顯下降(P < 0. 05或P < 0. 01)，並呈一 定的劑量依賴性。光學顯微鏡檢查可見用HE染色後，正常對照組心肌細胞排列整齊，形狀 基本一致，細胞核無明顯改變，染色質清楚，細胞橫截面積較小；而模型組心肌細胞排列疏 松，邊緣界限不清，染色質模糊，心肌細胞間可見有較多的纖維組織，細胞橫截面積較大；給 予蛇床子素處理後的心肌細胞間的纖維組織可見明顯減少(見圖1)。用Masson染色後的照 片更可清楚地看到用藥組的心肌膠原纖維明顯減少，其CVF較模型組明顯降低(P < 0. 01)， 且蛇床子素的作用好於陽性藥卡託普利(見圖2)。 表1蛇床子素對小鼠心重指數、心室羥脯氨酸含量及心肌膠原容積分數的影響
組別心重指數(mg/g)羥脯氨酸含量 (ug/mg蛋白)CVF (% )
正常對照組 模型組 蛇床子素80mg/kg組 蛇床子素40mg/kg組 卡託普利25mg/kg組3. 75±0. 17 4. 63 ±0. 36鼎 4. 17±0. 10** 4. 28±0. 23* 3. 73±0. 35**4. 43±0. 23 5. 58±0. 63鼎 4. 57±0. 79** 4. 72±0. 76* 4. 45±0. 85**3. 52 ±0. 79 57. 12±9. 15鼎 5. 55±1. 03** 13. 18±2.90** 16.61士2.66" 注n = 10，##P < 0. 01與正常對照組比較；** P < 0. 01， * P < 0. 05與模型組相 比較 5.結論 以上這些結果提示，蛇床子素具有較強的抗心肌纖維化作用。
權利要求
蛇床子素在製備防治心肌纖維化藥物中的應用。
2. —種防治心肌纖維化的藥物組合物，其特徵在於，該組合物含有治療有效劑量的蛇 床子素，以及一種或一種以上通用的藥用輔助成份。
3. 根據權利要求2所述防治心肌纖維化的藥物組合物，其特徵在於，所述防治心肌纖 維化的藥物組合物為片劑、膠囊劑、衝劑、滴劑、顆粒劑或針劑中的一種。
全文摘要
本發明涉及蛇床子素的新用途，具體涉及蛇床子素在製備防治心肌纖維化藥物中的應用，具體公開了一種防治心肌纖維化藥物組合物，所述防治心肌纖維化藥物的活性成分為蛇床子素，還包括一種或一種以上通用的藥用輔助成份；所述防治心肌纖維化藥物組合物可通過純度95％(質量百分數)以上的蛇床子素添加通用的藥用輔助成份，製成片劑、膠囊劑、衝劑、滴劑、顆粒劑或針劑。由於本發明將蛇床子素應用於製備防治心肌纖維化的藥物，所得藥物具有較強的抗心肌纖維化作用。
文檔編號A61K31/37GK101780071SQ20101013530
公開日2010年7月21日 申請日期2010年3月30日 優先權日2010年3月30日
發明者薛潔, 謝梅林, 陳蓉 申請人:蘇州大學