含有甾類化合物的o/w型乳化製劑的製作方法

2023-06-12 06:32:06 1

專利名稱：：含有甾類化合物的o/w型乳化製劑的製作方法
技術領域：
：本發明涉及含有甾類化合物的o/w型乳化製劑及其分離抑制劑。
背景技術：
：一直以來，以甾類化合物為有效成分的藥品作為各種炎症性疾病的治療劑被廣泛應用。例如，使用含有以具有抗炎症作用的腎上腺皮質甾類化合物為有效成分的皮膚外用劑作為炎症性皮膚疾病的治療劑。作為含有這種甾類化合物的外用劑，除了油脂性軟膏以外，已知乳膏、乳液和洗液(lotion)劑等。特別是配合有凡士林作為保溼劑、基劑等的含有甾類化合物的O/W型乳化製劑，與W/0型乳化製劑相比，作為發粘感少、使用感覺好的製劑，從醫療用醫藥品到大眾藥廣泛市售。但是，在含有甾類化合物和凡士林的o/w型乳化製劑中，特別是在高溫環境下，乳化體系容易變得不穩定，存在經時分離、外觀穩定性差的問題。為了解決這種經時分離的問題，一直進行著各種製劑化研究。例如，已知以含有戊酸醋酸氫化潑尼松、苯海拉明、有機改性粘土礦物、HLB為313的非離子性表面活性劑和油分為特徵的皮膚外用醫藥製劑(參照專利文獻O;以含有戊酸醋酸氫化潑尼松，含有製劑總質量中為240質量％、並且在全部油分中為1050質量％的極性油分的油分，一種或兩種以上的非離子性和/或離子性表面活性劑，和在分子內具有2個以上羥基的多元醇為特徵的多元醇中油型皮膚外用醫藥乳化製劑(參照專利文獻2)等。但是，在這些先期技術中完全沒有記載關於甲基纖維素引起的含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化製劑的分離抑制作用。專利文獻1:日本專利特開2005—200328號公報專利文獻2:日本專利特開2005—320257號公報
發明內容本發明的目的在於，得到抑制含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化製劑的分離、並且穩定性高的製劑。本發明人等鑑於上述實際情況進行深入研究，結果發現，甲基纖維素能夠抑制含有甾類化合物和凡士林的o/w型乳化製劑的經時分離，特別是在高溫環境下的分離，如果使用甲基纖維素，能夠得到外觀穩定性良好的製劑，完成了本發明。艮口，本發明提供含有甾類化合物、凡士林和甲基纖維素的o/w型乳化製劑。另外，本發明提供以甲基纖維素為有效成分、含有甾類化合物和凡士林的o/w型乳化製劑的分離抑制劑。發明效果根據本發明，能夠提供保溼性和使用感覺優異、不易產生經時分離特別是高溫環境下的分離、外觀穩定性良好的含有甾類化合物和凡士林的o/w型乳化製劑。如果使用本發明的分離抑制劑，能夠得到防止含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化製劑的經時分離特別是高溫環境下的分離、外觀穩定性良好的製劑。具體實施方式在本發明中使用的甾類化合物沒有特別的限定，但在本發明中優選腎上腺皮質甾類化合物，具體而言，例如可以列舉出醋酸氫化可的松、醋酸丙酸氫化可的松、氫化潑尼松、甲基氫化潑尼松、醋酸甲基氫化潑尼松、戊酸醋酸氫化潑尼松、二氟潑尼酯、戊酸醋酸雙氟可龍、醋酸氟輕鬆、氟氯縮松、氟輕鬆(fluocinonide)、氯氟松、安西縮松、特戊酸氟米松、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、戊酸地塞米松、丙酸地塞米松、二丙酸倍他米松、丙酸倍氯米松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、醋酸雙氟拉松、丁酸丙酸倍他米松等，特別優選戊酸醋酸氫化潑尼松。從有效性、安全性和穩定性的觀點出發，甾類化合物的含量在本發明的O/W型乳化製劑中，優選為0.011質量％，特別優選為0.050.5質量％。在本發明中使用的凡士林，主要是作為保溼劑、基劑等配合的成分，優選白凡士林。從保溼效果、使用感覺和外觀穩定性的觀點出發，凡士林的含量在本發明的0/W型乳化製劑中，優選為0.130質量％，更優選為520質量％，特別優選為1020質量％。另外，在劑型是乳膏等粘度高的劑型的情況下，優選為1020質量％;在為乳液或洗液劑等粘度低的劑型的情況下，優選為515質量％。在本發明中使用的甲基纖維素沒有特別的限定，可以使用甲氧基取代率、分子量、粘度不同的任一種甲基纖維素，也可以單獨使用或混合2種以上使用。該甲基纖維素的甲氧基取代率，從對水的溶解性的觀點出發，優選為2633%的範圍，更優選為27.531.5%的範圍。其中，該甲基纖維素的甲氧基的取代率定量按照第十五修改日本藥典中記載的甲基纖維素的甲氧基的定量方法進行。另外，從分離抑制效果的觀點出發，甲基纖維素的粘度優選為312000mPa，s的範圍，更優選為58000mPas的範圍，更加優選為63000mPas的範圍，進一步優選為7300mPa，s的範圍，特別優選為880mPa，s的範圍。其中，該甲基纖維素的粘度測定按照第十五修改日本藥典中記載的甲基纖維素的粘度測定法進行。這種甲基纖維素，作為市售品，例如可以列舉出METOLOSE(-卜口一乂)SM-15(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度15mPa's)、METOLOSESM-100(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度100mPa*s)、METOLOSESM-400(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度400mPa's)、METOLOSESM-4000(甲氧基取代率27.5—31.5%、粘度4000mPa's)(以上由信越化學工業生產)等，優選METOLOSESM-15禾卩METOLOSESM-400，特別優選METOLOSESM-15。從分離抑制效果、使用感覺和製造的觀點出發，甲基纖維素的含量在本發明的O/W型乳化製劑中，優選為0.013質量。％，更優選為0.031質量％，特別優選為0.050.5質量％。本發明的O/W型乳化製劑中的甾類化合物與凡士林的含有比例(質量比)，分別優選為l:300010:l，更優選為1:400i:20，特別優選為1:4001:10。本發明的O/W型乳化製劑中的凡士林與甲基纖維素的含有比例(質量比)，分別優選為l:303000:l，更優選為20:l400:l，特別優選為10:1400:1。作為本發明的0/W型乳化製劑的其它成分，可以列舉出凡士林以外的油分、表面活性劑和水等。作為在本發明的0/W型乳化製劑中使用的凡士林以外的油分，只要是在醫藥品、化妝品等領域中通常使用的油溶性物質，沒有特別的限定，例如，可以列舉出烴、油脂類、蠟類、脂肪酸、高級醇、酯油類等，特別優選烴和高級醇。作為其具體例子，烴可以列舉液體石蠟、三十碳烷等，高級醇可以列舉出十六垸醇、硬脂醇等。作為凡士林以外的油分含量，沒有特別的限制，通常在本發明的0/W型乳化製劑中優選為0.130質量％，特別優選為120質量0%。作為在本發明的O/W型乳化製劑中使用的表面活性劑，可以列舉出陽離子性表面活性劑、陰離子性表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子性表面活性劑，特別優選非離子性表面活性劑。作為非離子性表面活性劑的具體例子，可以列舉出丙二醇單脂肪酸酯、乙二醇單脂肪酸酯、甘油單脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、甲基葡糖苷脂肪酸酯、垸基聚葡糖苷等多元醇脂肪酸酯或多元醇烷基醚，聚氧乙烯垸基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯植物甾醇、聚氧乙烯植物甾垸醇(phytostanol)、聚氧乙烯膽甾醇、聚氧乙烯膽甾烷醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚等聚氧乙烯醚，聚氧乙烯單脂肪酸酯、聚乙二醇二脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甲基葡糖苷脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油-固化蓖麻子油、聚氧乙烯植物油、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇等的醚酯等，優選山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻子油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的脂肪酸的碳原子數優選為1220，更優選為1620，特別優選為18。聚氧乙烯固化蓖麻子油中的氧化乙烯加成數優選為5100，更優選為3060。另外，非離子性表面活性劑的HLB優選為218，更優選為317。例如，山梨糖醇酐脂肪酸酯的HLB優選為29，更優選為36。聚氧乙烯固化蓖麻子油的HLB優選為1017，更優選為1215。聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的HLB優選為918，更優選為1417。作為表面活性劑的含量，沒有特別的限制，通常在本發明的0/W型乳化製劑中，優選為0.110質量％，特別優選為15質量％。本發明的0/W型乳化製劑中的水含量根據劑型而異，通常優選為3595質量％，特別優選為6090質量％。其中，為乳膏時的水含量優選為3580質量％，特別更優選為6075質量％。為乳液時的水含量優選為4590質量％，特別優選為7085質量％。為洗液劑時的水含量優選為5095質量％，特別優選為7590質量％。本發明的0/W型乳化製劑，除了上述成分以外，根據需要，還可以單獨或組合2種以上配合各種成分。作為這種成分，只要是在醫藥品、外用醫藥品或化妝品領域中通常用於外用劑的成分，沒有特別的限制，例如，除了基劑、增粘劑、保存劑、pH調節劑、穩定劑、刺激減輕劑、防腐劑、著色劑、分散劑、香料以外，作為藥理活性成分，可以列舉出局部麻醉劑、止癢劑、抗炎症劑、維生素劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、創傷治療劑、角質軟化劑、鎮痛劑、保溼劑、美白劑、收斂劑、抗氧化劑、發毛抑制劑、抗皺劑等。本發明的0/W型乳化製劑的pH沒有特別限定，用水稀釋IO倍時，在25。C優選為37，特別優選為45。作為pH調節劑，例如，可以單獨或組合兩種以上使用檸檬酸等羥基羧酸及其鹽、氫氧化鈉等氫氧化烷基金屬鹽、氫氧化烷基鹼土類金屬鹽等。本發明的0/W型乳化製劑的稠度優選為0.150g，更優選為0.530g。這裡，稠度的測定使用流速計(NRM-3002D-L，不動工業株式會社生產)在lcm球、lcm進入、30cm/分鐘(25°C)的條件下進行。作為本發明的0/W型乳化製劑的劑型，可以列舉出乳膏、乳液和洗液劑。本發明的o/w型乳化製劑，以甾類化合物、凡士林和甲基纖維素為必須成分，根據需要，在發揮本發明效果的範圍內適當配合其它成分，採用公知的方法製造。例如，分別加熱溶解有甲基纖維素的水相和含有凡士林的油相後進行混合，在609(TC等加熱條件下乳化，然後冷卻，添加甾類化合物，從而製造。本發明的分離抑制劑以上述甲基纖維素為有效成分，可以直接單獨使用甲基纖維素，但也可以含有通常使用的其它成分。本發明的分離抑制劑能夠使含有甾類化合物和凡士林的O/W型乳化製劑的乳化狀態穩定，抑制經時分離，能夠保持製劑的外觀穩定性。特別是在高溫環境下，具體而言，能夠抑制5(TC80。C的經時分離。分離抑制劑向製劑的配合量，作為甲基纖維素的質量，相對於製劑全部質量優選配合為0.013質量％，特別優選為0.050.5質量％。實施例實施例1將15.0g凡士林、5.0g液體石蠟、2.5g十六烷醇、l.Og聚氧乙烯固化蓖麻子油(50E.O.)(NIKKOLHCO-50，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產)、1.5g單硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(20E.O.)(NIKKOLTS-IO，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產)、0.5g單硬脂酸山梨糖醇酐酯(NIKKOLSS-10M:NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產)、0.1g對羥基苯甲酸酯在75。C加熱溶解(油相)。在精製水(最終製劑總量為100g的量)中溶解O.lg甲基纖維素(METOLOSESM-400,信越化學工業社生產)、O.Olg乙二胺四乙酸鈉和使最終製劑的pH為4.5的pH調節劑(檸檬酸和氫氧化鈉)，加熱至75°C(水相)。混合油相和水相，在75。C使之乳化。乳化後，冷卻至50°C，使0.15g戊酸醋酸氫化潑尼松(常興藥品株式會社生產)分散混合，冷卻到室溫，得到乳膏。比較例1除了不配合實施例1的甲基纖維素外，與實施例1同樣配製，得到乳膏。比較例26除了取代實施例1的甲基纖維素，使用O.lg羥乙基纖維素(比較例2:CF-V，住友精化株式會社生產)、O.lg藻酸鈉(比較例3:I—l，KIMICACORPORATION生產)、0.3g聚維酮(Povidone)(比較例4:K-90，BASF社生產)、0.3g羧甲基纖維素(Carmellose)(比較例5:1350，DAICELCHEMICALINDUSTRIES,LTD.生產)或0.1g透明質酸鈉(比較例6:HA12,資生堂株式會社生產)以外，與實施例1同樣配製，得到乳膏。其中，調整配合水溶性高分子的配合量，使得與配合有甲基纖維素的乳膏相同稠度。在表1中表示實施例1和比較例16的乳膏成分名稱和配合量。試驗例1為了研究配製的O/W型乳化製劑的外觀穩定性，在玻璃瓶(2K瓶)中分別充填實施例1和比較例16，確認有無分離。分離的有無由目測評價。不能確認分離的為O、產生分離的為X。觀察期間以剛製造後和在6(TC保存3日後為評價點。另外，稠度測定用流速計(NRM-3002D-L，不動工業株式會社生產)在lcm球、lcm進入、30cm/分鐘(25°C)的條件下進行。在表1中表示結果。[表l]tableseeoriginaldocumentpage10除去甲基纖維素的製劑(比較例1)、取代甲基纖維素的配合有羥乙基纖維素(比較例2)、藻酸鈉(比較例3)、聚維酮(比較例4)、羧甲基纖維素(比較例5)、透明質酸鈉(比較例6)的含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化製劑，剛製造後看不到分離，但在6(TC保存3日後的情況下，所有製劑都確認有分離。但是，如果在含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化製劑中配合甲基纖維素，即使在6(TC保存3日也不分離，可以確認是穩定的製劑。實施例2將7.5g凡士林、2.5g液體石蠟、0.25g十六烷醇、0.25g硬酯醇、0.5g聚氧乙烯固化蓖麻子油(50E.O.)(NIKKOLHCO-50，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產)、0.5g單硬脂酸聚氧乙烯山梨糖醇酐酯(20E.O.)(NIKKOLTS陽IO，NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產)、l.Og倍半油酸山梨糖醇酐酯(NIKKOLSO-15,NIHONSURFACTANTKOGYOK.K生產)、O.lg對羥基苯甲酸酯在75。C加熱溶解(油相)。在精製水(最終製劑總量為100g的量)中溶解0.3g羧基乙烯基聚合物(、乂y夕^yL，和光純藥工業生產)、O.lg甲基纖維素(METOLOSESM-15，信越化學工業生產)、0.01g乙二胺四乙酸鈉和使最終製劑的pH為4.5的pH調節劑(檸檬酸和氫氧化鈉)，加熱至75°C(水相)。混合油相和水相，在75。C使之乳化。乳化後，冷卻至50°C，使0.15g戊酸醋酸氫化潑尼松(常興藥品株式會社生產)分散混合，冷卻到室溫，得到洗液劑。實施例3除了使甲基纖維素(METOLOSESM-15:信越化學工業生產)為0.3g以外，和實施例2同樣配製，得到洗液劑。比較例7除了不配合實施例2的甲基纖維素以外，與實施例2同樣配製，得到洗液劑。比較例812取代實施例2的甲基纖維素，使用O.lg羥乙基纖維素(比較例8:CF-V、住友精化株式會社生產)、O.lg藻酸鈉(比較例9:一l，KIMICACORPORATION生產)、0.1g聚維酮(比較例10:K-90，BASF社生產)、O.lg羧甲基纖維素(比較例11:1350、DAICELCHEMICALINDUSTRIES,LTD.生產)或0.1g透明質酸鈉(比較例12:HA12，資生堂株式會社生產)夕卜，與實施例2同樣配製，得到洗液劑。其中，調整配合水溶性高分子的配合量，使得與配合有甲基纖維素的洗液劑為相同稠度。在表2中表示實施例2、實施例3和比較例712的洗液劑成分名稱和配合量。試驗例2為了研究配製的O/W型乳化製劑的外觀穩定性，在玻璃瓶(2K瓶)中分別充填實施例2、3和比較例712，確認有無分離。分離的有無由目測評價。不能確認分離的為O、產生分離的為X。觀察期間以剛製造後和在60"C保存3周後為評價點。另外，稠度的測定用流速計(NRM-3002D-L，不動工業株式會社生產)在lcm球、lcm進入、30cm/分鐘(25°C)的條件下進行。在表2中表示結果。[表2]成分名"B合量(g細g)tableseeoriginaldocumentpage12除去甲基纖維素的製劑(比較例7)、取代甲基纖維素配合有羥乙基纖維素(比較例8)、藻酸鈉(比較例9)、聚維酮(比較例10)、羧甲基纖維素(比較例11)、透明質酸鈉(比較例12)的含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化製劑，在剛製造後看不到分離，但在6(TC保存3周後的情況下，所有製劑都確認有分離。但是，如果在含有甾類化合物和凡士林的0/W型乳化製劑中配合甲基纖維素，即使在6(TC保存3周也不分離，確認是穩定的製劑。權利要求1.一種含有甾類化合物、凡士林和甲基纖維素O/W型乳化製劑。2.如權利要求1所述的0/W型乳化製劑，其特徵在於甾類化合物是戊酸醋酸氫化潑尼松。3.如權利要求1或2所述的0/W型乳化製劑，其特徵在於還含有非離子性表面活性劑和水。4.一種以甲基纖維素為有效成分的含有甾類化合物和凡士林的O/W型乳化製劑的分離抑制劑。5.如權利要求4所述的分離抑制劑，其特徵在於留類化合物是戊酸醋酸氫化潑尼松。6.如權利要求4或5所述的分離抑制劑，其特徵在於0/W型乳化製劑還含有非離子性表面活性劑和水。全文摘要本發明提供一種抑制含有甾類化合物和凡士林的O/W型乳化製劑的分離、且穩定性高的製劑。還提供含有甾類化合物、凡士林和甲基纖維素的O/W型乳化製劑。文檔編號A61K47/38GK101332183SQ20081012923公開日2008年12月31日申請日期2008年6月26日優先權日2007年6月26日發明者湯淺透申請人:興和株式會社