能提供高載藥量的藥物包衣和提供它的方法

2023-06-12 07:25:11

專利名稱：能提供高載藥量的藥物包衣和提供它的方法
技術領域：
藥物包衣是本領域已知的。例如，美國專利4,576,604、4,717,569、4,763,405、5,273,760、5,286,493、5,407,686、5,998,478、6,004,582和6,136,345，將這些內容全部併入本文作為參考，教導了被設計成能提供一種或多種感興趣藥物的快速釋放的各種不同藥物包衣製劑。此外，國際專利申請號WO 96/10996、WO 99/55313、WO00/35426和WO 01/51038，將這些內容全部併入本文作為參考，還教導了可以提供在各種不同劑型上的各種不同的藥物包衣製劑。能包裹在劑型上的藥物包衣因多種原因而被使用。特別是，使用含藥外包衣能影響單一劑型的多種性能特徵。例如，能控制釋放一個或多個藥物的劑型能被速釋藥物外包衣包裹以提供一種結合了速釋劑型的優點和控釋劑型優點的劑型。
當包衣製劑被用來提供位於劑型外或內的藥物包衣時，該包衣製劑應該能提供以下載藥特徵，即允許將治療劑量的藥物加入到包衣中，同時保持適宜的包衣特性。隨著從藥物包衣中輸送的預期藥量的增加，藥物包衣的載藥特徵也變得格外重要了。隨著所需劑量的增加，藥物包衣製劑的載藥性能也必須提高。如果藥物包衣製劑沒有足夠的載藥量，那麼用於輸送預期藥量所需的包衣厚度就可能會增加到這樣一種成都，即能產生製備、化妝品和患者順應性問題的程度。
此外，儘管藥物包衣能從有機溶劑或包含一個或多個有機溶劑的溶劑系統中製備，但是使用有機溶劑存在一些潛在的缺點。有機溶劑是相對昂貴的，常常會揮發，對環境有潛在的害處，並能對工人產生潛在的健康危害。由於有機溶劑對工人和環境存在潛在的危害，因此在製備過程中使用有機溶劑一般會產生各種必須被克服的調節性困難。此外，當使用有機溶劑來製備藥物包衣時，一些殘留量的溶劑可能留在製成的包衣中，這取決於溶劑的量和所用溶劑，這可能對預期的受試者有害。考慮到有機溶劑存在潛在的缺點，因此通常優選使用不包括有機溶劑的溶劑或溶劑系統來形成藥物包衣。
特別的是，可能的話，一般優選使用水性溶劑例如純水來製備藥物包衣。因此令人希望的是提供一種這樣的藥物包衣，其不僅能從水性包衣組合物中生成(原文為coated，我理解可能應為created)，而且還具有易於從包衣中輸送大範圍量藥物的載藥能力，其中包衣具有物理和美學特點適於商業化生產。理想的是，能製備這樣一種藥物包衣，以包括高濃度的甚至是水不溶性的藥物，或是一個或多個水不溶性藥物與一個或多個水溶性藥物的組合。
發明總述本發明一方面涉及水性藥物包衣。本文使用的術語「水性藥物包衣」指的是由不含有機溶劑的包衣製劑形成的水溶性或水可侵蝕的包衣。根據本發明的藥物包衣能由水性包衣製劑生成，並包括至少一種不溶性藥物和成膜劑。本文使用的術語「藥物」包括藥品、活性劑、治療性化合物、治療性蛋白質、治療性多肽、營養素、維生素、食品補充劑和對預期受試者有益處的任意其它試劑，術語「不溶性」指的是在25℃下在水中的溶解度小於50mg/ml的藥物，優選在25℃下在水中的溶解度為8-10mg/ml的藥物，且特別優選在25℃下在水中的溶解度小於1mg/ml的藥物。根據本發明的藥物包衣包括約85wt％到約97wt％的藥物，優選的實施方案提供的藥量為約90wt％到約93wt％。
儘管本發明藥物包衣的每個實施方案都包括至少一種不溶性藥物，但是本發明的藥物包衣還包含以下藥物包衣，其包括與一種或多種可溶性藥物組合的兩種或多種不溶性藥物或一種或多種不溶性藥物。本文使用的術語「可溶性」指的是在25℃下在水中的溶解度為50mg/ml或更大的藥物。當本發明的藥物包衣包括多於一個藥物時，不同的藥物可以以能提供預期治療效果的比例而包括在藥物包衣中。此外，本發明的藥物包衣製劑不僅能允許裝載兩個或多個具有不同溶解度的藥物，而且還能允許給予到施用環境中，本發明的藥物包衣能允許成比例地輸送包括在其中的兩個或多個藥物。
在另一個實施方案中，根據本發明的藥物包衣包括粘度增強劑。在此使用的術語「粘度增強劑」指的是能被包括在用於形成本發明藥物包衣的組合物中的物質，它們都是水溶性的並且用於增加包衣組合物的粘度。取決於成膜劑的相對量和性質以及包括在本發明藥物包衣中的一個或多個藥物，在根據本發明的藥物包衣中加入粘度增強劑可以更好地生成能基本上均勻分布藥物的藥物包衣。
在另外的實施方案中，本發明的藥物包衣還可以包括表面活性劑或崩解劑。術語「表面活性劑」指的是用於降低水性液體表面張力的物質以使水性液體能更容易分散並滲透用於形成根據本發明藥物包衣的物質，術語「崩解劑」指的是水可溶脹性物質，隨著崩解劑吸收水並溶脹而能在結構上破壞本發明的包衣。在每個實施方案中，根據本發明的藥物包衣提供了相對高的載藥量，在每個實施方案中，根據本發明的藥物包衣包括至少一種不溶性藥物。因此，表面活性劑或崩解劑可以被包括在根據本發明的藥物包衣中，以在給予到施用環境中後促進藥物包衣分解或溶解，並從而提高包括在藥物包衣中的藥物的釋放速率。
本發明另一方面涉及藥物包衣製劑。根據本發明的包衣製劑是水性組合物，優選使用純水作為溶劑而形成。對本發明的包衣組合物進行配製以能生成根據本發明的藥物包衣，在每個實施方案中，本發明的包衣製劑都包括至少一種不溶性藥物。由於本發明的包衣製劑是包括至少一種不溶性藥物的水性製劑，因此本發明的包衣製劑將一般被形成分散物，優選能基本上均勻分散不溶性藥物的包衣製劑。可以對根據本發明的包衣組合物進行配製以促進本發明藥物包衣的噴霧包衣，並一般包括30wt％的固體含量，優選固體含量為約5wt％到約25wt％的包衣組合物，特別優選固體含量為約10wt％到約20wt％的包衣組合物。
本發明再一個方面涉及劑型。根據本發明的劑型包括根據本發明的藥物包衣或被其包裹。特別的是，根據本發明的劑型包括被本發明的藥物包衣包裹的核心。包括在根據本發明劑型中的核心能使用適於給予預期受試者的任何物質或裝置形成。例如，包括在本發明劑型中的核心可以包括藥丸、片或膠囊，在一個優選的實施方案中，對包括在核心中的藥丸、片或膠囊進行配製或製備以提供對一個或多個藥物的控制釋放。當本發明的劑型包括核心並提供了一個或多個藥物控制釋放時，能對根據本發明的劑型進行配製和製備以提供速釋劑型和控釋劑型的組合優點。
附圖簡述

圖1提供了一幅曲線圖，說明了根據本發明藥物包衣中的撲熱息痛(APAP)的溶解速率，與在商業上可獲得的Vicodin片劑中的撲熱息痛(APAP)的溶解速率進行了比較。
圖2提供了一幅曲線圖，說明了根據本發明藥物包衣中的重酒石酸二氫可待因酮(HBH)的溶解速率，與在商業上可獲得的Vicodin片劑中的HBH的溶解速率進行了比較。
圖3提供了一幅曲線圖，說明了從根據本發明藥物包衣中釋放的APAP與HBH的比例，其中釋放比例通過評價基於質量平衡的APAP和HBH的溶解曲線來確定。
圖4提供了一幅曲線圖，說明了根據本發明的兩個不同藥物包衣中APAP的溶解速率，與在商業上可獲得的NORCO片劑中APAP的溶解速率進行了比較。
圖5提供了一幅曲線圖，說明了根據本發明的三個不同藥物包衣中APAP的溶解速率，與在商業上可獲得的NORCO片劑中APAP的溶解速率進行了比較。
發明詳述本發明一方面針對的是水性藥物包衣。根據本發明的藥物包衣能由水性包衣製劑形成並包括不溶性藥物和水溶性成膜劑。儘管根據本發明的每個實施方案都包括不溶性藥物，但是根據本發明的藥物包衣也可以包括與可溶性藥物組合的不溶性藥物。此外，根據本發明的藥物包衣可以加入例如兩種或多種不溶性藥物，與一種或多種可溶性藥物組合的一種不溶性藥物，或與一種或多種可溶性藥物組合的兩種或多種不溶性藥物。包括在根據本發明藥物包衣中的總藥量為約85wt％到約97wt％，在一個優選的實施方案中，包括在根據本發明藥物包衣中的總藥量為約90wt％到約93wt％。
即使本發明的藥物包衣僅包括不溶性藥物，一種或多種不溶性藥物也能佔藥物包衣的約97wt％。在優選的實施方案中，本發明的藥物包衣包括約85wt％到約97wt％的不溶性藥物，特別優選載有約90wt％到約93wt％不溶性藥物的包衣。如果根據本發明的藥物包衣中包括兩種或多種不溶性藥物，那麼每個不溶性藥物的相對量能隨所用不溶性藥物的性質而變化。此外，能對包括在根據本發明藥物包衣中的兩種或多種不溶性藥物的相對量進行調節，如果需要的話，以實現預期的治療效果。
當根據本發明的藥物包衣包括與一種或多種可溶性藥物組合的一種或多種不溶性藥物時，包括在包衣中的可溶性和不溶性藥物的相對量能隨藥物的性質而變化，並能被調節以實現預期的治療作用。包括在根據本發明藥物包衣中的可溶性藥物的總量優選為約0.01wt％到約25wt％，其中包衣中加入了可溶性和不溶性藥物，更優選包括約0.5wt％到約15wt％可溶性藥物的藥物包衣，且最優選包括約1wt％到約3wt％可溶性藥物的藥物包衣。包括在根據本發明藥物包衣中的不溶性藥物的總量優選為約60wt％到約96.99wt％，其中包衣中加入了可溶性和不溶性藥物，更優選包括約75wt％到約89.5wt％不溶性藥物的藥物包衣，且最優選包括約89wt％到約90wt％不溶性藥物的藥物包衣。
可以將大範圍量的不溶性藥物加入到根據本發明的藥物包衣中。在一個實施方案中，包括在根據本發明藥物包衣中的不溶性藥物可以是非甾體抗炎藥，撲熱息痛或布洛芬是特別優選的不溶性藥物。優選的是，包括在本發明藥物包衣中的不溶性藥物具有的溶解度特性與25℃下撲熱息痛或25℃下布洛芬的溶解度特性相似。
多種不同的可溶性藥物也都能用於生成根據本發明的藥物包衣。在一個實施方案中，包括在根據本發明藥物包衣中的可溶性藥物是阿片類藥物，氫可酮、羥考酮、氫嗎啡酮、羥嗎啡酮和美沙酮是特別優選的可溶性藥物。當根據本發明的藥物包衣包括可溶性藥物時，包括在本發明藥物包衣中的可溶性藥物具有的溶解度至少大於25℃下重酒石酸二氫可待因酮的溶解度。
包括在根據本發明藥物包衣中的成膜劑是水溶性的，並佔藥物包衣的約3wt％到約15wt％，優選具有約7wt％到約10wt％成膜劑的藥物包衣。包括在根據本發明藥物包衣中的成膜劑是水溶性的，並優選用於使包括在藥物包衣中的不溶性藥物溶解。此外，可以對包括在根據本發明藥物包衣中的成膜劑進行選擇以使成膜劑與一個或多個包括在藥物包衣中的不溶性藥物形成固溶體。據信，根據本發明的藥物包衣的載藥量和成膜性能通過對與至少一個或多個包括在藥物包衣中的不溶性藥物形成固溶體的成膜劑進行選擇來得以提高。以分子水平溶解在成膜劑中的藥物(固溶體)預期還有更好的生物利用度，因為藥物包衣能分解或溶解，藥物以離散的分子被釋放到胃腸道中並出現在胃腸黏膜組織上。
在一個優選的實施方案中，包括在根據本發明藥物包衣中的成膜劑是成膜聚合物或包括至少一個成膜聚合物的聚合物混合物。用作本發明藥物包衣成膜劑的聚合物是水溶性的。可用作根據本發明藥物包衣成膜聚合物的水溶性聚合物包括但不限於羥丙基甲基纖維素(″HPMC″)、低分子量的HPMC、羥丙基纖維素(″HPC″)(例如Klucel)、羥乙基纖維素(″HEC″)(例如Natrasol)、共聚維酮(copovidone)(例如KollidonVA 64)和PVA-PEG接枝共聚物(例如KollicoatIR)，以及它們的組合。聚合物的混和物或混合物可以用作本發明的成膜劑以便得到具有以下性質的藥物包衣，那就是與包括在藥物包衣中的藥物或藥物們組合的一個成膜劑所達不到的性質即使用一個成膜聚合物與藥物組合不能被包括在藥物包衣中。例如，HPMC和共聚維酮的混和物提供了一種成膜劑，其能形成不僅具有預期載藥量特性，而且還能提供在美學上令人滿意且具有預期物理性質的藥物包衣。
根據本發明的藥物包衣還可以包括粘度增強劑。因為本發明的藥物包衣是包括一種或多種不溶性藥物的水性包衣，因此，本發明的藥物包衣一般由水性混懸液製劑形成。然而，為了從混懸液製劑中提供能基本上均勻分布藥物的藥物包衣，混懸液製劑應該能使包括在包衣中的不溶性藥物基本上均勻地分散。取決於包括在根據本發明藥物包衣中的成膜劑和一個或多個藥物的相對量和性質，可以在根據本發明的藥物包衣中包括粘度增強劑以有助於生成具有足夠粘度的包衣製劑以使藥物基本上均勻分散，並有助於生成根據本發明能基本上均勻分散不溶性藥物的藥物包衣。包括在根據本發明藥物包衣中的粘度增強劑優選是水溶性的並能夠是成膜劑。可以用在根據本發明藥物包衣中的粘度增強劑的實例包括但不限於HPC(例如Klucel)、HEC(例如Natrasol)、Polyox水溶性樹脂產品，以及它們的組合。
包括在根據本發明藥物包衣中的粘度增強劑的精確量將根據用在藥物包衣中的成膜聚合物和藥物的數量和類型而變化。然而，當根據本發明的藥物包衣中包括粘度增強劑時，它將一般佔藥物包衣的5wt％或更少。優選的是，根據本發明的藥物包衣包括2wt％或更少的粘度增強劑，在特別優選的實施方案中，根據本發明的藥物包衣包括1wt％或更少的粘度增強劑。
本發明的藥物包衣還可以包括用於增加給藥後藥物包衣崩解速率的崩解劑。因為本發明的藥物包衣一般包括大量的不溶性藥物，所以藥物包衣不能在給藥後如預期的那樣快速分解或崩解。包括在根據本發明包衣中的崩解劑是水可溶脹的物質，其隨著崩解劑吸收水並溶脹而能在結構上協調本發明的包衣。可用在根據本發明藥物包衣中的崩解劑包括但不限於變性澱粉、改性纖維素和交聯的聚乙烯吡咯烷酮物質。可用在本發明藥物包衣中並且是可商購的崩解劑的具體實例包括Ac-Di-Sol、Avicel和PVP XL-10。當根據本發明的藥物包衣中包括崩解劑時，其一般佔包衣的約6wt％，加入了約0.5wt％到約3wt％的包衣是優選的，加入了約1wt％到約3wt％的包衣是特別優選的。
根據本發明的藥物包衣還可以包括表面活性劑以提高給藥後藥物包衣的溶解或溶蝕速率。表面活性劑用作「潤溼」劑，其能使水性液體更容易地擴散或透過藥物包衣。適於用在根據本發明藥物包衣中的表面活性劑優選在25℃下為固態。可用在本發明藥物包衣中的表面活性劑的實例包括但不限於表面活性聚合物例如泊洛沙姆和普盧蘭尼克表面活性劑。當根據本發明的藥物包衣中包括表面活性劑時，表面活性劑將一般佔藥物包衣的約6wt％，包括約0.5wt％到約3wt％表面活性劑的包衣是優選的，包括約1wt％到約3wt％表面活性劑的包衣是特別優選的。
在本發明藥物包衣的一個實施方案中，成膜劑包括由共聚維酮和HPMC形成的聚合物混和物。當這種聚合物混和物用作本發明藥物包衣的成膜劑時，共聚維酮和HPMC的量可隨需要而變化，以得到具有預期物理和載藥性質的藥物包衣。然而，當包括在根據本發明藥物包衣中的成膜劑是由共聚維酮和HPMC的混和物形成時，共聚維酮和HPMC優選以共聚維酮比HPMC為約0.6∶1到約0.7∶1的wt/wt比例而被包括，1∶1.5的wt/wt比例是最優選的。HPMC和共聚維酮的混和物能提供在美學上令人滿意的藥物包衣並據信是充分結實的以能低擋其它過程並具有延長的貯存期。此外，據信共聚維酮能使包括在根據本發明藥物包衣中的不溶性藥物溶解，以提供包括不溶性藥物固溶體的藥物包衣。
在另一個實施方案中，本發明的藥物包衣包括HPMC和共聚維酮的混和物作為成膜劑，和非甾體抗炎藥(NSAID)作為不溶性藥物。可以包括在根據本發明藥物包衣中的NSAND包括但不限於布洛芬、撲熱息痛和萘普生。NSAND被廣泛用作鎮痛藥、抗炎藥和解熱藥，這樣的化合物能與許多不同的可溶性藥物組合以實現對各種不同疾病的多個症狀的緩解。例如，根據本發明實施方案的藥物包衣可以包括與一個或多個可溶性鎮痛藥、抗組胺劑或鎮咳藥或止噁心藥組合的NSAND。
在又一個實施方案中，本發明的藥物包衣包括HPMC和共聚維酮的混和物作為成膜劑、不溶性NSAND，以及可溶性麻醉藥品例如阿片製劑或阿片樣藥物。在這種實施方案的具體實例中，藥物包衣包括阿片樣藥物，例如氫可酮。包括撲熱息痛或布洛芬與阿片製劑或阿片樣藥物的組合的劑型能提供聯合的止痛、抗炎、解熱和止咳活性。
在甚至更進一步的實施方案中，根據本發明的藥物包衣包括HPMC和共聚維酮的混和物作為成膜劑、不溶性NSAND、可溶性麻醉藥品例如阿片製劑或阿片樣藥物，和粘度增強劑或崩解劑。在這種實施方案的具體實例中，藥物包衣包括約1wt％到約2wt％的粘度增強劑，例如HPC。在這種實施方案的另一個實例中，藥物包衣包括約0.5wt％到約3wt％的崩解劑，在這種實施方案的又一個實例中，藥物包衣包括約0.5wt％到約3wt％的表面活性劑。
根據本發明的藥物包衣不僅能得到較高的載藥量，而且當根據本發明的藥物包衣包括兩個或多個不同藥物時，也已經發現根據本發明的藥物包衣提供了不同藥物的釋放量，該量正好與包括在藥物包衣中的藥量成比例。甚至當藥物包衣中包括具有完全不同的溶解度特性的藥物例如撲熱息痛和重酒石酸二氫可待因酮(HBH)時也如此。此外，根據本發明的藥物包衣基本上釋放了其包括的所有藥物。這種性能特性能促進可靠且可預測的輸送藥物性能，並允許形成根據本發明的藥物包衣，其能以寬泛的不同比例輸送兩個或多個藥物。
本發明另一方面針對的是包衣製劑。根據本發明的包衣製劑能用於提供根據本發明的藥物包衣。本發明的包衣混懸液包括用於形成本發明藥物包衣的物質，其能溶解或混懸，這取決於該物質，在一個或多個溶解或溶液中。包括在根據本發明包衣混懸液中的一個或多個溶劑不是有機溶劑，且優選是水性溶劑。可以用在根據本發明包衣混懸液中的水性溶劑包括但不限於純水、調節pH的水、酸化水或水性緩衝液。在一個優選的實施方案中，包括在根據本發明包衣混懸液中的水性溶劑是純水USP。因此本發明的包衣製劑優選是水性製劑並能避免由在包衣組合物的製備中使用有機溶劑所產生的潛在問題和缺點。
由於根據本發明的藥物包衣包括至少一種不溶性藥物，因此，一般使用任何適宜的方法將本發明的包衣製劑製備成水性混懸液，在優選的實施方案中，對本發明的包衣製劑進行製備以有助於通過已知的包衣方法來生產根據本發明的藥物包衣，其中已知的包衣方法例如有已知的鍋包衣、流化床包衣或適於提供藥物包衣的其它任何的標準包衣方法。雖然用在根據本發明包衣混懸液中的溶劑的精確量可以隨例如包括在最終藥物包衣中的物質、包衣混懸液的預期包衣性能和最終藥物包衣的預期物理性質而變化，但是根據本發明的包衣混懸液一般包括高達約30wt％的固體含量，還有由預期溶劑組成的包衣混懸液的剩餘物。本發明包衣混懸液的一個優選實施方案包括約80wt％的預期水性溶劑和約20wt％的固體含量。對本發明的包衣混懸液進行製備以具有足夠低的粘度而使根據本發明的藥物包衣易於噴霧，還要有足夠高的粘度以在包衣加工期間使包括在包衣混懸液中的不溶性藥物保持基本上均勻地分散。
因為本發明的包衣製劑用於生成根據本發明的藥物包衣，所以包括在包衣混懸液中的固體就包括用於形成根據本發明藥物包衣的物質。因此，包括在根據本發明包衣混懸液中的固體就包括至少一種不溶性藥物和成膜劑。包括在根據本發明包衣混懸液中的固體物還可以包括粘度增強劑、表面活性劑或崩解劑。由於對根據本發明的藥物包衣也是如此，所以根據本發明的包衣混懸液可以包括與一種或多種可溶性藥物組合的兩種或多種不溶性藥物。
在製備根據本發明的包衣製劑中，裝載到包衣製劑中的藥物可以是微粉化形式。通過降低裝載到根據本發明包衣製劑中藥物的粒徑可以得到表面更加光滑的藥物包衣。此外，通過降低裝載到根據本發明包衣製劑中藥物的粒徑可以改善從由包衣製劑製備的藥物包衣中釋放的藥物的溶解速率，特別是藥物為不溶性藥物時。在本發明包衣製劑的一個實施方案中，包衣製劑包括平均粒徑小於100微米的微粉化藥物。在另一個實施方案中，本發明的包衣製劑包括平均粒徑小於50微米的微粉化藥物，在又一個實施方案中，本發明的包衣製劑包括平均粒徑小於10微米的微粉化藥物。通過本領域已知的方法能很容易地實現藥物的微粉化，例如已知的砂磨研磨、氣流粉碎或微量沉澱過程，粒徑能通過使用常規的粒徑測量技術來進行測定，例如沉澱場流分級法、光子關聯能譜法或盤式離心(disk cetrifugation)。
將溶解或混懸在根據本發明包衣製劑中的固體物以與在本發明藥物包衣中使用的相同的相對量裝載到包衣製劑中。例如，包括在本發明包衣製劑中的藥物佔包衣製劑中裝載的固體物的約85wt％到約97wt％。在優選的實施方案中，包括在本發明包衣製劑中的藥物佔裝載到包衣之中的固體物的約90wt％到約93wt％。包括在本發明包衣製劑中的成膜劑佔裝載到包衣中的固體物的約3wt％到約15wt％，在優選的實施方案中，包括在本發明包衣製劑中的成膜劑佔裝載到包衣中的固體物的約7wt％到約10wt％。當包括粘度增強劑時，其一般將佔裝載到包衣中的固體物的約5wt％或更少。優選的包衣製劑是其中的粘度增強劑佔固體物的2wt％或更少，在特別優選的實施方案中，包括在根據本發明包衣製劑中的粘度增強劑佔包括在包衣製劑中的固體物的1wt％或更少。如果由包衣製劑形成的包衣包括崩解劑的話，那麼崩解劑一般佔包括在包衣製劑中的固體物的約6wt％。在優選的實施方案中，崩解劑將佔包括在包衣製劑中的固體物的約0.5wt％到約3wt％，在包括崩解劑的包衣製劑的特別優選的實施方案中，崩解劑佔包括在包衣製劑中的固體物的約1wt％到約3wt％。當根據本發明的藥物包衣包括表面活性劑時，表面活性劑一般將佔包括在包衣製劑中的固體物的約6wt％。優選的是，如果本發明的包衣製劑中包括表面活性劑，那麼表面活性劑將佔包括在包衣製劑中的固體物的約0.5wt％到約3wt％，在包括表面活性劑的根據本發明包衣製劑的特別優選的實施方案中，表面活性劑佔包括在包衣製劑中的固體物的約1wt％到約3wt％。
本發明再一個方面涉及劑型。根據本發明的劑型包括被根據本發明藥物包衣包裹的核心。包括在根據本發明劑型中的核心能呈現不同的形式並可以對其進行配製以包括一個或多個在藥物包衣溶解或降解後而被輸送的藥物。當劑型的核心包括一個或多個藥物時，這種藥物可以與包括在藥物包衣中的一個或多個藥物相同或不同。這種設計和製備本發明藥物的靈活性能有助於生成能輸送大範圍量藥物或藥物組合的劑型以實現各種不同的治療結果。
在一個實施方案中，包括在根據本發明劑型中的核心可以是藥丸、顆粒、小球、小珠或球體，例如nu pareil小球(共同簡稱為″藥丸″)。用作本發明劑型核心的藥丸可以由各種不同的物質製成。此外，當本發明的劑型包括由藥丸形成的核心時，可以對藥丸進行製備以不含活性劑或包括一個或多個預期的活性劑。用於形成用作本發明劑型核心的藥丸的物質包括但不限於聚合物例如塑性樹脂，無機物例如矽石、玻璃、羥磷灰石、鹽(例如氯化鈉或鉀，碳酸鈣或鎂)等，有機如例如活性碳、酸(例如檸檬酸、富馬酸、酒石酸或抗壞血酸)等，和糖及其衍生物。特別優選的用於形成用作本發明劑型核心的藥丸的物質包括糖類例如糖、寡糖、多糖及其衍生物，例如葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖(destrin)、糊精、纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉(例如玉米澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、小麥澱粉或木薯澱粉)等。通常，由在此討論的形成核心的物質可以用於形成藥丸，該藥丸不含藥物或包括一個或多個可溶或不溶的預期藥物。
在另一實施方案中，本發明的劑型包括用片或膠囊形成的核心。包括在這個實施方案中的片或膠囊能實質上具有任何預期的大小和形狀並可以使用廣泛已知的物質來製成。然而，當本發明劑型的核心包括片或膠囊時，片或膠囊優選由適於口服給予預期動物或人受試者的物質製成，片或膠囊有適於口服給藥的優選的大小和形狀。例如，當核心包括軟膠囊即「軟帽」且劑型易於經口服給予人受試者時，軟帽優選具有約3到約22的量滴，1量滴等於0.0616ml，軟帽可以是例如標準的橢圓形或長方形。在又一個實施例中，當本發明劑型的核心包括硬膠囊即「硬帽」並易於經口服給予人受試者時，硬帽優選是以下各種標準大小中的一種(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。儘管優選具有標準形狀和大小的膠囊和片，這是因為其在商業上易於獲得，但是本發明劑型的核心也能是使用由非標準大小或形狀的適於預期給藥應用的片或膠囊形成的核心。
另外，當根據本發明的劑型包括由片或膠囊形成的核心時，優選對包括在核心中的片和膠囊進行配製或製備以提供控釋劑型。用根據本發明的藥物包衣對這種核心進行包衣以提供一個或多個藥物的快速釋放，這能提供具有速釋劑型和控釋劑型性能優點的劑型。可用於形成本發明劑型核心的控釋劑型包括但不限於本領域已知的劑型，例如包括片劑基質的控釋劑型，包括片劑基質並與一個或多個不溶性帶狀物(bands)結合以提供控釋的控釋基質劑型，和經滲透驅動的劑型。可以用作本發明劑型核心的控釋劑型的實例包括但不限於以下文獻中記載的劑型美國專利號4,235,236、4,278,087、4,663,149、4,777,049、4,801,461、4,854,470、4,961,932、5,023,088、5,030,456、5,221,536、5,245,357、5,512,299、5,534,263、5,614,578、5,667,804、5,830,502、5,858,407、5,906,832、5,948,747、6,020,000、6,153,678、6,174,547、6,183,466、6,245,357、6,316,028和6,365,183；美國專利公開號US2003-0198619、US2003-0232078和US2002-0071863；PCT公開號WO 95/34285和WO 04/02448；和PCT申請號US04/24921(未公開)，在此將每篇的內容完全併入本文作為參考。
能使用本領域已知的方法將包括在本發明劑型中的藥物包衣形成於包括在劑型內的核心上。此外，包括在本發明劑型中的藥物包衣能使用在此記載的包衣製劑而形成。生成本發明劑型藥物包衣的適宜方法包括適於提供藥物包衣的任何標準包衣法，其包括但不限於已知的鍋包衣和流化床包衣法。
儘管本發明的劑型包括被根據本發明藥物包衣包裹的核心，但是藥物包衣不必然就是劑型的外包衣。例如，如果希望的話，包括在根據本發明劑型中的藥物包衣可以被彩色包衣或其它表面塗層包裹以提供最終的劑型。或者是，包括在本發明劑型中的藥物包衣能被另一個藥物包衣包裹，或者甚至是被設計成能使藥物包衣在預期受試者胃腸道的具體位置溶解或降解的包衣包裹，例如腸溶包衣，或者在預期的給藥時間後在預期受試者胃腸道的具體位置溶解或降解。此外，即使包括在根據本發明劑型中的藥物包衣位於核心外，但藥物包衣也不必是直接與核心相連。不管核心是由藥丸、片還是膠囊形成，都可以在藥物層與形成核心的物質或結構間插入一個或多個物質層。包括這種插入層能有助於形成核心的物質和藥物包衣更好地發揮作用。或者是，插入物質層可以易於製備藥物包衣，或者如果期望的話，能防止核心與藥物組合物間的相互影響。
實施例1將根據本發明的藥物包衣提供於安慰劑劑型之上。包衣包括7.2wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的4.3wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的2.9wt％。布洛芬USP是包括在藥物包衣中的藥物，布洛芬USP佔藥物包衣的92.8wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括24wt％的固體含量和76wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用標準方法對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。包衣製劑被製成2,977.5克一批。
形成包衣製劑後，使用Vector LDCS鍋包衣機在安慰劑劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是Masterflexe蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflexo 96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣製劑，藥物包衣在表1所列的條件下包裹在安慰劑劑型上。將安慰劑劑型在包衣機中處理4.5小時，得到被重約165mg的藥物包衣包裹的安慰劑劑型，平均重量。
表1包衣條件

實施例2將根據本發明的藥物包衣提供於安慰劑劑型之上。包衣包括17.8wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的10.7wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的7.1wt％。包括在包衣中的藥物是布洛芬USP，布洛芬USP佔藥物包衣的82.2wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用標準方法對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。包衣製劑被製成3978.4克一批。
形成包衣製劑後，使用Vector LDCS鍋包衣機在安慰劑劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣製劑，藥物包衣在表1所列的條件下被包裹在安慰劑劑型上。將安慰劑劑型在包衣機中處理4.8小時，得到被重約188mg的藥物包衣包裹的安慰劑劑型，平均重量。
實施例3將根據本發明的藥物包衣提供於安慰劑劑型之上。包衣包括6.0wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的3.6wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的2.4wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑。HPC佔藥物包衣的1.5wt％。包括在藥物包衣中的藥物是撲熱息痛USP(APAP USP，BASF提供，為細粉)，APAP USP佔藥物包衣的92.5wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用標準方法對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。
使用Vector LDCS鍋包衣機在安慰劑劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣製劑，藥物包衣在表1所列的條件下被包裹在安慰劑劑型上。將安慰劑劑型在包衣機中處理3.75小時，得到被重約183mg的藥物包衣包裹的安慰劑劑型，平均重量。
實施例4將根據本發明的藥物包衣提供於安慰劑劑型之上。包衣包括6.6wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的3.95wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的2.65wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑。HPC佔藥物包衣的1.0wt％。藥物包衣中包括不溶性藥物和可溶性藥物，兩個藥物佔藥物包衣的92.4wt％。包括在包衣中的不溶性藥物是APAP USP(BASF提供，為細粉)，其佔藥物包衣的90wt％，包括在包衣中的可溶性藥物是重酒石酸二氫可待因酮(HBH)，其佔藥物包衣的2.4wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用表3所列步驟對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。包衣製劑被製成4,000克一批。
形成包衣製劑後，使用Vector LDCS鍋包衣機在安慰劑劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣製劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹在安慰劑劑型上直至得到約200mg的包衣(平均包衣重量為199.7mg)。
表3包衣製劑的製備容器I稱量容器的毛重並打開混和器。
將1/3的水倒入容器中。
混和時，緩慢向容器中加入HPC。
繼續混和直至物質完全溶解。
容器II稱量容器的毛重，將所需水的3/4倒入容器中。
混合時，緩慢向容器中加入共聚維酮。
繼續混和直至物質完全溶解。
混和時，緩慢向容器中加入HPMC。
繼續混和直至物質完全溶解。
將容器I的溶液轉移容器II中。
混和直至得到澄清的溶液。
如果包括崩解劑或表面活性劑，那麼在混和時加入崩解劑或表面活性劑。
混和直至溶液均勻。
混和時，緩慢向混和容器內加入不溶性藥物(例如APAP或布洛芬)。
繼續混和直至沒有塊狀物。
使用前至少混和兩小時。
測定所製備藥物包衣製劑的淨重。
繼續混和直至應用了所需量的藥物包衣製劑。
不允許形成旋渦。
實施例5評價根據實施例4製備的藥物包衣中APAP和HBH的溶解速率並與Vicodin片的溶解速率進行比較。使用USP II型設備評價示例性藥物包衣和Vicodin片的溶解速率。參考圖1和圖2能夠看出，示例性藥物外包衣中APAP和HBH的溶解速率比得上Vicodin片提供的溶解速率，示例性藥物包衣和Vicodin片中APAP和HBH的t90出現在30分鐘內。
實施例6基於質量平衡而對根據本發明藥物包衣中APAP和HBH的溶解曲線進行評價。藥物包衣中APAP∶HBH的目標釋放比例為34∶1。對具有根據本發明包衣的三個不同批次的劑型進行評價。這種評價的結果示於圖3中，從圖3能夠看出，根據本發明的藥物包衣提供了預期的APAP和HBH的釋放性能，每批藥物包衣都以非常接近目比釋放比例的比例釋放APAP和HBH。
實施例7將根據本發明的四個不同藥物包衣中APAP的溶解速率與可商購的NORCO片中APAP的釋放速率進行比較。表2提供了四個不同藥物包衣中的每個製劑。表2中包括HBH，僅出於計算目的。在這個實施例中，所製備的四個包衣製劑中的任何一個都不包括HBH。
為了形成這四個不同的藥物包衣，使用純水USP作為溶劑製備四個不同的水性包衣製劑。這四個包衣製劑中的每個均包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。在四個包衣製劑中的每個製劑內均裝入固體物以分別形成四個不同的包衣製劑。使用表3所列步驟對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。
形成包衣製劑後，使用Vector LDCS鍋包衣機將四個藥物包衣提供於安慰劑劑型上。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。在製備每個包衣期間，包衣機的鍋均能裝1,800g的所需包衣製劑。在表1所列的條件下將四個不同的藥物包衣包裹在安慰劑劑型上直至得到具有表2中詳細記載的平均增重的包衣。
為了評價四個不同包衣中每個包衣和NORCO片中的APAP的釋放速率，我們使用了USP II型設備。所用介質是保持在37℃的900ml酸化水，攪拌速率為50rpm。在90分鐘內每隔5分鐘使用UV測定技術測定介質中APAP的存在量。
溶解實驗的結果示於圖4和圖5中。參考圖4和圖5能看出，在根據本發明的藥物包衣中包含表面活性劑或崩解劑能使藥物包衣中藥物的釋放速率有可測量得到的改善。對於崩解劑Ac-Di-Sol，增加藥物包衣中Ac-Di-Sol的含量能增加包衣中藥物的溶解速率，包括3.0wt％Ac-Di-Sol的藥物包衣能提供接近於NORCO片所提供的溶解速率。
表2藥物外包衣製劑(實施例7)

實施例8在安慰劑劑型上形成包括表面活性劑的根據本發明的藥物包衣。包衣包括5.1wt％的成膜劑，其由HPMC 2910和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的3.06wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的2.04wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑，和泊洛沙姆188作為表面活性劑。HPC佔藥物包衣的1.0wt％，泊洛沙姆188佔藥物包衣的1.5wt％。藥物包衣中包括不溶性藥物和可溶性藥物，這兩個藥物佔藥物包衣的92.4wt％。包衣中包括的不溶性藥物是APAP USP(BASF提供，為細粉)，其佔藥物包衣的90wt％，包衣中包括的可溶性藥物是HBH，其佔藥物包衣的2.4wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用表3中所列步驟對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。
形成包衣製劑後，使用Vector LDCS鍋包衣機將藥物包衣提供於安慰劑劑型上。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣製劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹到安慰劑劑型上直至得到約200mg的藥物包衣(平均包衣重量為194.4mg)。
實施例9在安慰劑劑型上形成包括崩解劑的根據本發明的藥物包衣。包衣包括5.1wt％的成膜劑，其由HPMC 2910和共聚維酮(KollidonVA64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的3.06wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的2.04wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑，和Ac-Di-Sol作為崩解劑。HPC佔藥物包衣的1.0wt％，Ac-Di-Sol佔藥物包衣的1.5wt％。藥物包衣中包括不溶性藥物和可溶性藥物，這兩個藥物佔藥物包衣的92.4wt％。包衣中包括的不溶性藥物是APAP USP(BASF提供，為細粉)，其佔藥物包衣的90wt％，包衣中包括的可溶性藥物是HBH，其佔藥物包衣的2.4wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和包含在最終藥物包衣中相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用表3中所列步驟對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。
形成包衣製劑後，使用Vector LDCS鍋包衣機將藥物包衣提供於安慰劑劑型上。包衣機中包括的泵是Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝1,800g的包衣製劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹到安慰劑劑型上直至得到約200mg的藥物包衣(平均包衣重量為196.7mg)。
實施例10製備包括崩解劑的根據本發明的藥物包衣並將其包裹在劑型上。包衣包括5.6wt％的成膜劑，其由HPMC 2910和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的3.36wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的2.24wt％。藥物包衣還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑，和Ac-Di-Sol作為崩解劑。HPC佔藥物包衣的1.0wt％，Ac-Di-Sol佔藥物包衣的3.0wt％。藥物包衣中包括不溶性藥物和可溶性藥物，這兩個藥物佔藥物包衣的90.4wt％。包衣中包括的不溶性藥物是APAP USP(BASF提供，為細粉)，其佔藥物包衣的88.0wt％，包衣中包括的可溶性藥物是HBH，其佔藥物包衣的2.4wt％。
使用純水USP作為溶劑來生成水性包衣製劑。藥物製劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和最終藥物包衣中將具有的相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用表3中所列步驟對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。
形成包衣製劑後，使用Vector LDCS鍋包衣機將藥物包衣提供於安慰劑劑型上。包衣機中包括的泵是任何適宜的泵，例如Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是任何適宜的管道，例如Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝預期量的包衣製劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹到劑型上直至得到具有所期望重量的藥物包衣。
實施例11將根據本發明的藥物包衣提供於劑型之上。包衣包括7.0wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的4.2wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的2.8wt％。藥物包衣包括不溶性藥物和可溶性藥物，總藥量為93wt％。包括在藥物包衣中的不溶性藥物是布洛芬USP，其佔藥物包衣的90.0wt％，包括在藥物包衣中的可溶性藥物是HBH，其佔藥物包衣的3.0wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括25wt％的固體含量和75wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和最終藥物包衣中將具有的相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用標準方法對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。
使用任何適宜的包衣機，例如Vector LDCS鍋包衣機在劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是任何適宜的泵，例如Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是任何適宜的管道，例如Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝所需量的包衣製劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹在安慰劑劑型上直至得到預期重量的藥物包衣。
實施例12將根據本發明的藥物包衣提供於劑型之上。包衣包括17.3wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的10.4wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的6.9wt％。藥物包衣包括不溶性藥物和可溶性藥物，總藥量為82.7wt％。包括在藥物包衣中的不溶性藥物是布洛芬USP，其佔藥物包衣的80wt％，包括在藥物包衣中的可溶性藥物是HBH，其佔藥物包衣的2.7wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和最終藥物包衣中將具有的相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用標準方法對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。
使用任何適宜的包衣機，例如Vector LDCS鍋包衣機在劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是任何適宜的泵，例如Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是任何適宜的管道，例如Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝所需量的包衣製劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹在劑型上直至得到預期重量的藥物包衣。
實施例13將根據本發明的藥物包衣提供於劑型之上。包衣包括5.85wt％的成膜劑，其由HPMC E5(Dow提供)和共聚維酮(KollidonVA 64，BASF提供)的混和物形成。HPMC佔藥物包衣的3.5wt％，KollidonVA 64佔藥物包衣的2.35wt％。藥物包衣中還包括HPC(KlucelMF)作為粘度增強劑。HPC佔藥物包衣的1.5wt％。藥物包衣包括不溶性藥物和可溶性藥物，這兩個藥物佔藥物包衣的92.65wt％。包括在藥物包衣中的不溶性藥物是撲熱息痛，其佔藥物包衣的90wt％，包括在藥物包衣中的可溶性藥物是HBH，其佔藥物包衣的2.65wt％。
為了形成藥物包衣，我們使用純水USP作為溶劑來形成水性包衣製劑。藥物製劑包括20wt％的固體含量和80wt％的溶劑量。裝載到包衣製劑中的固體物是形成最終藥物包衣的物質，並以和最終藥物包衣中將具有的相同的相對比例將固體物裝載到包衣製劑中。使用表3所列的步驟對包衣製劑進行混合以得到基本上均勻的包衣製劑。
使用任何適宜的包衣機，例如Vector LDCS鍋包衣機在劑型上形成藥物包衣。包衣機中包括的泵是任何適宜的泵，例如Masterflex蠕動泵，包衣機中使用的管道是任何適宜的管道，例如Masterflex96410-16管道。包衣機的鍋能裝所需量的包衣製劑，在表1所列的條件下將藥物包衣包裹在劑型上直至得到預期重量的藥物包衣。
權利要求
1.一種劑型，其包含含有第一種藥物的核心；和包衣，所述包衣含有第二種藥物，羥丙基纖維素，和水溶性成膜劑，所述成膜劑含有羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、能與第二種藥物形成固溶體的成膜劑，或其混和物；其中第二種藥物包含不溶性藥物，其以佔包衣總重量的約60wt％到約97wt％的量存在於包衣中，水溶性成膜劑佔包衣總重量的約3wt％到約15wt％。
2.權利要求1的劑型，其中第二種藥物包含不溶性藥物，第二種藥物以佔包衣總重量的最高達約97wt％的量存在於包衣中。
3.權利要求1的劑型，其中包衣還含有粘度增強劑、表面活性劑或崩解劑。
4.權利要求1的劑型，其中不溶性藥物包含非甾體抗炎藥。
5.權利要求1的劑型，其中不溶性藥物包含撲熱息痛。
6.權利要求1的劑型，其中包衣還包含可溶性藥物。
7.權利要求6的劑型，其中可溶性藥物包含阿片樣物質。
8.權利要求7的劑型，其中阿片樣物質包含氫可酮。
9.權利要求6的劑型，其中不溶性藥物以佔包衣總重量的約60wt％到約96.99wt％的量存在於包衣中。
10.權利要求1的劑型，其中水溶性成膜劑包含羥丙基甲基纖維素和共聚維酮的混和物。
11.權利要求10的劑型，其中共聚維酮與羥丙基甲基纖維素的wt/wt比例為約1∶1.5。
12.一種包衣製劑，其含有不溶性藥物；羥丙基纖維素；水溶性成膜劑，所述成膜劑含有羥丙基甲基纖維素、共聚維酮、與不溶性藥物形成固溶體的成膜劑，或其混和物；和水性溶劑。
13.權利要求12的包衣製劑，其包含約80wt％的水性溶劑和約20wt％的固體含量。
14.權利要求12的包衣製劑，其中包衣製劑還含有粘度增強劑、表面活性劑或崩解劑。
15.權利要求12的劑型，其中不溶性藥物包含非甾體抗炎藥。
16.權利要求12的劑型，其中不溶性藥物包含撲熱息痛。
17.權利要求12的劑型，其中包衣製劑還包含可溶性藥物。
18.權利要求17的劑型，其中可溶性藥物包含阿片樣物質。
19.權利要求18的劑型，其中阿片樣物質包含氫可酮。
20.權利要求12的劑型，其中水溶性成膜劑包含羥丙基甲基纖維素和共聚維酮的混和物。
21.權利要求12的劑型，其中共聚維酮與羥丙基甲基纖維素的wt/wt比例為約1∶1.5。
全文摘要
本發明涉及包括至少一種不溶性藥物的藥物包衣，其中藥物佔藥物包衣的約85wt％到約97wt％。根據本發明的藥物包衣可以僅包括一種不溶性藥物、兩種或多種不溶性藥物或者與一種或多種可溶性藥物聯合的一種或多種不溶性藥物。本發明還包括藥物包衣製劑，其適於提供根據本發明的藥物包衣和包括根據本發明藥物包衣的劑型。
文檔編號A61K31/485GK1897924SQ200480035105
公開日2007年1月17日 申請日期2004年9月23日 優先權日2003年9月26日
發明者E·克魯茲, G·拉爾曼, B·波洛克, S·李, C·加西亞, A·M·王, R·布朗茲, T·芬克, D·埃德格倫 申請人:阿爾扎公司