根皮苷組合物的製備和應用的製作方法

2023-06-12 22:46:21

專利名稱：根皮苷組合物的製備和應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及殼鬥科(Lithocarpus)類植物中根皮苷的分離、含有根皮苷的組合物及其應用。
背景技術：
根皮苷(葡萄糖，1-[2-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4，6-二羥苯基]-3-(4-羥苯基)-1-丙酮)是一種查耳酮類的有機化合物。它由葡萄糖部分和烷基間隔基連接的兩個芳基環組成。根皮苷是一種已經在許多果樹中發現的天然產品，其中包括果樹的根皮、嫩芽、樹葉，以及蘋果樹上成熟或未熟的果實；同時根皮苷也在草莓植物的各個部分中也有發現。在葡萄糖的代謝物中發現了根皮苷，並發現其有增強記憶力、改善學習能力的作用，同時用於治療癌症和鐮刀型紅細胞貧血症。已經表明，根皮苷可以用於治療2型糖尿病，作為肥胖症的減重試劑，以及用於高血糖症的緊急處理。例如，參閱美國專利US6,448,232；4,665,058；4,684,628；4,760,135；以及4,840,949；以及2006年1月21日提交的相關申請11/336,629；以及Ehrenkranz等人的Diabetes Metab Res Rev 2131-38(2005)。這些文獻的內容全部作為本發明的參考。

發明內容
一方面，本發明涉及一種根皮苷組合物的製備方法，該方法包括從殼鬥科類植物中提取根皮苷，其中根皮苷包含在不含trilobatin的組合物中。
在一實施例中，植物為Lithocarpus litseiffolius、Lithocarpus pachyphyllus、Lithocarpus hancei或Lithocarpusvariolosus。
在另一實施例中，植物不是Lithocarpus litseiffolius、Lithocarpus pachyphyllus。
在進一步的實施例中，提取可以直接生成不含trilobatin的根皮苷組合物，或者trilobatin可以通過合適的提純手段除去。
根皮苷可以從植物的地下部分或地上部分提取，但是優選從新鮮的葉子中分離，新鮮的葉子優選在生長周期的早期收集。
提取可以和水一起進行；和/或使用有機溶劑，如醇類或含醇的混合物，其中醇類優選為乙醇和甲醇。
得到的根皮苷組合物中根皮苷的濃度為0.5％-99.5％，或者約為5％-95％，或者約為10％-90％，或者約為20％-80％，或者約為30％-70％，或者約為40％-60％，或約為40％，或約為50％。
上述方法還可以包括將提取得到的組合物轉化成飲食補充物、營養或藥物產品，這些產品可以是任何合適的給藥途徑，包括並不限於口服、局部使用、針劑方式和吸附方式服用。
另一方面，本發明涉及一種含有根皮苷提取液的組合物，該提取液從殼鬥科類植物中提取，並不含有trilobatin，也可以選擇性的含有從蘋果樹中得到的根皮苷。
本發明也涉及一種含有組合物，該組合物中的從殼鬥科類植物中得到的第一根皮苷與從蘋果樹或草莓植物中得到的第二根皮苷混合。除了根皮苷外，該組合物可以含有一種或多種根皮素、櫟皮酮和兒茶酚。
所有的組合物可以是單位劑量的形式，合適的給藥途徑服用。
更進一步，本發明涉及的試劑盒包括盒內的組合物和組合物的使用說明。
另外，本發明涉及一種調整哺乳動物的血糖和/或胰島素水平的方法，該方法包括服用本發明有效量的根皮苷組合物。
另外，本發明涉及一種治療或預防哺乳動物高血糖症的方法，該方法包括服用本發明有效量的根皮苷組合物。
本發明進一步涉及一種治療或預防哺乳動物II型糖尿病的方法，該方法包括服用本發明有效量的根皮苷組合物。
本發明也涉及一種控制哺乳動物體重的方法，該方法包括服用本發明有效量的根皮苷組合物。
本發明進一步涉及一種增強哺乳動物記憶力或改善哺乳動物學習能力的方法，該方法包括服用本發明有效量的根皮苷組合物。
本發明還涉及一種治療或預防哺乳動物寄生蟲病的方法，該方法包括服用本發明有效量的根皮苷組合物。
另外，本發明還涉及一種治療或預防哺乳動物骨質疏鬆症的方法，該方法包括服用本發明有效量的根皮苷組合物。
本發明還涉及一種延遲哺乳動物衰老的方法，該方法包括服用本發明有效量的根皮苷組合物。
在所有的實施例中，哺乳動物優選為人類。
在優選的實施例中，為了更好的吸收，在口服的情況下，本發明的組合物至少應在飯前15分鐘空腹服用。
具體實施例方式
定義本申請中使用的術語是本領域普通技術人員知曉的含義。不過，申請人對下述術語進行一些特別的解釋。
對於治療的「哺乳動物」指的是任何歸類為哺乳動物的動物，包括人類、家畜、動物園裡的動物、體育用動物或寵物如狗、馬、貓、綿羊、豬、牛等等。優選的哺乳動物為人類。
此處所用術語「有效量」指的是達到必要效果的量，如健康受益、營養受益，靶向疾病、失常等狀況得到預防或治療。
詳細說明殼鬥科屬於山毛櫸科類。這類植物有很多種，如下所示布盧姆氏殼鬥科(Lithocarpus Blume)、Lithocarpus abendanonii、Lithocarpus aculeatus、Lithocarpus acuminatus、Lithocarpusaggregatus、Lithocarpus aliaoensis、Lithocarpusamherstianus、Lithocarpus amoenus、Lithocarpusamygdalifolius、Lithocarpus andelsonii、Lithocarpusangustifolius、Lithocarpus anisobalanos、Lithocarpusannamensis、Lithocarpus annamoritus、Lithocarpus apoensis、Lithocarpus apricus、Lithocarpus arcaulus、Lithocarpusareca、Lithocarpus argentatus、Lithocarpus argyrocarpus、Lithocarpus arisanensis、Lithocarpus aspericupulus、Lithocarpus at jehensis、Lithocarpus attenuatus、Lithocarpusauriculatus、Lithocarpus bacgiangensis、Lithocarpusbalansae、Lithocarpus bancanus、Lithocarpus bassacensis、Lithocarpus baviensis、Lithocarpus beccarianus、Lithocarpusbennettii、Lithocarpus bentramensis、Lithocarpus benzoin、Lithocarpus bicoloratus、Lithocarpus blaoensis、Lithocarpusblumeanus、Lithocarpus boholensis、Lithocarpusbolovenensis、Lithocarpus bonnetii、Lithocarpus borneensis、Lithocarpus brachycladus、Lithocarpus brachystachyus、Lithocarpus braianensis、Lithocarpus brassii、Lithocarpusbrevucaudatus、Lithocarpus brochidodromus、Lithocarpusbrunneus、Lithocarpus buddii、Lithocarpus bullatus、Lithocarpus bulusanensis、Lithocarpus burkillii、cagayanensis、Lithocarpus calathiformis、Lithocarpuscalolepis、Lithocarpus calophyllus、Lithocarpuscambodiensis、Lithocarpus campylolepis、Lithocarpuscantleyanus、Lithocarpus carolinae、Lithocarpuscastanopsifolius、Lithocarpus castellarnauianus、Lithocarpus cathayanus、Lithocarpus caudatifolius、Lithocarpus caudatilimbus、Lithocarpus celebicus、Lithocarpus cerebrinus、Lithocarpus cerifer、Lithocarpuscheliepsis、Lithocarpus chevalieri、Lithocarpuschiaratuangensis、Lithocarpus chienchuanensis、Lithocarpuschifui、Lithocarpus chinensis、Lithocarpus chittagongus、Lithocarpus chiungchungensis、Lithocarpus chrysocomus、Lithocarpus cinereus、Lithocarpus clathratus、Lithocarpuscleistocarpus、Lithocarpus clementianus、Lithocarpusclementis、Lithocarpus coalitus、Lithocarpus coinhensis、Lithocarpus collettii、Lithocarpus comptus、Lithocarpusconcentricus、Lithocarpus confertus、Lithocarpus confinis、Lithocarpus confragosus、Lithocarpus conocarpus、Lithocarpus coopertus、Lithocarpus copelandii、Lithocarpuscorneri、Lithocarpus cornerus、Lithocarpus costatus、Lithocarpus cottonii、Lithocarpus craibianus、Lithocarpuscrassifolius、Lithocarpus crassinervius、Lithocarpuscrateriformis、Lithocarpus craterophorus、Lithocarpuscryptocarpus、Lithocarpus cucullatus、Lithocarpuscuneiformis、Lithocarpus curranii、Lithocarpuscurtisii、Lithocarpus cuspidatus、Lithocarpus cyathiformis、Lithocarpus cyclophorus、Lithocarpus cyrtocarpus、Lithocarpus cyrtopodus、Lithocarpus cyrtorhynchus、Lithocarpus daletensis、Lithocarpus dalbertisii、Lithocarpus damiaoshanicus、Lithocarpus daphnoideus、Lithocarpus dasystachyus、Lithocarpus dealbatus、Lithocarpus debaryanus、Lithocarpus densiflurus、Lithocarpus dictyoneurus、Lithocarpus diepenhorstii、Lithocarpus dinhensis、Lithocarpus dodonaeifolius、Lithocarpus dolichocarpus、Lithocarpus dolichostachys、Lithocarpus ducampii、Lithocarpus dunnii、Lithocarpusechinifer、Lithocarpus echinocarpus、Lithocarpusechinocupulus、Lithocarpus echinophorus、Lithocarpusechinops、Lithocarpus echinotholus、Lithocarpusechinulatus、Lithocarpus edulis、Lithocarpus eichleri、Lithocarpus elaeagnifolius、Lithocarpus elatus、Lithocarpuselegans、Lithocarpus elephantum、Lithocarpus elizabethiae、Lithocarpus ellipticus、Lithocarpus elmerrillii、Lithocarpus encleisocarpus、Lithocarpus ererniticus、Lithocarpus eriobotryoides、Lithocarpus eriolepis、Lithocarpus erythrocarpus、Lithocarpus eucalyptifolius、Lithocarpus eumorphus、Lithocarpus eqyckii、Lithocarpuseyrei、Lithocarpus felconeri、Lithocarpus fengii、Lithocarpus farinulentus、Lithocarpus fenestratus、Lithocarpus fenzelianus、Lithocarpus ferruineus、Lithocarpus finetii、Lithocarpus fissus、Lithocarpusfloccosus、Lithocarpus fohaiensis、Lithocarpus fordianus、Lithocarpus formosanus、Lithocarpus gagpepaininus、Lithocarpus gaoligongensis、Lithocarpus garrettianus、Lithocarpus gelinicus、Lithocarpus gigantophyllus、Lithocarpus glaber、Lithocarpus glutinosus、Lithocarpusgougerotae、Lithocarpus gracilipes、Lithocarpusgrandicupulus、Lithocarpus gracillis、Lithocarpusgrandifolius、Lithocarpus guinieri、Lithocarpusgymnocarpus、Lithocarpus hainanensis、Lithocarpus haipinii、Lithocarpus hallieri、Lithocarpus harnatus、Lithocarpushencei、Lithocarpus handelianus、Lithocarpus harlandii、Lithocarpus harmandii、Lithocarpus hatusimae、Lithocarpushavilandii、Lithocarpus heliciformis、Lithocarpushemisphaericus、Lithocarpus hendersonianus、Lithocarpushenryi、Lithocarpus himalaicus、Lithocarpus honbaensis、Lithocarpus houanglipinensis、Lithocarpus howii、Lithocarpus hui、Lithocarpus hypoglaucus、Lithocarpushypophaeus、Lithocarpus hypophoeniceus、Lithocarpushypoviridis、Lithocarpus hystrix、Lithocarpus imperialis、Lithocarpus impressivenus、Lithocarpus indutus、Lithocarpusintermedius、Lithocarpus indutus、Lithocarpus inversus、Lithocarpus inwinii、Lithocarpus iteaphylloides、Lithocarpus ithypyllus、Lithocarpus jacksonianus、Lithocarpus jacobsii、Lithocarpus javensis、Lithocarpusjenkinsii、Lithocarpus jensenianus、Lithocarpusjingdongensis、Lithocarpus jordanae、Lithocarpus kalmanii、Lithocarpus kamengii、Lithocarpus kawakamii、Lithocarpuskemmeratensis、Lithocarpus kenigauensis、Lithocarpuskiangsiensis、Lithocarpus kingianus、Lithocarpus kingii、Lithocarpus kochummenii、Lithocarpus kudaihoensis、Lithocarpus konishii、Lithocarpus kontumensis、Lithocarpuskoordersii、Lithocarpus korthalsii、Lithocarpuskostermansii、Lithocarpus kozlovii、Lithocarpus krempfii、Lithocarpus kuarunensis、Lithocarpus kunstleri、Lithocarpuskwangtungensis、Lithocarpus laetus、Lithocarpuslampadarius、Lithocarpus lampongus、Lithocarpus laoticus、Lithocarpus laouanensis、Lithocarpus lappaceus、Lithocarpuslauterbachii、Lithocarpus leiocarpus、Lithocarpusleiophyllus、Lithocarpus leiostachyus、Lithocarpuslemeeanus、Lithocarpus lepidocarpus、Lithocarpus leptogyne、Lithocarpus leucodermis、Lithocarpus leucostachyus、Lithocarpus levis、Lithocarpus licentii、Lithocarpuslindleyanus、Lithocarpus lipacon、Lithocarpus listeri、Lithocarpus lithocarpaeus、Lithocarpus litseifolius、Lithocarpus llarcsii、Lithocarpus loheri、Lithocarpuslonganides、Lithocarpus longicaudatus、Lithocarpuslonginux、Lithocarpus longipedicellatus、Lithocarpuslongipes、Lithocarpus longispinus、Lithocarpus luchinensis、Lithocarpus lucidus、Lithocarpus lutchuensis、Lithocarpusluteus、Lithocarpus luzoniensis、Lithocarpus lycoperdon、Lithocarpus mabesae、Lithocarpus macilentus、Lithocarpusmacphaillii、Lithocarpus magneinii、 Lithocarpus magnificus、Lithocarpus mainaayi、Lithocarpus mairei、Lithocarpusmariae、Lithocarpus matsudai、Lithocarpus megacarpus、Lithocarpus megalophyllus、Lithocarpus megastachyus、Lithocarpus meijeri、Lithocarpus mekongensis、Lithocarpusmelanochromus、Lithocarpus melataiensis、Lithocarpusmenadoensis、Lithocarpus merrittii、Lithocarpusmianningensis、Lithocarpus microbalanus、Lithocarpusmicroclyx、Lithocarpus microlepis、Lithocarpusmicrospermus、Lithocarpus milroyi、Lithocarpus 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uvariifolius、Lithocarpus variolosus、Lithocarpus vestitus、Lithocarpusvidalianus、Lithocarpus dialii、Lithocarpus vinhensis、Lithocarpus vinkii、Lithocarpus viridis、Lithocarpuswallichianus、Lithocarpus wangianus、Lithocarpus wenzelii、Lithocarpus wensigianus、Lithocarpus winklerianus、Lithocarpus wodii、Lithocarpus woon-youngii、Lithocarpuswrayi、Lithocarpus xizangensis、Lithocarpus sylocarpus、Lithocarpus yersinii、Lithocarpus youngfuensis、Lithocarpuszschokei。另外，列舉的許多物種具有幾種公知的變種。
除了一種殼鬥科植物之外，所有的殼鬥科物種都原產於東亞和東南亞。唯一例外的是Lithocarpus desiflorus(tanoak)，其原產於西北美，特別是俄勒崗州和加利福尼亞州。
特別適合本發明的物種包括Lithocarpus litseiffolius、Lithocarpus pachyphyllus、Lithocarpus hancei和Lithocarpusvariolosus。
從殼鬥科植物的不同部位如葉、嫩枝、樹幹的皮和根得到的提取液已經被本地人作為一種藥材，並被科學家篩選以鑑定生物活性物質。已經報導了從Lithocarpus pachyphyllus和Lithocarpuslitseiffolius得到的提取液含有根皮苷及trilobatin(Qin et al.，Z.Naturforsch.58(9-10)759-761(2003)；Yang et al.，Z，Naturforsch.59c481-484(2004)；Nie et al.，Agric.Biol.Chem.461933-1934(1982))。還沒有報導從其它殼鬥科物種中提取的根皮苷，或從Lithocarpus pachyphyllus和Lithocarpuslitseiffolius中製備的提取液中不含有trilobatin。
本發明提供的根皮苷組合物是從屬於殼鬥科類植物中得到的。根皮苷在室溫下會異構為trilobatin，從而引起根皮苷的降解。相應優選的，該組合物含有根皮苷，不含有trilobatin。根據本發明，根皮苷可以從屬於殼鬥科類植物的任何部位提取得到，包括單不限於Lithocarpus litseiffolius Lithocarpus pachyphyllus、Lithocarpus hancei或Lithocarpus variolosus，特別優選為Lithocarpus litseiffolius。根皮苷提取液可以從植物的各個部位得到，包括但不限於所有的地上和地下部分，如葉子、嫩枝、樹皮、樹根和果實。根皮苷提取液可以用現有技術進行生產，如以水為基礎的提取，將植物的部位浸泡在水中得到目標物質。提取葉可以加入醇類如甲醇或乙醇，或其它合適的溶劑，以及通過臨界CO2提取。
根皮苷提取液通常含有約0.5％-99.5％的根皮苷，例如根皮苷約為5％-95％，或者約為10％-90％，或者約為20％-80％，或者約為30％-70％，優選約為40％-60％，特別優選約為40％或50％。除了根皮苷之外，提取液葉可以含有其它的多酚，特別是類黃酮，包括但不限於查耳酮、黃酮、黃酮醇、黃烷酮、花青素和/或異黃酮，以及根皮素、兒茶酚、櫟皮酮和其聚合物，這些組分本身可以具有或不具有生物活性。
高純度如99％或以上的提取液可以通過不同的方法得到，如通過增加提取工藝的選擇性，用現有技術如色譜技術進行進一步的提純。這些高純度根皮苷的製備包括在本發明的範圍內，特別適合藥物用途，如針劑或局部使用，下面將詳細討論。
本發明進一步包括根皮苷組合物，該組合物包括根皮苷製備的混合物，如從不同來源得到的提取液，包括根皮苷和/或從一種或多種從不同的殼鬥科類、以及蘋果樹和草莓植物的不同部位得到的根皮苷提取液的混合物。在具體的實施例中，根皮苷和從殼鬥科類得到的根皮苷提取液和根皮苷和從蘋果樹中得到的根皮苷提取液混合。在後者的情況中，得到的根皮苷混合物中可能含有一種或多種根皮素、櫟皮酮和兒茶酚。
根皮苷提取液已經證實有如下好處對於糖尿病能降低飯後血糖和胰島素的升高；能消除反應性低血糖症；控制壓迫性高血糖症；減輕體重以及防止體重增加。此外，根皮苷對於提高記憶力和促進學習有效果。而且，已經建議將其用於治療2型糖尿病。根皮苷葉可以用於治療寄生蟲病，預防或治療骨質疏鬆症，以及延緩衰老。
根據具體的用途，根皮苷提取液可以作為食物輔助劑、營養產品或藥物。因而根皮苷提取液不限於和添加到食物中、作為食物或飲食的輔助劑、在茶或其它飲料中使用、或作為飲食、藥品或化妝品的製劑，通過口服、注射或局部使用。
特別的，如果直接或進一步處理後作為飲食或營養輔助劑使用根皮苷提取液，根皮苷提取液可以製成任何適合口服或局部使用的單位劑量的形式，包括片劑、膠囊、丸劑、粉劑、洗劑、膏劑、膠體、泡沫、噴霧劑、乳劑、錠劑和類似物，進一步和常用於飲食輔助劑或營養品混合使用。在這些劑型中，製備的單位劑量中含有合適量的營養活性組分。單位劑量的劑型可以進行包裝，如包裝的藥片、膠囊、洗劑、膏劑和小瓶的粉末或一次用量的針劑。同時，單位劑量的劑型可以是飲料，如含有粉末的飲料、混合飲料或茶，酵母乳，或固體食品或口香糖。需要注意的是，這些劑型僅僅是用於舉例，任何對本領域普通技術人員顯而易見的劑型都包括在本發明範圍內。
所有的劑型可以選擇性的添加改善適口性、外觀和/或有益健康的添加劑，如其它的類黃酮、飲食輔助劑、維他命和必要的礦物質。因此，本發明的飲食添加劑可以配製下述一種或多種附加成分維他命A、維他命A醋酸鹽、維他命B1、維他命B2、維他命B6、維他命B12、維他命D、鈣、煙酸胺、銅、碘、鐵、鎂、錳、氫氧化物和硒。金屬成分可以以其鹽的形式加入，如硫酸鹽、檸檬酸鹽或碳酸鹽。其它的組分，如可溶性纖維化合物，如洋槐樹膠、瓜爾豆樹膠、膠質、阿拉伯樹膠和/或車前子也可以包括在內，這些對於本領域普通技術人員來說是公知的。
當主要目的是減肥時，本發明的根皮苷提取液可以以上述任何劑型進行使用，包括任何適合局部(topical)使用，如皮膚貼。皮膚貼用於皮膚，使得活性成分通過皮膚被體內吸收。和其它的局部使用形式如膏劑相比，皮膚貼具有精確使用劑量和方便的優點。此外，皮膚貼可以允許藥物持續被吸收，因而皮膚貼可以使用更長的時間。這種更長時間的使用特別有益於減肥，根皮苷的效果可以持續對糖類代謝有作用。適合做皮膚貼的材料是本領域公知的，包括聚酯、聚氯乙稀、繃帶用軟麻布、尼龍、無紡織布或合成材料。如有必要，合適的線形材料(如聚丙烯膜、聚乙烯膜、聚亞胺酯膜和類似物)可以粘貼到有藥物存貯層的表明，從而防止水份的蒸發，進而保護藥物層。材料的厚度沒有特別限制，可以根據應用場合進行選擇。
藥物組合物的用途包括但不限於上述的治療用途，該藥物組合物可以採用上述討論的任何適合口服的劑型，以及現有技術公知的其它劑型。
適合注射用途的藥物組合物包括滅菌的水溶液(水溶性的)或懸浮液，以及用於製備臨時注射溶液或懸浮液的滅菌粉末。水溶液注射液可以包括增加懸浮液粘度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖苷。可選擇的，懸浮液也可以包括合適的穩定劑或試劑以增加化合物的溶解性，從而可以製備高溶解度的溶液。此外，活性試劑的懸浮液可以製成合適的油狀注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，如芝麻油或合成的脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂質體。
對於靜脈注射，合適的載體包括生理鹽水、細菌抑制水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸緩衝液(PBS)。
在所有的例子中，組合物必須是滅菌的，並應該在一定程度上可以在洗液比重計中輕易存在。在生產和儲存的條件下，該組合物必須是穩定的，儲存時必須要防止微生物如細菌和真菌的汙染。載體可以是溶劑或懸浮液介質，包括水、乙醇、多醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙烯乙二醇)和上述合適的混合物。合適的流動性可以通過使用衣料如卵磷脂、保持懸浮液中所需的顆粒尺寸和使用表面活性劑得以保持。微生物的防止可以通過各種抗菌劑和抗真菌劑實現，如對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸維生素C、硫柳汞等。在許多例子中，優選包括等滲試劑，如糖；多元醇，如甘露醇、山梨醇；組合物中的氯化鈉。可注射組合物的延長吸收可以通過在組合物中加入延遲吸收的試劑實現，如單硬脂酸鋁和白明膠。加入緩衝液和/或穩定試劑也是有好處的，可以防止根皮苷的分解，特別是存在trilobatin是。另外，為了防止分解，此處的根皮苷製劑優選儲存在低溫(如5℃左右)下，從而防止或至少降低其分解，特別是沒有抗菌劑或其它穩定劑或緩衝液時。
本發明組合物可以通過鼻內或吸入服用。對於鼻內或吸入服用，本發明的根皮苷組合物可以方便的以噴霧器或壓力容器中的噴霧劑形式給藥，同時使用合適的推進劑，如三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體。在壓縮氣霧劑的情況下，單位劑量可以用閥門控制輸入可測的量。用於吸入器或吹藥器的膠囊和白明膠藥桶可以配製活性成分的粉末混合物以及合適的粉末底料如乳糖或澱粉。
此外，如上所述的皮膚貼也可以適合醫藥用途。
為了改善根皮苷提取液的生物利用度和/或延長其生物活性持續時間，提取液例如可以和磷脂膽鹼(phosphatidylcoline)結合，或者以溶液或懸浮液的形式和一種或多種有機溶劑如聚丙二醇一起服用。當然，本領域公知的其它用於增加生物利用度和/或延長生物活性持續時間的添加劑和方法也可以使用。
本發明中的提取液和組合物還可以包括叢其它來源或通過其它方法得到的根皮苷和/或其它的多酚，特別是類黃酮，或者和這些物質聯合服用。此外，根皮苷提取液和組合物可以和其它的輔助劑或治療靶向疾病有效量的藥物組合物聯合使用。因而，如果需要控制血液和/或尿中葡萄糖的水平，包括預防或治療糖尿、降低飯後葡萄糖和胰島素水平的升高、消除反應性低血糖症、控制壓迫性高血糖症或預防或治療II型糖尿病，本發明的提取液和組合物可以與胰島素、胰島素致敏劑、胰島素促分泌素、肝糖質新生和/或α葡萄糖苷酶抑制劑一起使用。本發明中和附加物質一起服用的方法包括服用單獨的製劑，以及以任何順序一起或連續服用。
當本發明的提取液和組合物用於治療或預防骨質疏鬆症時，提取液和組合物可以和其它的藥物治療結合，包括用於上述目的藥草浸液、飲食輔助劑和藥物組合物。合適的藥物組合物包括但不限於ACTONEL(利塞膦酸鈉)、BONIVA(伊班膦酸鈉)。飲食輔助劑一般為鈣如檸檬酸鈣或碳酸鈣與維他命D和可選擇的其它維他命結合的形式。
日常劑量取決於具體的用途、治療對象的狀況、年齡、性別和整體健康狀況。日常合適劑量對於本領域普通技術人員來說是公知的。通常，本發明的日常劑量約為3克和30克的根皮苷提取液，不過，根據根皮苷的濃度，劑量也會有所不同。通常一天服用三次，當然一天2次或4次的用量也是合適的。
根皮苷的生物利用度可以通過不同的方法提高，例如在飯前10-20分鐘如15分鐘時空腹服用。
本發明已經通過一些實施例進行了說明，但這些實施例不是對本發明的限制。事實上，任何對於本發明的更改如果對於本領域技術人員是顯而易見的，都包括在本發明的說明書和權利要求的範圍內。
權利要求
1.一種製備根皮苷組合物的方法，該方法包括叢殼鬥科類植物中提取根皮苷的步驟，其中所述的根皮苷存在於所述的組合物中，該組合物不含trilobatin。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的植物選自Lithocarpus litseiffolius、Lithocarpus pachyphyllus、Lithocarpus hancei和Lithocarpus variolosus。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述的植物不是Lithocarpus litseiffolius或Lithocarpus pachyphyllus。
4.根據權利要求1所述的方法，其中的提取得到的組合物中含有根皮苷，不含有trilobatin。
5.根據權利要求1所述的方法，其中從提取中得到的混合物進一步提純以除去trilobatin。
6.根據權利要求1所述的方法，其中所述的根皮苷從所述植物的地上或地下部分提取得到。
7.根據權利要求6所述的方法，其中的根皮苷從所述植物的新鮮葉子中提取得到。
8.根據權利要求7所述的方法，其中所述的新鮮葉子在葉子生長循環的早期時收集。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述的提取使用的是水。
10.根據權利要求1所述的方法，其中所述的提取包括使用有機溶劑。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述的有機溶劑為醇類。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述的醇類為甲醇或乙醇。
13.根據權利要求1所述的方法，其中所述的根皮苷組合物含有約0.5％-99.5％的根皮苷。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述的根皮苷組合物約含有5％-95％的根皮苷。
15.根據權利要求14所述的方法，其中所述的根皮苷組合物約含有10％-90％的根皮苷。
16.根據權利要求15所述的方法，其中所述的根皮苷組合物約含有20％-80％的根皮苷。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述的根皮苷組合物約含有30％-70％的根皮苷。
18.根據權利要求17所述的方法，其中所述的根皮苷組合物約含有40％-60％的根皮苷。
19.根據權利要求18所述的方法，其中所述的根皮苷組合物約含有40％的根皮苷。
20.根據權利要求18所述的方法，其中所述的根皮苷組合物約含有50％的根皮苷。
21.根據權利要求1所述的方法，其中該方法進一步包括將所述組合物轉化為飲食輔助劑、營養品或藥品。
22.根據權利要求21所述的方法，其中所述的飲食輔助劑或營養品是適合口服的形式。
23.根據權利要求22所述的方法，其中所述的飲食輔助劑或營養品的形式為片劑、膠囊、丸劑、膠囊或粉劑。
24.根據權利要求21所述的方法，其中所述的飲食輔助劑或營養品是適合局部使用的形式。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述的飲食輔助劑或營養品的形式為洗劑、膏劑、藥膏、凝膠、泡沫、噴霧劑、乳劑或錠劑。
26.根據權利要求21所述的方法，其中所述的飲食輔助劑或營養品的形式為飲料、含有粉末的飲料、混合飲料或茶、酵母乳、固體食品、棒狀營養食品或口香糖。
27.根據權利要求21所述的方法，其中所述的藥品適合口服、局部、注射或吸入的方式服用。
28.根據權利要求21所述的方法，其中所述的藥品還包括一種或多種藥學可以接受的賦形劑。
29.一種組合物，該組合物含有從殼鬥科類植物中得到的根皮苷提取液，不含有trilobatin。
30.根據權利要求29所述的組合物，該組合物進一步含有從蘋果樹中得到的根皮苷。
31.一種組合物，該組合物含有從殼鬥科類植物中得到的第一根皮苷提取液和從蘋果樹中得到的第二根皮苷提取液的混合物。
32.根據權利要求30或31所述的組合物，該組合物進一步含有一種或多種根皮素、櫟皮酮和兒茶酚。
33.根據權利要求29所述的組合物，該組合物為飲食輔助劑、營養品或藥物組合物。
34.含有權利要求29所述組合物的單位劑量劑型。
35.一種根皮苷組合物，該組合物中含有純度至少為95％的根皮苷以適合針劑或局部使用。
36.根據權利要求35所述的根皮苷組合物，該組合物的形式為洗劑、膏劑、藥膏、凝膠、泡沫、噴霧劑、乳劑或錠劑。
37.一種試劑盒，該試劑盒的盒內含有權利要求29、34和35中任一權利要求所述的組合物，以及使用該組合物的說明書。
38.一種調整哺乳動物血糖和/或胰島素水平的方法，該方法包括給患病哺乳動物服用有效量的、權利要求29、31、34和35中任一權利要求所述的根皮苷組合物，或者服用有效量的、權利要求1所述方法得到的根皮苷組合物。
39.根據權利要求38所述的方法，其中所述的患病哺乳動物為人類。
40.根據權利要求39所述的方法，其中血糖和/或胰島素水平降低了。
41.一種預防或治療高血糖症的方法，該方法包括給所需患病哺乳動物服用有效量的、權利要求29、31、34和35中任一權利要求所述的根皮苷組合物，或者服用有效量的、權利要求1所述方法得到的根皮苷組合物。
42.根據權利要求41所述的方法，其中所述的患病哺乳動物為人類。
43.一種預防或治療II型糖尿病的方法，該方法包括給所需患病哺乳動物服用有效量的、權利要求29、31、34和35中任一權利要求所述的根皮苷組合物，或者服用有效量的、權利要求1所述方法得到的根皮苷組合物。
44.根據權利要求43所述的方法，其中所述的患病哺乳動物為人類。
45.一種控制患病哺乳動物體重的方法，該方法包括給患病哺乳動物服用有效量的、權利要求29、31、34和35中任一權利要求所述的根皮苷組合物，或者服用有效量的、權利要求1所述方法得到的根皮苷組合物。
46.根據權利要求45所述的方法，其中所述的患病哺乳動物為人類。
47.根據權利要求46所述的方法，其中的體重控制是減重。
48.根據權利要求46所述的方法，其中的體重控制是防止或減少體重反彈。
49.根據權利要求46所述的方法，其中的體重控制是防止或減少體重波動。
50.一種增加記憶力或改善學習的方法，該方法包括給患病哺乳動物服用有效量的、權利要求29、31、34和35中任一權利要求所述的根皮苷組合物，或者服用有效量的、權利要求1所述方法得到的根皮苷組合物。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述的患病哺乳動物為人類。
52.一種預防或治療寄生蟲病的方法，該方法包括給患病哺乳動物服用有效量的、權利要求29、31、34和35中任一權利要求所述的根皮苷組合物，或者服用有效量的、權利要求1所述方法得到的根皮苷組合物。
53.根據權利要求52所述的方法，其中所述的患病哺乳動物為人類。
54.一種預防或治療骨骼減少或骨質疏鬆症的方法，該方法包括給患病哺乳動物服用有效量的、權利要求29、31、34和35中任一權利要求所述的根皮苷組合物，或者服用有效量的、權利要求1所述方法得到的根皮苷組合物。
55.根據權利要求54所述的方法，其中所述的患病哺乳動物為人類。
56.一種延遲衰老過程的方法，該方法包括給患病哺乳動物服用有效量的、權利要求29、31、34和35中任一權利要求所述的根皮苷組合物，或者服用有效量的、權利要求1所述方法得到的根皮苷組合物。
57.根據權利要求56所述的方法，其中所述的患病哺乳動物為人類。
58.根據權利要求38、41、43、45、50、52、54和56中任一權利要求所述的方法，其中所述的組合物至少在飯前約15分鐘時空腹服用。
全文摘要
本發明涉及從殼鬥科類植物中提取根皮苷的分離方法，以及含有根皮苷的組合物和其用途。
文檔編號A61K36/185GK1880325SQ20061008135
公開日2006年12月20日 申請日期2006年5月18日 優先權日2006年4月21日
發明者約耳·艾倫克朗茲 申請人:西斯汀財產有限公司