治療飲食紊亂的方法
2023-06-12 21:34:56 2
專利名稱：治療飲食紊亂的方法
技術領域：
本發明涉及治療飲食紊亂的方法。
本發明提供一種治療飲食紊亂的方法，在該方法中給予有此需要的人治療有效量的式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
可以用式I化合物便利地治療的飲食紊亂包括神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛、停止抽菸、吃零食、狂吃後體重增加以及本領域技術人員已知的其它相關疾病。
式I的一個優選化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺或其鹽，例如鹽酸鹽。該鹽酸鹽的一個優選形式為它的一水合物。
式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺及其鹽的製備和在治療抑鬱中的用途描述於英國專利說明書2098602中。式I化合物如N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療帕金森氏病中的用途描述於公開的PCT申請WO 88/06444中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療大腦功能疾病中的用途描述於美國專利4939175中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽在治療肥胖中的用途描述於公開的PCT申請WO90/06110。該化合物的一個特別優選形式為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物(西布曲明鹽酸鹽)，其被描述於歐洲專利號230742中。N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在改善具有缺損的葡萄糖耐受性的人或非胰島素依賴糖尿病患者的葡萄糖耐受性中的用途描述於公開的PCT申請WO95/20949中。
本領域的技術人員應該理解式I化合物含有一個手性中心。當式I化合物含有一個單一的手性中心時，它可以存在兩個對映異構體形式。本發明包括使用單獨的對映體或對映體的混合物。通過本領域技術人員已知的方法可解析對映體，例如形成可以分離的非對映異構鹽或複合物，如通過結晶作用分離；通過形成可以分離的非對映異構衍生物，如通過結晶作用、氣-液色譜法或液相色譜法分離；一種對映體與對映異構的特殊試劑的選擇性反應，例如酶氧化或還原反應，隨後分離修飾的或未修飾的對映體；或在手性環境中通過氣-液色譜法或液相色譜法分離，如在手性載體上如帶有一個結合的手性配位體的矽膠或在手性溶劑的存在下分離。應該明白，用上述的分離方法中的一種將所需要的對映體轉化為另一個化學實體，下一步要求釋放出所需要的對映異構形式。或者，通過不對稱合成，使用任選的活性試劑、底物、催化劑或溶劑可以合成特定的對映體，或通過不對稱轉變將一個對映體轉化為另一個對映體合成特定的對映體。
式I的優選化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺和1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺，包括它們的外消旋體、單獨的對映體和混合物，及其藥學上可接受的鹽。
可以通過對映體選擇性的合成方法由任選的活性前體製備單獨的對映體，或通過解析可以按照以上描述製備的外消旋化合物製備單獨的對映體。式I的仲胺的對映體也可以通過以下方法製備，首先製備相應的伯胺的外消旋體，將後者解析為單獨的對映體，然後用描述於英國專利說明書2098602的方法將旋光純的伯胺對映體轉化為所需的仲胺。
式I化合物的具體實例為(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲基胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲基胺。
在每種情況下皆優選鹽酸鹽，但游離鹼和其它藥學上可接受的鹽也是適宜的。
可以以任何已知的藥用劑型給予式I化合物。所給予的化合物的量將取決於許多因素，包括患者的年齡、疾病的嚴重性和患者過去的醫療史，並且所給予的化合物的量總是在主治醫師的合理決定權範圍內，但是一般設計所給予化合物的劑量在每天0.1到50mg，優選1到30mg的範圍內，可一次或多次給藥。
口服劑型為本發明使用的優選組合物並且這些劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑和水或油懸浮液。在製備這些組合物時使用的賦形劑為藥劑師領域所熟悉的賦形劑。可以從活性化合物與如磷酸鈣的填充劑、如玉米澱粉的崩解劑、如硬脂酸鎂的潤滑劑、如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮的粘合劑以及其它本領域已知的任選成分的混合物製備片劑，如通過已知的方法將該混合物壓製成片。如果需要，可以用已知的方法和賦形劑將所述片劑包衣，所述包衣可以包括例如使用苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的腸溶包衣。可以用本領域技術人員已知的方法配製片劑以便持續地釋放出本發明的化合物。如果需要，可以用已知的方法給此類片劑提供腸溶包衣，如通過使用苯二甲酸醋酸纖維素包衣。類似地，可以用已知的方法製備含有活性化合物(加有或未加有賦形劑)的膠囊劑，例如硬或軟明膠膠囊並且，如果需要，可以用已知的方法提供腸溶包衣。可以用已知的方法配製膠囊的內容物以便持續地釋放出活性化合物。片劑和膠囊劑每片或每粒常規含有1到50mg，優選含有10mg或15mg的活性化合物。
例如，其它口服給藥的劑型包括在無毒性的懸浮劑如羧甲基纖維素鈉的存在下、在含水媒介中含有活性化合物的水性懸浮液和在適宜的植物油如花生油中含有本發明化合物的油懸浮液。可以將所述活性化合物與或不與添加的賦形劑配製成顆粒劑。患者可以直接攝入該顆粒劑或在攝入前將其加入到適宜的液體載體(如水)中。所述顆粒劑可以含有崩解劑，例如由一種酸與一種碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的泡騰偶合物(effervescent couple)對以便促進在液體媒介中的分散。
可以將治療性的式I活性化合物配製成為一種患者可以保留在口腔中的組合物以便通過口腔黏膜給予該活性化合物。
適宜直腸給藥的劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，如含有可可脂或聚乙二醇基質的栓劑。
適宜胃腸外給藥的劑型為此類給藥方式的已知藥用劑型，如在適宜溶劑中的無菌懸浮液或無菌溶液。
適宜局部給藥的劑型可以包含一種基質，為了透皮給予所述化合物，將本發明的藥用活性化合物分散在基質中以便該化合物保持與皮膚接觸。可以通過使藥用活性化合物與一種局部媒介物如礦物油、凡士林和/或一種蠟如石蠟或蜂蠟混合，與一種有效的透皮促進劑如二甲基亞碸或丙二醇一起製備適宜的透皮組合物。或者，可以將該活性化合物分散在藥學上可接受的乳膏、凝膠或軟膏基質中。在局部製劑中含有的活性化合物的量應該是打算將該局部製劑用於皮膚期間能夠傳遞的化合物的治療有效量。
可以將的式I治療活性化合物配製為一種作為氣霧劑分散進入到患者口腔或鼻腔的組合物。此類氣霧劑可以由一種泵壓包或含有揮發性拋射劑的加壓包給藥。
用於本發明方法的式I治療活性化合物也可以通過從一個外源持續輸注給藥，如通過靜脈輸注給藥或從一個放置在體內的化合物源持續給藥。內源包括植入含有將要輸注的化合物的儲庫，例如該化合物可以通過滲透持續釋放，並且對於輸注的化合物而言，植入物可以為(a)液體如待輸注化合物的一種油懸浮液，一種很難溶於水的衍生物如十二烷酸鹽或親油性酯或(b)以植入載體形式存在的固體，如合成的樹脂或蠟樣物質。所述載體可以為含有所有化合物的單一實體(single body)或為一系列的若干個含有部分待傳遞的化合物的實體。內源中存在的活性化合物的量應該能夠在長時間內釋放治療有效量的化合物。
在某些製劑中，以很小的粒徑的微粒形式使用本發明的化合物可能是有益的，例如使用通過流能磨獲得的微粒。
在本發明的組合物中，如果需要，該活性化合物可以與其它適配的藥用活性成分組合。
另外，本發明提供式I化合物在生產治療飲食紊亂的藥物中的用途，所述飲食紊亂有如神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛、停止抽菸、吃零食、狂食後體重增加以及本領域技術人員所熟知的其它相關疾病。
另一方面，本發明進一步提供一種藥用組合物以治療神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛、停止抽菸、吃零食、狂食後體重增加以及本領域技術人員所熟知的其它相關疾病，該組合物包含式I化合物與藥學上可接受的稀釋劑或載體。
式I化合物在治療飲食紊亂中的功效可以通過在有關人群中建立的臨床試驗和以下列出的數據證實。
單胺再攝取抑制劑一直用於治療本發明描述的某些疾病。可是，已經知道這些化合物有許多缺點。首先，此類化合物不是對所有的病人有效。其次，有效的化合物不能徹底的治療疾病。第三，該類型的化合物已知有許多不利的副作用。此類副作用包括噁心、性功能障礙、輕微頭痛(headedness)、嗜睡、盜汗、顫動、口乾、衰弱、失眠、腹瀉、頭痛、嘔吐、焦慮、瞌睡、頭昏、發燒、皮疹或過敏反應、關節痛、肌痛、痙攣、輕度躁狂和狂躁。
西布曲明(式I，R1＝CH3，R2＝CH3)具有一個藥理學分布圖，在單胺再攝取抑制劑中該分布圖是唯一的。它的藥理學活性代謝產物，(代謝產物1，在式I中R1＝H，R2＝CH3和代謝產物2，在式I中R1＝H，R2＝H)西布曲明抑制所有三個單胺的再攝取，這3種胺不同於5-羥色胺(5-HT)選擇性再攝取抑制劑如氟苯氧丙胺、去甲腎上腺素選擇性再攝取抑制劑如去甲丙咪嗪、多巴胺選擇性再攝取抑制劑如丁氨苯丙酮，以及5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑如文拉法辛(表1)。這是值獨特的藥理作用的聯合，該聯合作用使西布曲明和其它式I化合物有效地治療神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛、停止抽菸、吃零食、狂食後體重增加。
用類似於WO98/41528描述的方法進行以下分析。
表1實施例1和2以及各種參照的單胺再攝取抑制劑在大鼠腦組織中的體外單胺再攝取抑制分布比較
所述結果為≥3次單獨測定的平均值。
實施例1在式I中R1＝H，R2＝CH3
實施例2在式I中R1＝H，R2＝H
權利要求
1.一種治療飲食紊亂的方法，該方法包括給予需要的人治療有效量的式I化合物，包括其對映體和其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
2.權利要求1的方法，其中所述飲食紊亂為神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛、停止抽菸、吃零食、狂食後體重增加以及本領域技術人員所熟知的其它相關疾病。
3.權利要求1或2的方法，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
4.權利要求1或2的方法，其中所述式I化合物為一水合物形式的N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
5.權利要求1的方法，其中所述化合物選自(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；或其藥學上可接受的鹽。
6.式I化合物， 包括其對映體和其藥學上可接受的鹽在生產治療飲食紊亂的藥物中的用途，其中R1和R2獨立為H或甲基。
7.權利要求6的用途，其中所述飲食紊亂為神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛、停止抽菸、吃零食、狂食後體重增加以及本領域技術人員所熟知的其它相關疾病。
8.權利要求6或7的用途，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
9.權利要求6或7的用途，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物。
10.權利要求6或7的用途，其中所述式I化合物為(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；或其藥學上可接受的鹽。
11.一種用於治療飲食紊亂的藥用組合物，該藥用組合物包括治療有效量的式I化合物，包括其對映體和藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的稀釋劑或載體， 其中R1和R2獨立為H或甲基。
12.權利要求11的藥用組合物，其中所述飲食紊亂為神經性食慾缺乏、神經性食慾過盛、停止抽菸、吃零食、狂食後體重增加以及本領域技術人員所熟知的其它相關疾病。
13.權利要求11的藥用組合物，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
14.權利要求11的藥用組合物，其中所述式I化合物為N，N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水合物。
15.權利要求11的藥用組合物，其中所述化合物選自(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺；(+)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(-)-1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁胺；(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)環丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺；或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
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文檔編號A61P25/00GK1365276SQ00807432
公開日2002年8月21日 申請日期2000年3月17日 優先權日1999年3月19日
發明者C·M·門德爾, T·B·西頓, S·P·維恩斯泰恩 申請人:克諾爾股份有限公司