醋丁醯心安的合成方法

2023-05-28 07:13:41

專利名稱：醋丁醯心安的合成方法
技術領域：
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及到心腦血管藥物醋丁醯心安的合成方法。
背景技術：
醋丁醯心安是一種循環系統藥物，對治療高血壓、心絞痛、抗心律不齊、心動過速和早搏等均有明顯療效。
醋丁醯心安的合成一般經過二步反應，首先在鹼性條件下，5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮與環氧氯丙烷反應生成5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮；而後5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺反應，生成醋丁醯心安，這兩步反應方程式如下所示 通過上述兩步反應合成醋丁醯心安，曾有相關的研究報導。在第一步反應中，美國專利3,726,919公開的方法是採用醇鈉作為催化劑，DMF作為溶劑，在100℃下進行反應，該方法在操作中要求先以醇和金屬鈉反應製得醇鈉，在醇鈉催化下進行，該反應過程複雜，給大批量生產造成一定困難。美國專利3,928,601公開了以吡啶為溶劑，西班牙專利544,803公開了以甲腈做溶劑，美國專利4,045,482公開了以丙酮為溶劑進行回流反應，但這些方法有一個共同的缺陷就是都需要在加熱回流條件下進行。環氧氯丙烷在該條件下往往發生開環聚合副反應，造成副反應加快，原料浪費，收率偏低，成本增大。
在第二步反應中，美國專利3,726,919公開了產品後處理過程中以1mol/L的鹽酸溶液為萃取劑萃取產物，但用該溶液萃取後殘留雜質多，給後續的重結晶帶來一定困難。

發明內容
本發明的目的在於，為了克服現有技術中存在的環氧氯丙烷在加熱回流條件下易發生開環聚合副反應的缺陷，為了解決批量生產困難、收率低和成本高等問題，提供一種在較低溫度下反應條件溫和、操作簡便、收率高、成本低並適宜工業化生產的醋丁醯心安的合成方法。
本發明提供的醋丁醯心安的合成方法，步驟包括(1)5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的合成將3～20wt％的鹼溶液加入到反應器中，在1～2小時內，在攪拌下將5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮分批加入到鹼溶液中，並使5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮完全溶解，其中鹼的摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數的0.5～4倍；將反應溫度控制在10～30℃，然後將摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.5～5倍的環氧氯丙烷滴加到反應體系中，在反應進行4～12小時後，再向反應體系中滴加摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.25～2.5倍的環氧氯丙烷，反應繼續進行4～12小時後，再向反應體系中滴加摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.25～2.5倍的環氧氯丙烷；在第一次滴加環氧氯丙烷後，在反應進行期間分2次或2次以上向反應體系中補加入鹼，使補加鹼的總量為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數的0.5～4倍；反應時間持續大約為12～40小時，得到一反應混合物；用有機溶劑萃取所得到的反應混合物，萃取液通過蒸餾除去溶劑後，得到5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮固體產物。
(2)醋丁醯心安的合成將上述步驟(1)製得的5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺，按摩爾比1∶1～1∶20，在60～90℃的溫度下，在有機溶劑存在下，反應3～7小時，得到的反應混合物經分離，製得醋丁醯心安；其中所述有機溶劑為甲醇或乙醇，用量為每克5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮加有機溶劑10～60ml。
在本發明的合成方法中，在所述步驟(1)5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的合成中為了使5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮完全溶解於鹼溶液中，5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮最好分兩次以上加入到鹼溶液中，其原則是先加入的5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮完全溶解於鹼溶液中後，再繼續加入後一批，每次的加料量和每兩次加料的間隔時間由溶解情況而定，以5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮能完全溶解在鹼溶液中為準；同時控制鹼液濃度為3-20wt％，優選8-13wt％，以保證5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮在鹼液中有良好的溶解性。
對於該步反應5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮和環氧氯丙烷總用量的摩爾比是1∶1～1∶10，優選1∶3～1∶6。環氧氯丙烷需要採用滴加的方式加入到反應體系中，優選分批滴加，即在5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮全部溶解於鹼溶液之後，將摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.5～5倍的環氧氯丙烷滴加到反應體系中，在反應進行4～12小時後，再向反應體系中滴加摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.25～2.5倍的環氧氯丙烷，反應繼續進行4～12小時後，又一次向反應體系中滴加摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.25～2.5倍的環氧氯丙烷，這樣可以避免環氧氯丙烷因局部濃度過大而發生開環聚合反應。
所述鹼可以是氫氧化鈉或氫氧化鉀等。在反應體系中鹼的濃度控制在3～20wt％，優選8～13wt％；反應體系中鹼的總摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數的1～8倍，優選3～5倍。這樣既可以提供足夠的氫氧根離子進行催化作用，又可以儘量減少環氧氯丙烷在鹼性條件下開環聚合的副反應。
在5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮與環氧氯丙烷之間的反應完成後，採用有機溶劑萃取所得到的反應混合物，所得有機溶劑萃取液經減壓蒸餾除去溶劑後，得到5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮固體產物，該產物可通過重結晶進行純化，這一步最高收率為90％。其中所述有機溶劑為滷代烴或酯，滷代烴例如二氯甲烷或三氯甲烷，酯例如乙酸乙酯。
在本發明合成方法的步驟(2)醋丁醯心安的合成中，通過5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺反應，生成醋丁醯心安。其中，5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮和異丙胺的摩爾比是1∶1～1∶20，優選1∶5～1∶10。
在5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮和異丙胺之間的反應結束後，對所得到的反應混合物進行減壓蒸餾，除去溶劑和過量的異丙胺，得到油狀物；將該油狀物溶解在乙酸乙酯中，得到乙酸乙酯溶液，然後用酒石酸水溶液萃取乙酸乙酯溶液，所得到的酒石酸水溶液萃取液用鹼調pH＝11～12，再用滷代烴萃取該水溶液，分出滷代烴層，加無水硫酸鈉對滷代烴層進行乾燥，乾燥後減壓蒸餾除去滷代烴，得到醋丁醯心安固體。所述滷代烴如二氯甲烷或氯仿。採用重結晶的方法可以進一步精製醋丁醯心安。該步驟收率可達75％。
由於在30℃以上，環氧氯丙烷易發生開環聚合反應，所以在本發明合成方法的步驟(1)中5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮與環氧氯丙烷之間的反應控制在10～30℃下進行，從而抑制了環氧氯丙烷的開環聚合反應，提高了反應的收率；本方法反應條件溫和，無高溫和低溫要求，無加壓和特殊設備要求，操作簡便易行，純化技術成熟；兩步反應的總收率(按實際所得產品質量與理論上應得產品質量之比計算)從相關文獻(美國專利3,726,919)的12.6％提高到66.5％。本發明為心腦血管藥醋丁醯心安的合成探索出一條收率高、成本低的方法。
具體實施例方式
下面通過實施例對本發明做進一步的說明。
實施例1(1)5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的合成在室溫19℃下，在500ml容器中，將11g固體氫氧化鈉溶於150ml水中，得到氫氧化鈉溶液；在2小時內，在攪拌下，分5次將5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮固體加入到氫氧化鈉溶液中，每次加入量為8g，每次使之溶解後再加下一批5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮。在5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮固體完全溶解於氫氧化鈉溶液中之後，向反應體系滴加環氧氯丙烷42g，滴加完成後繼續攪拌；在反應進行10h後補加固體氫氧化鈉6g，滴加環氧氯丙烷21g；再攪拌10h後，再次補加氫氧化鈉6g，滴加環氧氯丙烷21g；共攪拌反應30h後停止反應，得到反應混合物。
用二氯甲烷300ml萃取所得到的反應混合物，然後用3wt％的氫氧化鈉水溶液900ml分三次洗滌二氯甲烷萃取液，再用清水洗滌二氯甲烷萃取液至中性；用無水硫酸鈉6g對二氯甲烷萃取液進行乾燥後，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得粗產品。該粗產品採用體積比為5∶3的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑進行重結晶，得到5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮白色固體44.9g，收率為89.6％。
所得到的5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮熔點(X-4數字顯微熔點儀，未校正)140～141℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.00(t，J＝7.39Hz，3H)，1.76(m，2H)，2.34(t，J＝7.45Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.77(m，1H)，2.95(t，J＝4.49Hz，1H)，3.41(m，1H)，3.98(m，1H)，4.38(m，1H)，6.94～8.07(m，3H)，7.50(s，1H)。
(2)醋丁醯心安的合成在1000ml反應器中，將上述步驟(1)製得的5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮50g溶於500ml甲醇中，加入異丙胺90ml，在65℃溫度下回流反應5h，得到一反應混合物。
反應結束後將所得到的反應混合物冷卻至室溫，並減壓蒸餾除去甲醇和過量的異丙胺，得黃色油狀物。將該油狀物溶於乙酸乙酯200ml中，得到乙酸乙酯溶液，用1mol/L的酒石酸水溶液450ml分三次從乙酸乙酯溶液中萃取產物，合併得到的酒石酸水溶液萃取液，然後用固體氫氧化鈉將該酸性水溶液調pH至pH＝11。再用氯仿400ml從該pH＝11的水溶液中萃取產物。分出氯仿層，加無水硫酸鈉8g乾燥後，減壓蒸餾除去氯仿，得粗產品。該粗產品採用甲苯重進行結晶，得到醋丁醯心安白色固體45.0g，收率為74.2％。
所得到的醋丁醯心安
熔點(X-4數字顯微熔點儀，未校正)127～129℃；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.00(t，J＝7.33Hz，3H)，1.14(d，J＝4.00Hz，6H)，1.75(m，2H)，2.34(t，J＝7.38Hz，3H)，2.62(s，3H)，2.78(m，1H)，2.94(m，2H)，4.07(s，3H)，6.90～7.87(m，3H)，7.59(s，1H)；MS(m/e)337(M++1)，221(M+-115)，151(M+-185)，72(M+-264)，43(M+-293)。
實施例2(1)5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的合成在室溫27℃下，在500ml反應器中，將23g固體氫氧化鉀溶於300ml水中，得到氫氧化鉀水溶液；在1小時內，在攪拌下，分3次將5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮固體加入到氫氧化鉀溶液中，每次加入量為10g，每次使之溶解後再加下一批5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮。在5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮固體完全溶解於氫氧化鉀溶液中之後，向反應體系滴加環氧氯丙烷25g，滴加完成後繼續攪拌；在反應進行8h後，補加固體氫氧化鉀12g，滴加環氧氯丙烷13g；繼續攪拌8h後，再次補加固體氫氧化鉀12g，滴加環氧氯丙烷13g。共攪拌反應24h後停止反應，得到反應混合物。
用三氯甲烷200ml萃取所得到的反應混合物，然後用3wt％的氫氧化鈉水溶液600ml分三次洗滌三氯甲烷萃取液，再用清水洗滌三氯甲烷萃取液至中性；用無水硫酸鈉5g對三氯甲烷萃取液進行乾燥後，減壓蒸餾除去三氯甲烷，得粗產品。該粗產品採用體積比為5∶3的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑進行重結晶，得到5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮白色固體30.8g，收率為81.9％。
(2)醋丁醯心安的合成在1000ml反應器中，將上述步驟(1)製得的5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮50g溶於800ml乙醇中，加入異丙胺90ml，在80℃下回流反應3h，得到一反應混合物。
反應結束後將所得到的反應混合物冷卻至室溫，並減壓蒸餾除去乙醇和過量的異丙胺，得黃色油狀物。將該油狀物溶於乙酸乙酯200ml中，得到乙酸乙酯溶液，用1mol/L的酒石酸水溶液600ml分三次從乙酸乙酯溶液中萃取產物，合併得到的酒石酸水溶液萃取液，然後用固體氫氧化鈉將該酸性水溶液調pH至pH＝11。再用二氯甲烷400ml從該pH＝11的水溶液中萃取產物。分出二氯甲烷層，加無水硫酸鈉8g乾燥後，減壓蒸餾除去二氯甲烷，得粗產品。該粗產品採用甲苯重結晶後得到醋丁醯心安白色固體42.6g，收率為70.3％。
實施例3(1)5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的合成在室溫14℃下，在500ml容器中，將14g固體氫氧化鈉溶於250ml水中，得到氫氧化鈉溶液；在1小時內，在攪拌下，分6次將5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮固體加入到氫氧化鈉溶液中，每次加入量為5g，每次使之溶解後再加下一批5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮。在5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮固體完全溶解於氫氧化鈉溶液中之後，向反應體系滴加環氧氯丙烷44g，滴加完成後繼續攪拌；在反應進行12h後補加固體氫氧化鈉7g，滴加環氧氯丙烷22g；再攪拌12h後，再次補加固體氫氧化鈉7g，滴加環氧氯丙烷22g；共攪拌反應40h後停止反應，得到反應混合物。
用乙酸乙酯200ml萃取所得到的反應混合物，然後用3wt％的氫氧化鈉水溶液600ml分三次洗滌乙酸乙酯萃取液，再用清水洗滌乙酸乙酯萃取液至中性；用無水硫酸鈉5g對乙酸乙酯萃取液進行乾燥後，減壓蒸餾除去乙酸乙酯，得粗產品。該粗產品採用體積比為5∶3的乙酸乙酯和石油醚混合溶劑進行重結晶後，得到5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮白色固體31.5g，收率為83.8％。
(2)醋丁醯心安的合成在2000ml反應器中，將上述步驟(1)製得的5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮30g溶於1500ml乙醇中，加入異丙胺95ml，在90℃溫度下回流反應7h，得到一反應混合物。
反應結束後將所得到的反應混合物冷卻至室溫，並減壓蒸餾除去乙醇和過量的異丙胺，得黃色油狀物。將該油狀物溶於乙酸乙酯150ml中，得到乙酸乙酯溶液，用1mol/L的酒石酸水溶液450ml分三次從乙酸乙酯溶液中萃取產物，合併得到的酒石酸水溶液萃取液，然後用固體氫氧化鈉將該酸性水溶液調pH至pH＝12。再用氯仿400ml從該pH＝12的水溶液中萃取產物。分出氯仿層，加無水硫酸鈉7g乾燥後，減壓蒸餾除去氯仿，得粗產品。該粗產品採用甲苯重結晶後得到醋丁醯心安白色固體26.4g，收率為72.5％。
權利要求
1.一種醋丁醯心安的合成方法，其特徵是該方法的步驟包括(1)5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的合成將3～20wt％的鹼溶液加入到反應器中，將5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮分批加入到鹼溶液中，並使5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮完全溶解，其中鹼的摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數的0.5～4倍；將反應溫度控制在10～30℃，然後將摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.5～5倍的環氧氯丙烷滴加到反應體系中，在反應進行4～12小時後，向反應體系中滴加摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.25～2.5倍的環氧氯丙烷，反應繼續進行4～12小時後，再向反應體系中滴加摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數0.25～2.5倍的環氧氯丙烷；在第一次滴加環氧氯丙烷後，在反應進行期間分2次或2次以上向反應體系中補加入鹼，使補加鹼的總量為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數的0.5～4倍；反應後得到一反應混合物；該反應混合物經分離得到5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮白色固體；(2)醋丁醯心安的合成將上述步驟(1)製得的5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺，按摩爾比1∶1～1∶20，在60～90℃的溫度下，在有機溶劑存在下，反應3～7小時，得到的反應混合物經分離，製得醋丁醯心安。
2.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是所述的鹼溶液的濃度為8～13wt％。
3.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是所述的反應體系中加入鹼的總摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數的3～5倍。
4.如權利要求1、2或3所述的合成方法，其特徵是所述的鹼為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
5.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是所述的加入反應體系中環氧氯丙烷的總摩爾數為5-丁醯胺基-2-羥基苯乙酮摩爾數的3～6倍。
6.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是在所述步驟(1)5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮的合成中，反應後得到的反應混合物的分離是採用滷代烴或酯萃取反應混合物，得到的滷代烴或酯萃取液通過蒸餾除去溶劑後，得到5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮固體產物。
7.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是所述步驟(2)醋丁醯心安的合成中，其中5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺的摩爾比為1∶5～1∶10。
8.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是所述步驟(2)醋丁醯心安的合成中，其中所述有機溶劑的用量為每克5-丁醯胺基-2-(2，3-環氧丙氧基)苯乙酮加有機溶劑10～60ml。
9.如權利要求1或8所述的合成方法，其特徵是所述步驟(2)醋丁醯心安的合成中，其中所述有機溶劑為甲醇或乙醇。
10.如權利要求1所述的合成方法，其特徵是，在所述步驟(2)醋丁醯心安的合成中的分離是對所得到的反應混合物進行減壓蒸餾，除去溶劑和過量的異丙胺，得到油狀物；將該油狀物溶解在乙酸乙酯中，得到乙酸乙酯溶液，然後用酒石酸水溶液萃取乙酸乙酯溶液，所得到的酒石酸水溶液萃取液用鹼調pH＝11～12，再用滷代烴萃取該酒石酸水溶液，分出滷代烴層，該滷代烴層經乾燥後蒸餾得到醋丁醯心安固體。
全文摘要
本發明屬於藥物化學領域，特別涉及到心腦血管藥物醋丁醯心安的合成方法。本發明的方法包括在10～30℃溫度下，在3～20wt％的鹼溶液存在下，摩爾比為1∶1～1∶10的5－丁醯胺基－2－羥基苯乙酮與環氧氯丙烷反應，其中環氧氯丙烷以分批滴加的方式加入到反應體系中，在反應過程中補加鹼，反應後得到5－丁醯胺基－2－(2，3－環氧丙氧基)苯乙酮；而後5－丁醯胺基－2－(2，3－環氧丙氧基)苯乙酮與異丙胺，按摩爾比1∶1～1∶20，在60～90℃的溫度下，在有機溶劑存在下，進行反應，得到醋丁醯心安。本發明的方法抑制了環氧氯丙烷開環聚合的副反應，提高了反應的收率，從已有的12.6％提高到66.5％；本方法反應條件溫和，操作簡便易行，收率高，成本低。
文檔編號C07C233/25GK1510026SQ0215878
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月25日 優先權日2002年12月25日
發明者王乃興, 劉薇 申請人:中國科學院理化技術研究所