作為p2x7調節劑的5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺衍生物的製作方法

2023-05-28 01:11:01 2

專利名稱：作為p2x7調節劑的5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺衍生物的製作方法
作為P2X7調節劑的5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺衍生物本發明涉及5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺衍生物，其調節P2X7受體功能，且能夠拮抗 ATP對P2X7受體的作用(「P2X7受體拮抗劑」)；它們的製備方法；含有它們的藥物組合物； 和這些化合物在治療中的用途。P2X7受體為配體門控離子通道，其在造血譜系細胞中表達，所述細胞例 如巨噬細胞、小膠質細胞、肥大細胞和淋巴細胞(T和B)(參見，例如，Collo,等人 Neuropharmacology, Vol. 36，ppl277_1283 (1997))，且該受體被細胞外核苷酸，尤其是三磷 酸腺苷(ATP)激活。P2X7受體的激活與下述情況有關巨細胞形成、脫粒、溶細胞性細胞死 亡、⑶62L脫落、調節細胞增殖和促炎細胞因子如白介素1 β (IL-1 β)(例如Ferrari，等人， J. Immunol.，Vol. 176，pp3877-3883 (2006))和腫瘤壞死因子 α (TNFa)(例如 Hide，等人 Journal of Neurochemistry, Vol. 75, pp965-972 (2000))的釋放。P2X7 受體還定位於抗原 呈遞細胞、角質化細胞、腮腺細胞、肝細胞、紅細胞、紅白血病細胞、單核細胞、成纖維細胞、 骨髓細胞、神經元和腎小球繫膜細胞。而且，P2X7受體通過在中樞和外周神經系統中的突 觸前末梢表達，且顯示出調節神經膠質細胞中的穀氨酸的釋放(Anderson，C.等人，Drug. Dev. Res.，Vol. 50，page 92 (2000))。P2X7受體定位於免疫系統的關鍵細胞，以及其具有使得由這些細胞釋放重要炎 症介質的能力表明P2X7受體拮抗劑在治療大範圍的疾病中的潛在作用，所述疾病包括疼 痛和神經變性疾病。最近臨床前的體內研究已經直接表明P2X7受體與炎症和神經性疼痛 有關(Dell' Antonio 等人，Neurosci. Lett.，Vol.327，pp87_90 (2002)，. Chessell, IP.， 等人，Pain, Vol. 114，pp386_396 (2005)，Honore 等人，J. Pharmacol. Exp. Ther.，Vol. 319， pl376-1385(2006))，而體外研究表明P2X7受體調節皮質神經元的小神經膠質細胞介導的 死亡(Skaper, S. D.，等人，Glia，Vol. 54，p234_242 (2006))。而且，已經在阿爾茨海默病的 轉基因小鼠模型中觀察到了 P2X7受體對於β-澱粉樣蛋白斑的增量調節(Parvathenani， L.等人 J. Biol. Chem.，Vol. 278 (15)，ppl3309_13317 (2003))。本發明提供了調節P2X7受體功能且能夠拮抗ATP對P2X7受體的作用的化合物 (P2X7受體拮抗劑)。本發明第一方面提供了包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物
權利要求
包括式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物其中，在式(I)中R1表示C1 4烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 6環烷基、C3 6環烷基甲基 、苯基 X 或雜芳基，這些基團中的任何基團可任選被C1 6烷基、CF3、 O C1 6烷基、CN或1、2或3個滷素原子取代；X表示 (CR12R13)n ；R12和R13表示氫或C1 6烷基；n表示選自0至2的整數；R2、R3、R4、R5和R6獨立地表示氫、氟或甲基；和R7、R8、R9、R10和R11獨立地表示氫、滷素、氰基、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 6環烷基，其中所述的C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基或C3 6環烷基中的任何基團可任選被1、2或3個滷素原子取代，如此使得R7、R8、R9、R10和R11中的至少兩個表示除氫以外的基團，並且R7和R11中的至少一個表示除氫以外的基團。FPA00001205365600011.tif
2.根據權利要求1的組合物，其中，在式(I)中 R1表示CV4烷基或C3_5環烷基； R2、R3、R4、R5和R6各自表示氫；R7表示氫、氟、氯、甲基或-CF3 ； R8表示氫或-CF3 ； R9表示氫、氟或氯； R10表示氫、氟、氯或-CF3 ；和 R11表示氫、氟、氯、甲基或-CF3;如此使得HR9、^和R11中的至少兩個表示除氫以外的基團，並且R7和R11中的至 少一個表示除氫以外的基團。
3.根據權利要求2的組合物，其中，在式(I)中 R1表示甲基、乙基、異丁基或環丙基；R7表示氯； R10表示氫；和 R11表示氫。
4.式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽
5.根據權利要求4的化合物或其鹽，其中R1表示Cy烷基或C3_5環烷基。
6.根據權利要求5的化合物或其鹽，其中R1表示甲基、乙基、異丁基或環丙基。
7.根據權利要求4、5或6的化合物或其鹽，其中R2、R3、R4、R5和R6各自表示氫。
8.根據權利要求4、5、6或7的化合物或其鹽，其中R7表示氫、滷素、或任選被1、2或3個滷素原子所取代的Cp6烷基； R8表示氫或任選被1、2或3個滷素原子所取代的Cp6烷基； R9表示氫或滷素；R10表示氫、滷素、或任選被1、2或3個滷素原子所取代的CV6烷基；和 Rn表示氫、滷素、或任選被1、2或3個滷素原子所取代的CV6烷基； 如此使得HR9、^和R11中的至少兩個表示除氫以外的基團，並且R7和R11中的至 少一個表示除氫以外的基團。
9.根據權利要求8的化合物或其鹽，其中 R7表示氫、氟、氯、甲基或-CF3 ；R8表示氫或-CF3 ； R9表示氫、氟或氯； R10表示氫、氟、氯或-CF3 ；和 R11表示氫、氟、氯、甲基或-CF3;如此使得HR9、^和R11中的至少兩個表示除氫以外的基團，並且R7和R11中的至 少一個表示除氫以外的基團。
10.根據權利要求9的化合物或其鹽，其中R7表示氯； R10表示氫；和 R11表示氫。
11.根據權利要求4的式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-氧代-l-[ (IR)-I-苯基乙基]-3-吡咯烷甲醯胺；N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-1-環丙基-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；1-環丙基-N-[(2，4- 二氯苯基)甲基]-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；N- {[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-環丙基-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；N- {[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基} -1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；N-[ (2，4_ 二氯苯基)甲基]-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；N-[ (2，4_ 二氯苯基)甲基]-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；N- {[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-乙基-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-(2_甲基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；N- [(2,4- 二氯苯基)甲基]-1- (2-甲基丙基)-5-氧代-3-吡咯烷甲醯胺；和 N-{[2-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲基}-5_氧代-1-(苯基甲基)-3_吡咯烷甲醯胺。
12.藥物組合物，其包括根據權利要求1-11中任一項所限定的化合物或其藥學上可接 受的鹽，以及藥學上可接受的載體或賦形劑。
13.根據權利要求1-11中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療。
14.治療患有疼痛、炎症或神經變性疾病的人或動物患者的方法，該方法包括向所述患 者給藥有效量的權利要求1-11中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽。
15.權利要求1-11中任一項所限定的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療 或預防疼痛、炎症或神經變性疾病的藥物中的用途。
16.根據權利要求15的用途，其中所述藥物用於治療或預防炎性疼痛、神經性疼痛、內 髒疼痛、類風溼性關節炎或骨關節炎。
全文摘要
本發明提供了式(IA)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1表示C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6環烷基、C3-6環烷基甲基-、苯基-X-或雜芳基，這些基團中任何基團可任選被取代；X表示-(CR12R13)n-；n表示0至2；和R7、R8、R9、R10和R11獨立地表示H、滷素或氰基；或任選取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C3-6環烷基；如此使得R7、R8、R9、R10和R11中的至少兩個表示除H以外的基團，並且R7和R11中的至少一個表示除H以外的基團；並且其中該化合物不是N-[(2，4-二氯苯基)甲基]-5-氧代-1-(苯基甲基)-3-吡咯烷甲醯胺。所述化合物和鹽用於調節P2X7受體功能，且能夠拮抗ATP對P2X7受體的作用。
文檔編號A61P29/00GK101945655SQ200880126983
公開日2011年1月12日 申請日期2008年12月17日 優先權日2007年12月18日
發明者喬恩·G·A·斯特德門, 達裡爾·S·沃爾特 申請人:葛蘭素集團有限公司