用於製備芳香族環丙腈及環丙胺的化學方法與流程

2023-05-27 23:05:01 2

本發明涉及芳香族環丙腈、用於製備所述的環丙腈的方法，以及它們在製備藥物或藥物中間體中的應用。

背景技術：
替卡格雷(Ticagrelor)，屬於環戊基三唑並嘧啶類化合物，化學名為(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)環丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-1，2-二醇，是由美國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥。對於那些需在先期進行抗凝治療後再行手術的病人尤為適用。WO0034283和WO9905143中公開了替卡格雷以及其類似物的結構，其中替卡格雷具有下式所示的化學結構：替卡格雷以及其類似物通常是通過三個中間體片段拼接合成製備的，其中反式芳香族環丙胺，如下具有式(I』)結構所示的化合物，是製備替卡格雷及其類似物的重要中間體(I』)。目前已有多種文獻報導了反式芳香族環丙胺的合成。CN1211344C公開了以3,4-二氟苯甲醛和丙二酸縮合，轉化為醯氯與L-薄荷醇酯化，通過手性輔助法製備環丙胺的方法，其合成路線如下所示：其他現有技術公開的方法也採用上述類似路線合成環丙胺，其中使用不同的手性輔助試劑引入手性源，如L-（10,2）-樟腦磺內醯胺和（4R）-4苯基-2-惡唑烷酮。這類反應。這類方法需要大量使用昂貴的手性試劑做為原料，在合成中，為了避免手性中心發生消旋化，對於操作條件要求比較苛刻。CN101495442公開了如下合成路線，以鄰苯二氟為原料，中間經過不對稱還原酮基再經過磷醯基乙酸乙酯酯化和Hofmann降解製備。然而，該路線中有些中間體成油狀，不容易結晶固化，因此中間體的純度難以控制，對於反應最終產品的純度和產率都產生了一定影響；或者需要複雜的過柱層析的方式提純產品，無形中增加了生產成本。

技術實現要素：
本發明的目的是為了克服現有技術製備反式芳香族環丙胺的方法中存在的成本過高，產物產率較低等缺陷，提供一種不同於現有技術的製備反式芳香族環丙胺的方法。本發明的一方面是提供一種式IV所示的化合物（IV）其中R是被一個或多個滷素取代的苯基，例如氯代苯基、氟代苯基等，R優選為3,4-二氟苯基；即式（IV）所示的化合物優選為具有下述結構的化合物：（IV-1）。本發明的另一方面是提供一種式（IV）化合物的製備方法，包括將式（V）化合物，（V）用式(a)化合物處理，其中R1和R2獨立的選自烷氧基或芳基，優選為C1-C6的烷氧基或C6-C10的芳基，更優選C1-C3的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基等。優選的式（a）化合物為氰甲基磷酸二乙酯。所述的R和上述定義中相同，優選為3,4-二氟苯基；即式（V）所示的化合物有選為具有下述結構的化合物：（V-1）。所述的反應在惰性溶劑中，鹼性條件下進行。所述的惰性溶劑優選包括苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、叔丁醇、四氫呋喃、乙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、異丙醚、乙二醇二乙醚、1、4-二氧六環、DMF等；更優選甲苯、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或四氫呋喃的一種或多種。所述的鹼包括鹼金屬或鹼土金屬的氫化物（例如氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣等）、鹼金屬的醇化物（例如乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀等）、鹼金屬或鹼土金屬的滷化物（例如氯化鋰或氯化鎂等）、DBU、氨基鹼金屬或氨基鹼土金屬（例如氨基鈉、氨基鋰、二異丙氨基鎂等）、三乙胺、有機鋰（例如正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰等）等。優選的鹼為鹼金屬或鹼土金屬的氫化物（例如氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣等）或鹼金屬的醇化合物。所述的鹼的用量優選為化合物（a）的摩爾量的1-5倍，更優選為1-3倍。所述的反應中，式（V）化合物和式（a）化合物的用量摩爾比為1:1-1:5，優選為1:1-1:3。所述的反應一般在20℃-溶劑沸點溫度下進行，優選在40-80℃範圍內反應。所述的式（V）所示的化合物可以通過現有技術製備公開的方法製備，例如採用CN101495442中公開的方法，以鄰二氟苯經Friedel-Crafts醯化，再經（S）-二苯基脯氨醇、不對稱還原，經過鹼性條件處理轉化為式(V)所示的化合物。本發明的另一方面，是提供一種式（III）化合物的製備方法，包括將上述式（IV）所示的化合物水解（III）。其中，R如上定義所述。所述的水解反應是本領域的常規技術手段，通常是在酸性或鹼性條件下，含有水的溶劑中進行。例如可以參考OrganicSyntheses,Vol.76,p.169(1999)；OrganicSyntheses,Vol.35,p.6(1955)；OrganicSyntheses,Vol.37,p.47(1957)等公開的方法進行製備，在此引述作為參考。本發明的另一方面，是提供一種通過上述式（IV）所示的化合物製備式（II）化合物的方法(II)。其中，R如上定義所述。所述的方法包括將式（IV）化合物水解製備；或所述的方法包括將式（IV）所示的化合物轉化為式（III）化合物，再經過醯胺化反應製備式（II）化合物。所述的將式（IV）化合物直接水解製備式（II）的反應是本領域的常規技術手段，例如可以參考：OrganicSyntheses,Vol.32,p.92(1952)；OrganicSyntheses,Vol.37,p.47(1957)；OrganicSyntheses,Vol.33,p.7(1953)等公開的方法進行製備，在此引述作為參考。所述的將式（III）化合物醯胺化製備式（II）化合物的反應是本領域的常規技術手段，例如可以參考WO2008018823；OrganicSyntheses,Vol.70,p.101(1992)；OrganicSyntheses,Vol.37,p.50(1957)；OrganicSyntheses,Vol.85,p.72(2008)；OrganicSyntheses,Vol.25,p.95(1945)等公開的方法製備，在此引述作為參考。本發明的另一方面，是提供一種式（I）所示的化合物的製備方法，包括將式（IV）所示的化合物轉化為式（III）所示的化合物，再由式（III）所示化合物轉化為式（II）所示的化合物，再通過霍夫曼重排的方式製備式（I）所示化合物；或，包括將式（IV）所示的化合物轉化為式（II）所示的化合物，再通過霍夫曼重拍的方式製備式（I）所示化合物；或，包括將將式（IV）所示的化合物轉化為式（III）所示的化合物，再由式（III）所示化合物通過Curtius重排的方式製備式（I）所示化合物（I），其中R如上定義所述。所述的霍夫曼重排是本領域的常規技術手段。例如可以參考WO2008018823；OrganicSyntheses,Vol.66,p.132(1988)；OrganicSyntheses,Vol.78,p.234(2002)等公開的方法製備，在此引述作為參考。霍夫曼重排反應中合適的滷素試劑包括滷化物，例如N-氯代琥珀醯亞胺、N-溴代琥珀醯亞胺；次滷酸鹽，如次氯酸鈉、次溴酸鈉等。優選次溴酸鈉。所述的Curtius重排是本領域的常規技術手段，通過羧酸和疊氮化合物反應生成醯基疊氮化合物，並經過加熱的方式進行製備。例如，可參考CN1211344C；OrganicSyntheses,Vol.59,p.1(1979)；J.Prakt.Chem.1894,50,275；OrganicSyntheses,Coll.Vol.6,p.910(1988)；J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205等公開的方法製備，在此引述作為參考。通過式（IV）所示的化合物製備得到的式（I）所示的反式芳香族環丙胺是製備藥物，尤其是製備如WO0034283和WO9905143中公開的替卡格雷及其衍生物的重要中間體片段。因此本發明的另一個方面，是提供一種以式（IV）所示的化合物為中間體製備藥物的用途，尤其是用於製備替卡格雷及其類似物的用途（IV），其中，所述的R如上述定義。進一步的，本發明提供了一種以優選的如下式（IV-1）所示的化合物為中間體製備替卡格雷的用途（IV-1）。本發明所提供的反式環丙胺的方法具有立體選擇性高，產率高，中間體容易處理。本發明所述的製備式（I）所示的環丙胺的方法，可以用下述合成路線表示，路線中所示的R，R1，R2如上述定義：路線1。附圖說明圖1式（IV-1）所示的化合物的1H-NMR：（CDCl3）圖譜。圖2式（IV-1）所示的化合物的13C-NMR：（CDCl3）圖譜。具體實施方式以下將通過具體實施例進一步闡述本發明，但並不用於限制本發明的保護範圍。下述實施例中，除非另有說明，所述的試驗方法具體條件通常按照常規條件或製造廠商建議的條件實施；所述的原料、試劑均通過市售購買獲得；所述的百分比、比例、比率或份數等按照重量計算。實施例1式（V-1）化合物（2S）-2-（3,4-二氟苯基）環氧乙烷的製備方法（V-1）將（1S）-2氯-1-（3,4-二氟苯基）-1-乙醇（50g，按照CN10149544公開的方法製備），甲苯（128ml），氫氧化鈉（11g）和水（106ml）混合，於40℃下攪拌反應1小時，分離有機溶劑，水洗，減壓蒸除溶劑，獲得式（V-1）的化合物38.16g（產率：94%）。1H-NMR：（CDCl3）：δ2.71-2.73(1H，dd)，3.13-3.15（1H，m），3.82-3.83（1H，m），7.01-7.27（4H，m）。實施例2式（IV-1）化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙烷腈的製備方法（IV-1）。將NaH（45g，60%，1.13mol）和乙二醇二甲醚（300ml）混合，攪拌。0℃下，向所得的懸浮液中滴加氰甲基磷酸二乙酯（166.4g，0.94mol）的乙二醇二甲醚（120ml）溶液。於40-60℃下緩慢滴加（2S）-2-（3,4-二氟苯基）環氧乙烷（38g，244mmol）的乙二醇二甲醚（200ml）溶液，滴加完畢後，於60℃反應，TLC監測，大約10小時反應完全。冷卻至室溫，分離有機層，水洗，濃縮，析出固體40.5g，產率92.8%，HPLC純度>98%，ee值大於99.9%。該化合物的1H-NMR和13C-NMR分別如圖1和圖2所示。實施例3化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙基甲酸的製備方法將實施例2製備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙腈（20g）與氫氧化鈉水溶液（10%，100ml），加熱回流攪拌約4小時至反應完全。冷卻至室溫，濃縮，乙醚萃取。滴加15%的HCl酸化，乙醚萃取，濃縮製備得到21.0g（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙基甲酸，產率95%。實施例4化合物（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙基甲醯胺的製備方法方法一將實施例2製備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙腈（20g）和80ml的35%的鹽酸混合，於40℃下攪拌約1.5小時。於15-20℃冷卻，逐漸加入100ml冰水，充分攪拌，冰浴中冷卻析晶，乾燥，得（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙基甲醯胺20.4g，產率91%。方法二將亞硫醯氯（15g）加入含有實施例3製備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙基甲酸（20g）的甲苯溶液中，於35℃下攪拌約6小時，減壓濃縮，製備得到醯氯。10℃以下，向28%的氨水（2.5g），水（50ml）和乙酸乙酯（130ml）混合液中緩慢加入上述醯氯。滴加完畢後於10℃以下攪拌約1小時待反應完全。將反應液用35%的鹽酸中和，分離有機層，濃縮析晶，獲得（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙基甲醯胺17.9g，產率90%。實施例5（1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-環丙胺的製備方法一：將實施例4製備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙基甲醯胺（20g）和125g濃度30%的氫氧化鈉水溶液混合，30℃下向混合液中加入濃度為20%的NaOBr（115g）水溶液，於30℃下攪拌5小時後，將混合物加熱至60℃下攪拌30min。待反應結束後，冷卻至5℃,35%的鹽酸調節pH值至8.5左右，加入適量水，用乙酸乙酯萃取，濃縮，得（1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-環丙胺15.2g（產率約87%）。方法二將實施例3製備得到的（1R，2R）-2-（3,4-二氟苯基）環丙基甲酸（20g）於氮氣保護下，加入叔丁醇（200ml）中，攪拌下緩慢加入三乙胺（10.2g）和DPPA（33.3g），反應混合物升溫至85℃反應約2小時，TLC監測反應完全，冷卻至室溫，旋幹溶劑，加入乙酸乙酯，水洗，旋幹得固體。將所得的固體於氮氣保護下加入鹽酸的乙酸乙酯水溶液（3.9mol/L，80ml），常溫攪拌，析出固體，得（1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）-環丙胺15.7g（產率75%）。